LEKI PRZECIWKRWOTOCZNE i PRZECIWKRZEPLIWE
advertisement
LEKI PRZECIWKRWOTOCZNE i PRZECIWKRZEPLIWE opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Leki przeciwkrwotoczne • • • • • • • • Kwas traneksamowy Aprotynina Siarczan protaminy Witamina K Trombina Spongostan Etamsylat Inne leki i sposoby zahamowania krwawienia opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Leki hamujące fibrynolizę (leki przeciwfibrynolityczne) Kwas traneksamowy Fibryna Produkty degradacji fibryny Plazmina Kwas traneksamowy Przyłącza się do plazminy i hamuje jej działanie opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Plazminogen Witamina K • Witamina K: – Menachinon – witamina K2 – Fitomenadion – witamina K1 (występuje w zielonych częściach roślin) – Witamina K potrzebna jest do syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia krwi: II (protrombina), VII, IX i X, a także białek C i S. opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek karboksylaza Witamina K bierze udział w γ-karboksylacji kwasu glutaminowego i powstają związki γkarboksyglutamylowe. Występowanie dwóch grup karboksylowych umożliwia wiązanie czynników krzepnięcia z jonami wapnia Leki działające miejscowo • Trombina (Thrombinum) • – enzym warunkujący przemianę fibrynogenu w fibrynę. Miejscowo stosuje się roztwór o stężeniu 100 – 1000j/ml. Na krwawiące miejsce – zębodół przykłada się gazik lub gąbkę fibrynową nasyconą trombiną. Trombina indukuje przemianę Fibrynogen opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Fibryna Trombina Rp. Bio Trombina 400 j.m. in amp. op.1 D.S. Liofilizat w ampułce rozpuścić w 2 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu. Po rozpuszczeniu nasączyć roztworem jałowy tampon lub spongostan i przyłożyć do rany. – Stosowanie tylko miejscowe w celu hamowania intensywnych krwawień, głównie zewnętrznych – W stomatologii przy krwawieniach z zębodołu po ekstrakcji zęba – Trombina rozpuszczona w NaCl jest nietrwała i powinna być użyta bezpośrednio przed zastosowaniem opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Leki działające miejscowo • Spongostan Dental • – gąbka – przy bezpośrednim kontakcie z raną gąbka aktywuje płytki krwi i rozpoczyna się proces krzepnięcia. Spongostan wchłania płyn i uciska mechanicznie krwawiące naczynie. • Spongostan jest wchłaniany po 3-5 tygodniach przez tkanki i nie potrzeba go usuwać opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Leki przeciwzakrzepowe • Antykoagulanty • Leki przeciwpłytkowe • Leki fibrynolityczne opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Antykoagulanty 1. Inhibitory trombiny • Heparyna niefrakcjonowana • Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) - pozajelitowe inhibitory czynnika Xa Enoksaparyna Dalteparyna Tinzaparyna Nadroparyna 2. Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (czynnika IIa) Dabigatran 3. Doustne inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban Apiksaban Edoksaban 4. Pozajelitowe inhibitory czynnika Xa –syntetyczne związki Fondaparinuks Lepirudyna Biwalirudyna 5. Antagoniści witaminy K (VKA) Acenokumarol Warfaryna opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Antykoagulanty Antagoniści witaminy K Heparyna Inhibitory czynnika Xa niefrakcjonowa na Inhibitory trombiny (czynnik Iia) doustne i.v. lub s.c. doustne s.c. Doustne Hamują syntezę czynników II, VII, IX i X oraz białka C Inaktywowane są czynniki: XII, XI, IX, X i II (trombina) Rywaroksaban (Xalerto) Apiksaban Endoksaban Heparyny Dabigatran drobnocząstecz (Pradaxa) kowe (LMWH) Enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna Warfaryna Acenokumarol Analogi hirudyny Biwalirudyna (Angiox) Lepirudyna Fondaparinux opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Różnice między HNF a LMWH Mieszanina glikozaminoglikanów zbudowana z 18 jednostek cukrowych Mieszanina glikozaminoglikanów zbudowana z 40-50 jednostek cukrowych Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) - pozajelitowe inhibitory czynnika Xa • • • • Enoksaparyna Dalteparyna Tinzaparyna Nadroparyna Dawkowanie