Niedojrzałość układu pokarmowego u niemowląt
advertisement
prace poglądowe Niedojrzałość układu pokarmowego u niemowląt Immaturity of the digestive tract in infants Krzysztof Pacześ, Anna Socha-Banasiak, Elżbieta Czkwianianc Klinika Gastroenterologii, Alergologii i Pediatrii, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi STRESZCZENIE Przewód pokarmowy wykształca się na wczesnym etapie rozwoju prenatalnego. Dalsze jego dojrzewanie odbywa się po urodzeniu w okresie niemowlęcym. Jest to proces niezwykle złożony i dotyczy zarówno rozwoju funkcji trawiennej, immunologicznej, jak i motorycznej. W artykule przedstawiono przemiany zachodzące w przewodzie pokarmowym w pierwszym roku życia i ich implikacje dla rozwoju dziecka w tym okresie. Scharakteryzowano również najczęstsze objawy i zaburzenia wynikające z niedojrzałości i niekiedy nieprawidłowości elementów neuronalnych układu pokarmowego. Standardy Medyczne/Pediatria 2015 T. 12 283-287 SŁOWA KLUCZOWE: PRZEWÓD POKARMOWY NIEMOWLĘTA ROZWÓJ DZIECKA MOTORYKA PRZEWODU POKARMOWEGO MIKROFLORA PRZEWODU POKARMOWEGO PREBIOTYKI ABSTRACT Digestive tract develops on very early stage of prenatal development. Its further maturation proceeds after birth in infancy. This process is immensely complex process and includes its digestive as well as immunologic function and motility. In this paper we present changes of digestive tract occurring in the first year of life and also their significance for child development. Likewise we describe the most common symptoms and disorders deriving from immaturity and sometimes abnormalities of neuronal elements of the gastrointestinal tract. Standardy Medyczne/Pediatria 2015 T. 12 283-287 KEY WORDS: DIGESTIVE TRACT INFANTS CHILD DEVELOPMENT GASTROINTESTINAL MOTILITY HUMAN MICROBIOME PREBIOTICS W momencie narodzin układ trawienny noworodka donoszonego jest anatomicznie dojrzały i zdolny do podjęcia swojej podstawowej funkcji, krytycznej dla przeżycia i rozwoju całego organizmu. Mimo to w okresie niemowlęcym działanie przewodu pokarmowego jest jeszcze niedoskonałe i niedojrzałe w wielu aspektach. Funkcja trawienna Proces trawienia białek, węglowodanów i lipidów zależy w znacznym stopniu od zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki, która jest stosunkowo słabo rozwinięta u donoszonego noworodka. Niemowlę posiada dość dobrze wykształcony zestaw proteaz trzustkowych, których wydzielanie wyjściowo wynosi 60% dla chymotrypsyny oraz 90% dla trypsyny w stosunku do wartości charakterystycznych dla dojrzałego organizmu. Niższą aktywność obserwuje się w przypadku karboksypeptydazy A i B (ok. 25%). Zdolność komórek nabłonka jelitowego do wydzielania enterokinazy na początku okresu niemowlęcego jest stosunkowo niewielka i osiąga około 20% aktywności stwierdzanej u dzieci star- GŁÓWNE TEZY 1. Układ pokarmowy jest anatomicznie dojrzały w momencie narodzin, jednak wiele jego funkcji podlega dalszemu rozwojowi oraz doskonaleniu w pierwszym roku życia dziecka. 2. Znajomość fizjologicznej niedojrzałości przewodu pokarmowego ma istotne znaczenie dla zrozumienia i prawidłowego postępowania w przypadku wielu zaburzeń gastroenterologicznych występujących w okresie niemowlęcym. szych. Z tego względu proces trawienia białek nie osiąga pełnej skuteczności na tym etapie rozwoju1,2. W treści dwunastniczej noworodka nie stwierdza się aktywności amylazy trzustkowej, a wartości odpowiadające osobom dorosłym dziecko osiąga w wieku 18-36 miesięcy3. Trawienie lipidów, pomimo niskiego wydzielania lipazy trzustkowej, jest efektywne z uwagi na wydzielanie lipaz śliniankowych aktywnych w niskim pH żołądka. Ponadto funkcja wydzielnicza trzustki nie osiąga pełnej wydajności w czasie stymulacji cholecystokininą i sekretyną4,5. Jelito niemowlęcia posiada bardzo dobrze wykształcony system dwusacharydaz obec- STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 283-287 283 prace