HDCz w leczeniu początkowym żylnej choroby zakrzepowozatorowej Dawki lecznicze enoksaparyna 2x1 1 x dz 1 mg/kg co 12 h 1,5 mg/kg co 24h (max pojedyncza dawka 180 mg) opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Antagoniści witaminy K -VKA – doustne antykoagulanty – doustne leki przeciwkrzepliwe • Warfaryna • Acenokumarol (Acenocumarol, Sintrom, Syncumar) • Mechanizm działania polega na blokowaniu cyklu przemian witaminy K, co daje objawy niedoboru witaminy K i zmniejszone stężenie w osoczu czynników krzepnięcia II, VII, IX i X. • Hamują aktywność reduktazy epoksydu witaminy K opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Lek Mechan. działania Drogi eliminacji Metaboliz interakcje m przez cyt P450 Zmniejszen Monitorow ie dawki w anie NN HNF Inh. Xa i IIa Ukl. Siatecz.sródbl Nie Nie Nie APTT HDCz Inh. Xa Nerki 80% Nie Nie Tak Anty-Xa Nerki 100% Nie Nie Tak Anty-Xa fondaparyn Inh. Xa ux Doustne VKA Inh. Cz. II, VII, IX i X Różne Tak Wiele leków i pokarm Nie INR Dabigatran Bezp. Inh. Cz. IIa 80% przez nerki Nie Silne inh. i induktory GP-P Tak Zmod. TT lub ECT rywaroksab Bezp. Inh. an Cz. Xa 65% przez nerki Niewielki Silne inh. i induktory GP-P Tak Anty-Xa lub PT apiksaban 25% przez nerki niewielki Silne inh. i induktory GP-P Tak Anty-Xa Bezp. Inh. Cz. Xa Interna Szczeklika 2014 Współczynnik INR • U osób nie przyjmujących antykoagulantów jest 0,8-1,2 • U chorych z migotaniem przedsionków, z żylną chorobą zakrzepowozatorową i w zatorowości płuc zaleca się wartości 2,0-3,0 • U chorych ze wszczepionymi sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca – 2,5-3,5 (wyjątek zastawka aortalna 2,0 – 3,0) • U osób z wszczepionymi biologicznymi zastawkami, pierwsze 3 miesiące od wszczepienia 2,0-3,0 (w przypadku mitralnej 2,3-3,5) opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Zmienność dawki VKA potrzebnej do uzyskania docelowych wartości u różnych osób uwarunkowana jest różnymi czynnikami: • Genetycznymi – polimorfizm genu kodującego cytochrom P450 CYP2C9 • Mutacje genów czynnika IX, VII lub protrombiny • Dieta • Długotrwała antybiotykoterapia, biegunka, stosowanie płynnej parafiny • Jednocześnie stosowane leki • Palenie tytoniu - ↑ zapotrzebowania na VKA • Choroby wątroby opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Acenokumarol a warfaryna Acenokumarol Warfaryna T1/2 8-10h 36-42h Normalizacja INR po odstawieniu Szybciej 2-3 dni Ok. 5 dni Skuteczność Brak różnic Dobowe zapotrzebowanie dawkowanie Lek występuje w tabletkach w Polsce 1,5-2 razy większe niż acenokumarolu 1. dnia 6 mg, 2. dnia 4 mg 1 i 4 mg opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek 1. dnia 10 mg, 2. dnia 5 mg 3 i 5 mg Opieka nad chorym przyjmującym przewlekle VKA • Edukacja dotycząca: – Diety – Leków • Leczenia przeciwbólowego – Alkoholu • Systematyczna kontrola INR, nie rzadziej niż co 4-8 tyg. • Objawów działań niepożądanych • Wyjaśnić powód i podkreślić konieczność informowania lekarzy, dentystów i in. pracowników medycznych o stosowaniu VKA • Zaznaczyć w historii pacjenta, że taka edukacja została przeprowadzona opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Terapia pomostowa opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Zabiegi dużego ryzyka krwawienia powinno się przeprowadzać, gdy INR <1,5. Wówczas przechodzi się na terapię HNF lub HDCz – tzw terapia pomostowa Zdecydowanie zaleca się nie odstawianie VKA przed zabiegami o niskim ryzyku krwawienia u chorych obciążonych dużym ryzykiem zakrzepowozatorowym – po upewnieniu się, że INR jest w zakresie terapeutycznym, a najlepiej w dolnych granicach. INR poniżej 4 opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Wysokie ryzyko krwawienia / Wysokie ryzyko zakrzepowo-zatorowe Terapia pomostowa jest konieczna podczas wstrzymania leczenia warfaryną lub acenokumarolem Odstawienie warfaryny (t1/2 – 3640h) na 5 dni przed zabiegiem Odstawienie acenokumarolu (t1/2 - 8-11 h) na 2-3 dni przed zabiegiem 24 godziny po ostatniej dawce VKA włącza się HDCz 1 dzień przed zabiegiem oznaczyć INR, jeśli >1,5 podać witaminę K1 