poglądowe nych w rąbku szczoteczkowym enterocytów błony śluzowej, dzięki czemu jest ono odpowiednio przygotowane do trawienia dwucukrów. Większość składowych aparatu enzymatycznego przewodu pokarmowego dojrzewa i osiąga wartości docelowe w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia2. Proces ten jest w dużej mierze stymulowany przez pokarm, dlatego bardzo istotne jest właściwe karmienie niemowląt. Fizjologiczna flora bakteryjna przewodu pokarmowego Wkrótce po urodzeniu błona śluzowa jelit staje się ekosystemem zasiedlonym przez znaczącą liczbę mikroorganizmów. Do niedawna uważano, że rozwój płodu zachodzi w środowisku sterylnym. Jednakże najnowsze odkrycia wskazują na fizjologiczną obecność pewnych szczepów bakterii w płynie owodniowym oraz na powierzchni błon płodowych. Wpływ tej mikroflory na rozwój prenatalny i postnatalny pozostaje przedmiotem intensywnych badań6. Sposób porodu jest uważany za główny czynnik determinujący kolonizację błony śluzowej jelit przez odpowiednie mikroorganizmy. Wyniki badań wskazują, iż skład jelitowego mikrobiomu różni się znacząco u noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego i dzieci urodzonych drogami natury. Podczas naturalnego porodu noworodek styka się z florą bakteryjną pochwy oraz przewodu pokarmowego matki, co implikuje pojawienie się bakterii tlenowych i względnie beztlenowych z rodzaju Escherichia, Enterococcus, Staphylococcus i Lactobacillus w jelicie noworodka. Poród drogą cięcia cesarskiego sprzyja kolonizacji bakteriami ze środowiska szpitalnego, co w konsekwencji prowadzi do zasiedlenia przewodu pokarmowego przez gatunki rodzaju Staphylococcus, Corynebacterium, Propionibacterium i Clostridium7. Należy jednak podkreślić, że mikrobiom jelitowy niemowlęcia podlega ciągłej ewolucji, do czego przyczynia się m.in. sposób karmienia. Mleko matki zawiera oligosacharydy, promujące wzrost korzystnych szczepów. U dzieci karmionych naturalnie następuje szybki wzrost liczby bakterii z rodzaju Bifidobacterium, które stają się florą dominującą i mogą stanowić nawet 60-90% mikroorganizmów. Natomiast w przypadku niemowląt karmionych wyłącznie sztucznie obserwuje się przewagę Bacteroides spp. oraz Clostridium spp. w stosunku do Bifidobacterium8. Skład dostępnych na rynku mieszanek mlecznych podlega nieustannej ewolucji w celu zapewnienia jak największego stopnia podobieństwa do mleka kobiecego. Jednym z nowych trendów jest wzbogacanie mieszanek o wybrane szczepy bakterii probiotycznych oraz tzw. prebiotyki9. Opisywano korzystny wpływ stosowania ich w diecie niemowląt na florę bakteryjną 284 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 283-287 i układ immunologiczny jelit oraz zmniejszenie częstości kolonizacji przez drobnoustroje fakultatywnie chorobotwórcze9. Korzystne działanie prebiotyków na potencjalizację rozwoju dziecka, jak się jednak okazało po dalszych badaniach, nie zostało potwierdzone. Doniesienia będące przedmiotem metaanaliz wskazują na niejednoznaczny wpływ suplementacji diety pre- i probiotykami na ogólny rozwój dziecka, funkcję przewodu pokarmowego i układu odpornościowego. Ponadto udokumentowano zależność efektów klinicznych od konkretnego szczepu. Aktualnie, według zaleceń ESPHGAN z 2011 r., nie ma wskazań do rutynowego wzbogacania mieszanek mlecznych o pre- i probiotyki10. Funkcja immunologiczna W momencie narodzin wszystkie komórkowe składniki żołądkowo-jelitowego układu limfatycznego (ang. gut-associated lymphoid tissue, GALT) są w pełni wykształcone morfologicznie, jednak cechuje je funkcjonalna niedojrzałość11-15. Populacja naiwnych limfocytów T w GALT wykazuje fizjologiczną tendencję do różnicowania się w kierunku podtypu Th2, prawdopodobnie na skutek wydzielania dużej ilości IL-13 przez płodowe komórki T CD8+11. Wydzielnicze IgA (sIgA) są początkowo nieobecne, a ich produkcja stopniowo wzrasta w pierwszych miesiącach życia wraz z wykształcaniem prawidłowych interakcji pomiędzy poszczególnymi składowymi enteralnego układu odpornościowego. Dojrzewanie komórek plazmatycznych produkujących sIgA odbywa się powoli. Pomimo że transkrypty łańcuchów H przeciwciał klasy IgA można wykazać we krwi pępowinowej już w 27 tygodniu życia płodowego, to w 30 tygodniu po narodzinach różnorodność mutacji somatycznych tych łańcuchów osiąga nie więcej niż 25% wartości obecnych u osób dorosłych12. Ponadto w pierwszym roku życia dziecka obserwuje się zwiększoną przepuszczalność bariery błony śluzowej oraz niepełną degradację białek w świetle jelit13. Skład jakościowy i ilościowy flory jelitowej wpływa w istotny sposób na postnatalny rozwój układu odpornościowego przewodu pokarmowego przez modulację dojrzewania funkcji zarówno samej błony śluzowej, jak i tkanki limfatycznej z nią związanej. W trakcie okresu niemowlęcego, na skutek działania cytokin wydzielanych przez enterocyty, wobec stymulacji przez prawidłową endogenną mikroflorę, stopniowo rozwija się stan względnej immunotolerancji, obejmujący komórki dendrytyczne oraz limfocyty T. Pozwala to na uniknięcie nieadekwatnej odpowiedzi immunologicznej, np. w stosunku do antygenów zawartych w pokarmie, przy zachowanej zdolności do obrony przed czynnikami potencjalnie chorobotwórczymi. Niedojrzałość układu odpornościowego sprawia, prace poglądowe że rozmaite czynniki, np. nieprawidłowy skład lub kolejność wprowadzania pokarmów, antybiotykoterapia, infekcje, mogą zaburzać rozwój tolerancji pokarmowej. Warunki te zwiększają szansę na powstanie układowej odpowiedzi IgE-zależnej w reakcji na antygeny pokarmowe, a w konsekwencji – rozwój alergii pokarmowej14,15. Funkcja motoryczna Prawidłowa motoryka przewodu pokarmowego, której efektem jest zorganizowany transport składników odżywczych z jednej jego części do następnej, jest kluczowa dla utrzymania jego odpowiedniej funkcji. Koordynacja perystaltyki zależy od dojrzałości zarówno ośrodkowego, jak i enteralnego układu nerwowego i obejmuje wszystkie piętra przewodu pokarmowego. Doustne przyjmowanie pokarmu wymaga koordynacji czynności ssania, połykania oraz czynności oddechowej i stanowi jeden z najbardziej złożonych czuciowo i motorycznie procesów podejmowanych przez noworodka. Koordynacja odruchów ssania i połykania rozwija się około 34 tygodnia życia płodowego i umożliwia bezpieczne przyjmowanie pokarmów wkrótce po narodzeniu. W ciągu pierwszych miesięcy po narodzinach dojrzewa także prawidłowa integracja i koordynacja motoryki pomiędzy poszczególnymi piętrami przewodu pokarmowego. W okresie niemowlęcym zmienia się wydzielanie enterohormonów i neuroprzekaźników, takich jak serotonina, cholecystokinina, wazoaktywny peptyd jelitowy, ghrelina i inne. Dojrzewaniu podlega również receptorowa odpowiedź tkanek na ich działanie. Rozwój motoryki żołądka zachodzi wraz z wiekiem dziecka i jest stymulowany poprzez karmienie doustne niezależnie od rodzaju pokarmu (mleko kobiece, mieszanka)16. W piśmiennictwie brakuje jednoznacznych wyników dotyczących rozwoju mioelektrycznej aktywności żołądka. Chen JD i wsp. wykazali niewielką czynność mioelektryczną tego narządu wkrótce po urodzeniu, która rozwija się z wiekiem, osiągając dojrzałość w 4-11 roku życia. Z kolei inni autorzy stwierdzili wyższy odsetek występowania fal wolnych w mięśniówce żołądka w 1 miesiącu życia dziecka (38-50%)17,18. Motoryka dolnego odcinka przewodu pokarmowego także podlega zmianom w okresie niemowlęcym. Większe zagęszczenie komórek zwojowych tworzących splot Auerbacha w ścianie jelita obserwowano u młodszych niemowląt niż u dzieci starszych. Ponadto proporcjonalnie większa jest liczba neuronów z ekspresją NADPH-dehydrogenazy zdolnych do uwalniania tlenku azotu, będącego jednym z podstawowych związków regulujących motorykę przewodu pokarmowego10. Obserwuje się wydłużanie cykli wędrujących kompleksów motorycznych w jelicie cienkim. Natomiast w jelicie grubym zmniejsza się częstość skurczów masowych o dużej amplitudzie. Łącznie powoduje to wydłużenie czasu pasażu jelitowego i zmniejszenie częstotliwości wypróżnień wraz z wiekiem dziecka15,19. Proces rozwoju układu nerwowego jelita (ang. Enteric Nervous System, ENS) rozpoczyna się w 5 tygodniu życia płodowego, gdy prekursory komórek zwojowych wnikają z cewy nerwowej do jelita pierwotnego i rozpoczynają migrację od strony głowowej w kierunku ogonowym, kolonizując kolejno przełyk, żołądek, jelito cienkie i grube. Zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe mogą wpłynąć na zaburzenie tego procesu, a w konsekwencji prowadzić do nieprawidłowych funkcji neuromotorycznych. Najczęstsze defekty predysponujące do rozwoju tych zaburzeń opisano w genach RET, EDNRB, SOX10, ZFHX1B, PHOX2B. Objawami klinicznymi zaburzeń rozwoju ENS są m.in. choroba Hirschsprunga oraz neuronalna dysplazja jelitowa, które powodują zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, takie jak opóźnione oddanie smółki i objawy niedrożności już w okresie noworodkowym20. Doniesienia z ostatnich lat wskazują na występowanie interakcji pomiędzy ENS a enteralnym układem odpornościowym. Udowodniono wpływ fizjologicznej mikroflory jelitowej na sieć neuronalną przewodu pokarmowego poprzez interakcję z komórkami ENS wykazującymi ekspresję receptorów TLR2 (ang. Toll-like receptor 2)21. Zaburzenia funkcjonalne przewodu pokarmowego u niemowląt Niedojrzałość funkcjonalna przewodu pokarmowego jest czynnikiem mogącym mieć istotne znaczenie w etiopatogenezie wielu problemów gastroenterologicznych, jakie spotyka się w wieku niemowlęcym. Zaburzenia te mają charakter przemijający w związku ze stopniowym dojrzewaniem przewodu pokarmowego, zatem mogą być traktowane jako element fizjologii. Stanowią jednak bardzo częsty problem w praktyce pediatrycznej. Badania populacyjne udowadniają, że nawet połowa niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy oraz około 25% dzieci do 12 miesiąca życia manifestuje przynajmniej jedno z tych zaburzeń. Najczęstszą dolegliwością są regurgitacje występujące u około 67% niemowląt21. Podstawową przyczyną ulewania jest niedostatecznie wykształcona bariera antyrefluksowa wraz ze wszystkimi jej elementami. U niemowląt obserwuje się obniżone napięcie dolnego zwieracza przełyku, a także krótszy odcinek brzuszny przełyku. Ponadto wyniki badań wskazują, że mechanizm antyrefluksowy dolnego zwieracza przełyku staje się wydolny dopiero około 5-7 tygodnia życia. Wtedy ciśnienie zwieracza przekracza 5 mmHg i jest nieco wyższe niż w żołądku. Dla porównania ciśnienie to u dzieci STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 283-287 285 prace poglądowe Tabela 1. Problemy gastroenterologiczne spotykane w wieku niemowlęcym ZABURZENIA ZWIĄZANE Z NIEPRAWIDŁOWYM ROZWOJEM STRUKTURY PRZEWODU POKARMOWEGO SYTUACJE KLINICZNE ZWIĄZANE Z FUNKCJONALNĄ NIEDOJRZAŁOŚCIĄ PRZEWODU POKARMOWEGO Regurgitacje niemowląt Zespół ruminacji niemowląt Kolki niemowlęce Dyschezja niemowląt Zaparcie stolca Choroba Hirschsprunga Neuronalna dysplazja jelitowa starszych wynosi od 10 do 30 mmHg22,23. Częstość występowania regurgitacji zmniejsza się znacząco po okresie niemowlęcym i zazwyczaj dolegliwość ta nie wymaga interwencji terapeutycznej. Drugim co do częstości zaburzeniem czynnościowym jest kolka niemowlęca, która występuje u 10-40% niemowląt. Dolegliwości o charakterze kolki pojawiają się w pierwszych tygodniach życia dziecka, największe ich nasilenie przypada na 4-6 tydzień życia, najczęściej ustępują do 4 miesiąca życia24. Etiopatogeneza kolki jest złożona i prawdopodobnie wieloczynnikowa. Zaburzenia prowadzące do kolki jelitowej wynikają z niedojrzałości przewodu pokarmowego i układu odpornościowego jelit, zaburzeń funkcji błony śluzowej jelit, nieprawidłowej sekrecji enterohormonów i enzymów trawiennych. Podkreśla się rolę zwiększonego wydzielania motyliny przez niedojrzały układ APUD (ang. Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) w ścianie jelita. Działanie motyliny wiąże się z nieadekwatnym przyspieszeniem perystaltyki, a jej stężenia są zdecydowanie wyższe u dzieci z objawami kolki24. U niektórych niemowląt (ok. 2,5%) obecne są objawy dyschezji polegające na występowaniu gwałtownego napadowego krzyku poprzedzającego oddanie prawidłowo uformowanego, miękkiego stolca. Podłoża dyschezji upatruje się w braku koordynacji między mięśniami tłoczni brzusznej i dna miednicy. Płacz powoduje zwiększenie ciśnienia śródbrzusznego i następową relaksację mięśni dna miednicy, czego skutkiem jest defekacja. Z czasem niemowlę nabywa koordynacji mięśni z równoczesnym zamknięciem głośni, co sprzyja zwiększeniu ciśnienia śródbrzusznego25. Podsumowanie Przewód pokarmowy niemowlęcia wykazuje istotne różnice funkcjonalne w porównaniu do przewodu pokarmowego starszego dziecka. W tym specyficznym okresie funkcja wszystkich elementów układu pokarmowego podlega ciągłemu doskonaleniu poprzez wytworzenie skomplikowanej sieci wzajemnych zależności. Jest to więc okres krytyczny dla rozwoju wielu zaburzeń, które opisano w Tabeli 1. Zaburzenia w okresie stopniowej adaptacji do antygenów mogą wpływać na rozwój mechanizmów tolerancji pokar- 286 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 283-287 ZABURZENIA ZWIĄZANE Z NIEDOJRZAŁOŚCIĄ JELITOWEGO UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO Alergia pokarmowa Ostra biegunka infekcyjna Dysbakterioza przewodu pokarmowego DO ZAPAMIĘTANIA 1. Wydzielanie trzustkowe w okresie niemowlęcym nie jest jeszcze w pełni rozwinięte. 2. Mechanizmy odpowiedzialne za generowanie skoordynowanej czynności perystaltycznej przewodu pokarmowego dojrzewają w ciągu pierwszego roku życia dziecka, umożliwiając przejście w żywieniu z pokarmu płynnego na stały. 3. Pierwszy rok życia jest okresem krytycznym dla prawidłowego rozwoju układu odpornościowego. Ogromną rolę w tym procesie odgrywa kolonizacja przewodu pokarmowego fizjologicznymi szczepami bakterii. 4. Niedojrzałość funkcjonalna przewodu pokarmowego ma istotne znaczenie w patogenezie wielu schorzeń gastroenterologicznych spotykanych w populacji niemowląt, m.in. refluksu żołądkowo-przełykowego, kolki, zaparcia czy dyschezji niemowląt. 5. Zaburzenia skomplikowanego procesu dojrzewania układu odpornościowego związanego z przewodem pokarmowym mogą prowadzić do wytworzenia nieprawidłowych wzorców odpowiedzi na antygeny zawarte w pokarmie, a w konsekwencji do rozwoju alergii pokarmowej. mowej i zdolności do obrony przed mikroorganizmami chorobotwórczymi. Mogą one prowadzić do rozwoju alergii pokarmowej, a także sprzyjają większej podatności na zakażenia układu pokarmowego. Objawy tych zaburzeń, nawet jeśli mieszczą się w zakresie fizjologii niedojrzałego przewodu pokarmowego niemowląt, budzą niepokój i obawy u rodziców, powodując potrzebę konsultacji lekarskich. Emocjonalna narracja rodziców może stwarza trudności w realnej ocenie objawów przez lekarza i bywa źródłem niepotrzebnych badań czy nawet zastosowania u dziecka farmakoterapii. lek. Krzysztof Pacześ Klinika Gastroenterologii, Alergologii i Pediatrii Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki 93-338 Łódź, ul. Rzgowska 281/289 [email protected] prace poglądowe Autorstwo manuskryptu: Krzysztof Pacześ - zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, napisanie artykułu, Anna Socha-Banasiak - analiza i interpretacja danych, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu, Elżbieta Czkwianianc - opracowanie koncepcji badania/pracy naukowej, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu. 11 human neonatal T cells: neonate immune system regulator? Eur J Immunol 2001;31:3394-3402. 12 Rogosch T, Kerzel S, Hoss K i wsp. IgA response in preterm neonates shows little 13 Anderson RC, Dalziel JE, Gopal PK i wsp. The Role of Intestinal Barrier Function 14 Brugman S, Perdijk O, van Neerven RJ i wsp. Mucosal Immune Development in 15 Rautava S, Isolauri E. The development of gut immune responses and gut mi- evidence of antigen-driven selection. J Immunol 2012;189:5449-5456. in Early Life in the Development of Colitis, Dr Fukata (red.). Colitis 2012;7-8. Early Life: Setting the Stage. Arch Immunol Ther Exp 2015;11. PIŚMIENNICTWO 1 crobiota: effects of probiotics in prevention and treatment of allergic disease. Antonowicz I, Lebenthal E. Developmental pattern of small intestinal enterokinase and disaccharidase activities in the human fetus. Gastroenterology Curr Issues Intest Microbiol 2002;3:15-22. 16 Lebenthal E, Lee PC. Development of functional responses in human exocrine pancreas. Pediatrics 1980;66:556-560. 3 2006;18:284-291. 17 Patterson M, Rintala R, Lloyd DA. A longitudinal study of electrogastrography in 18 Lange A, Huang L, Funch-Jensen P. Electrogastrography in neonates. Neuroga- 19 Wester T, O’Briain DS, Puri P. Notable postnatal alterations in the myenteric 20 Rośniak K, Dziki A. Wady wrodzone jelita grubego. W: Dąbrowski A. (red.). Ga- 21 Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, Christoffel KK. Prevalence of symptoms of ga- Socha J. Rozwój dziecka. Odrębności morfologiczne i czynnościowe układu pokarmowego u dzieci. W: Górnicki B, Dębiec B, Baszczyński J (red.). Pediatria. Wy- normal neonates. J Ped Surg 2000;35:59-61. stroenterol Mot 2005;17:512-517. dawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995;100-104. 4 Lindquist S, Hernell O. Lipid digestion and absorption in early life: an update. Curr 5 Hamosh M, Scanlon JW, Ganot D i wsp. Fat digestion in the newborn. Characte- Opin Clin Nutr Metab Care 2010;13:314-320. plexus of normal human bowel. Gut 1999;44:666-674. rization of lipase in gastric aspirates of premature and term infants. J Clin Invest 1981;67:838-846. 6 stroenterologia cz.2. Warszawa, Medical Tribune Polska 2011;681-682. Wassenaar TM, Panigrahi P. Is a foetus developing in a sterile environment? Lett stroesophageal reflux during infancy. Arch Pediatr Adolesc Med 1997;15:569- Appl Microbiol 2014;59:572-579. 7 Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M i wsp. Delivery mode shapes the 572. 22 Boix-Ochoa J, Canals J. Maturation of the lower esophagus. J Pediatr Surg 23 Boix-Ochoa J. The physiologic approach to the management of gastric esopha- 24 Wąsowska-Królikowska K, Plocek A, Toporowska-Kowalska E. Zaburzenia czyn- acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci 2010;107:11971-11975. 8 9 1976;11:749-756. Hascoët JM, Hubert C, Rochat F i wsp. Effect of formula composition on the development of infant gut microbiota. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;52:756-762. Zhang J, Ouyang H, Zhu HB i wsp. Development of gastrin slow waves and effects of feeding in pre-term and full-term infants. Neurogastroenterol Motil 1977;72:1299-1303. 2 Ribeiro-do-Couto LM, Boeije LCM, Kroon JS i wsp. High IL-13 production by geal reflux. J Pediatr Surg 1986;21:1032-1039. Mugambi MN, Musekiwa A, Lombard M i wsp. Synbiotics, probiotics or pre- nościowe przewodu pokarmowego w alergii pokarmowej u niemowląt i ma- biotics in infant formula for full term infants: a systematic review. Nutr J łych dzieci. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2004;6:435-438. 2012;11:81. 10 Braegger C, Chmielewska A, Decsi T i wsp. ESPGHAN Committee on Nutrition. 25 Ryżko J. III klasyfikacja rzymska zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmo- Supplementation of infant formula with probiotics and/or prebiotics: a syste- wego okresu niemowlęcego i młodszego dzieciństwa. Przegląd Gastroenterolo- matic review and comment by the ESPGHAN committee on nutrition. J Pediatr giczny 2008;3:72-78. Gastroenterol Nutr 2011;52:238-250. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 283-287 287