1-2 mg p.o. Heparynę należy zaprzestać stosować na 20-24 godziny przed zabiegiem albo jeśli pacjent stosuje 2 x dz. to podać tylko dawkę poranną, a jeśli 1 x dz. to 50% dawki dobowej. Po zabiegu warfaryna lub acenokumarol może zostać włączona po 12-24 godzinach i heparynę 24 godziny lub później po zabiegu. Odstawić heparynę HDCz ok. 5 dni po zabiegu w przypadku warfaryny i ok. 2 dni w przypadku acenokumarolu. Oznaczyć INR czy mieści się w przedziale i wówczas odstawić HDCz. Ostatnia dawka HDCz Odstawić acenokumarol Odstawić warfarynę Ostatnia dawka HDCz Zabieg Dni po zabiegu Dni przed zabiegiem -5 -4 -3 -2 Włączyć HDCz Oznaczyć INR HDCz włączyć 24 h po ostatniej dawce VKA, ale jeśli INR ≥2 opóźnić dodanie HDCz do 4872h opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek -1 +1 Włączyć VKA 12-24h po zabiegu w zależności hemostazy +2 +3 +4 +5 Oznaczyć INR i po ustaleniu INR odstawić heparynę Włączyć HDCz ok. 24 h po zabiegu. W przypadku zabiegu z dużym ryzykiem krwawienia po 48-72 h. Dawka HDCz: • lecznicza przy dużym ryzyku z-z, • profilaktyczna przy małym ryzyku z-z Enoksaparyna Wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych Niskie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych Waga 2 x dziennie s.c. 1 x dziennie s.c. <50 2000 (20 mg ) 4000(40) 50-69 4000(40) Jw. 70-89 6000(60) Jw. 90-110 8000(80) Jw. >110 10000(100) Jw. Enoksaparyna [IU](mg): dostępne Polsce na 01.2014 r Clexane: 20 mg/0,2ml; 40 mg/0,4ml; 60 mg/0,6ml; 80 mg/0,8ml; 100 mg/1ml; 300 mg/3ml; Clexane forte: 120 mg/0,8ml; 150 mg/1ml opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Zabieg pilny <24 h > 24h • Podać witaminę K i.v. 24 mg i osocze świeżo mrożone lub koncentrat kompleksu protrombiny jeśli jest to konieczne opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek >24h Podać witaminę K i.v. 2-4 mg ANTYKOAGULANTY Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (czynnika IIa) Dabigatran Doustne inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban Apiksaban Migotanie przedsionków Po operacji wszczepienia endoproteaz stawu biodrowego Pozajelitowe inhibitory czynnika Xa –syntetyczne związki Fondaparinuks Wskazania Lepirudyna • Pacjenci z indukowaną heparyną Biwalirudyna trombocytopenią typu II • W profilaktyce zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych • Po operacjach wszczepiania endoprotez stawu biodrowego opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Z uwagi na szybki początek i koniec działania ani terapia pomostowa, ani monitorowanie laboratoryjne zwykle nie są konieczne u chorych stosujących nowe doustne antykoagulanty. W przypadku nowych leków przeciwkrzepliwych podczas odstawiania leków należy wziąć pod uwagę funkcje nerek. opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Biologiczny okres półtrwania Funkcja nerek Niskie ryzyko krwawienia. Wymagany odstęp między ostatnią dawką a zabiegiem 2 – 3 okresy półtrwania Wysokie ryzyko krwawienia. Wymagany odstęp między ostatnią dawką a zabiegiem 4 – 5 okresy półtrwania T1/2 -14-17h GFR>50 ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 2 dawki Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 4 dawki T1/2 = 16-18 h GFR 30-50 ml/min Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 4 dawki Ostatnia dawka 4-5 dni przed operacją. Opuścić 6-8 dawek Rywaroksaban 20 mg 1 x dziennie T1/2 -8-9h GFR>50 ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 1 dawkę Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 2 dawki T1/2 = 9h GFR 30-50 ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 1 dawkę Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 2 dawki T1/2 = 9-10h Ciężka niewydolność nerek (GFR 1529,9 ml/min) Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 2 dawki Ostatnia dawka 4 dni przed operacją. Opuścić 3 dawki Apciksaban 5 mg 2 x dziennie T1/2 -7-8 h GFR>50 ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 2 dawki Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 4 dawki T1/2 = 17-18 h GFR 30-50 ml/min Ostatnia dawka 3 dni przed operacją Opuścić 4 dawki Ostatnia dawka 4 dni przed operacją. Opuścić 6 dawek Dabigatran 150 mg 2 x dz. opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Ponowne włączenie nowych doustnych antykoagulantów po zabiegu Lek Dabigatran Zabieg z niskim ryzykiem krwawienia 24 h po zabiegu Rywaroksaban Apiksaban 24 h po zabiegu 24 h opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Zabieg z dużym ryzykiem krwawienia 48-72 h po zabiegu 48-72 h 48-72 h Zmiana doustnego leku przeciwkrzepliwego Pacjent stosuje VKA Doustny inh cz. Xa np. rywaroksaban Gdy INR ≤ 3 Pacjent stosuje doustny inh cz Xa (rywaroksaban) lub IIa (dabigatran) VKA Początkowo stosuje obydwa leki, aż do uzyskania INR >2 opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Antykoagulanty w ciąży Stosowanie HNF lubHDCz Nie wolno VKA w ciąży, powodują embriopatię warfarynową (chondrodysplazja punktowa i niedorozwój nosa) opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Leki przeciwpłytkowe -antyagregacyjne • Inhibitory COX: ASA • Leki blokujące receptor P2Y12: – Klopidogrel – Prasugrel – Tikagrelor • Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa – Abciksimab – Eptifibatyd – Tirofiban opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Leki przeciwpłytkowe ASA Leki Mechanizm działania Nieodwracalny inhibitor COX-1 Tienopirydyny i inne Antagoniści receptora GPIIb/IIIa Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor Abciksimab Eptifibatyd Tirofiban Nieodwracalne blokowanie na płytkach receptora dla ADP typu P2Y12 Blokowanie receptora płytek krwi GPIIb/IIIa Inne leki przeciwpłytkowe Dipirydamol Hamuje fosfodiesterazę i zwiększa cAMP, a zmniejsza syntezę TXA2 Cilostazol Inhibitor fosfodiesterazy III opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Leczenie chromania przestankowego Tienopirydyny klopidogrel Prasugrel Tikagrelor Blokowanie receptora P2Y12 dla ADP Nieodwracalnie nieodwracalnie tienopirydyna Tienopirydyna Odwracalnie (tiazololpirymidy na aktywność prolek Prolek Substancja aktywna Początek działania 2-4h 30 min 30 min Maksymalną inhibicję płytek uzyskuje się po 3-5 dni 2-4 godz 1-3 godz. Czas odstawienia przed dużymi operacjami 5 dni 7 dni 5 dni Wg ChPL 7 dni opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek klopidogrel prasugrel Tikagrelor Dawka nasycająca 300 mg (600 mg gdy pożądany jest szybki efekt, np. pilna PCI) 60 mg 180 mg Dawka podtrzymująca 75 mg 1 x dz. 10 mg 1x dz. 90 mg 2 x dz. metabolizm Aktywacja przez CYP 2C19 W jelicie ulega hydrolizie do tiolaktonu, który przekształcany jest do aktywnego związku przez CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 Leki wchodzące w interakcje Omeprazol Esomeprazol polimorfizm opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek ASA + Klopidogrel Ryzyko zgonu z powodu zakrzepicy w stencie wieńcowym wynosi aż 40%! • Okres stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej po wszczepieniu stentów to minimum 6 tygodni i w tym okresie nie wolno odstawiać leków! • U chorych po wszczepieniu stentów „lekowych” (DES), okres podwójnej terapii przeciwpłytkowej trwa 12 miesięcy. Nie wolno odstawiać leków! opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Blokery GPIIb/IIIa Abciksimab Eptifibatyd Tirofiban Struktura Monoklanalne przeciwciało Cykliczny heptapeptyd Niepeptydowa pochodna tyrozyny Droga podania Najpierw i.v. w bolusie, następnie wlew 12h Najpierw i.v. w bolusie, następnie wlew 18h Najpierw i.v. w bolusie, następnie wlew 18h Wskazanie Chorzy z dużym ryzykiem zgonu lub zawału serca, z dużą masą skrzeplin w tętnicy wieńcowej opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek Czas odstawienia leku przed zabiegiem Lek Czas od podania leku do zabiegu acenokumarol 2-3 dni warfaryna 5 dni LMWH 12 h (przy podaniu 2 x dz,) lub 24 h (przy podaniu 1 x dz., ale podać 50% dawki) NFH 4h ASA 7 dni klopidogrel 5 dni prasugrel 7 dni tikagrelor opr. dr Anna7 Wiktorowska-Owczarek 5 dni (ChPL dni) Leki fibrynolityczne (trombolityki) • • • • Streptokinaza Alteplaza Tenekteplaza Streptokinaza opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek
