Krótka charakterystyka mechanizmów tolerancji immunologicznej

advertisement
PRACE POGLĄDOWE
Anna SZAFLARSKA
Magdalena RUTKOWSKA-ZAPAŁA
Danuta KOWALCZYK
Krótka charakterystyka mechanizmów
tolerancji immunologicznej
Immune tolerance mechanisms – brief review
Katedra Immunologii Klinicznej
i Transplantologii,
Zakład Immunologii Klinicznej
Instytutu Pediatrii UJ CM
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie
Kierownik:
Prof. dr hab. med. Maciej Siedlar
Dodatkowe słowa kluczowe:
tolerancja
limfocyt T i B
komórka dendrytyczna
autoimmunizacja
Additional key words:
tolerance
B, T lymphocytes
dendritic cell
autoimmunity
Adres do korespondencji:
Anna Szaflarska
Zakład Immunologii Klinicznej
Instytutu Pediatrii CM UJ
30-663 Kraków, ul. Wielicka 265
Tel.+4812 658 24 86
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 12
Zadaniem układu immunologicznego jest nie tylko walka z obcymi
patogenami, ale również utrzymywanie
stanu tolerancji na antygeny własne. W
tolerancji centralnej, zasadniczym mechanizmem w odniesieniu do limfocytów T jest apoptoza, zaś do limfocytów
B – redagowanie receptora. Uważa się,
że najważniejszą rolę w utrzymaniu tolerancji obwodowej odgrywają limfocyty T regulatorowe. Komórki odporności
wrodzonej mają także swój udział w
utrzymaniu stanu tolerancji. Artykuł
przedstawia krótkie podsumowanie
aktualnej wiedzy na temat tolerancji
immunologicznej. Przywrócenie stanu
tolerancji immunologicznej jest celem
nowych strategii terapii w chorobach
autoimmunizacyjnych.
The purpose of the immune system is not only to fight off pathogens
but also to keep a tolerance to selfantigens. In central tolerance, major
mechanisms include apoptosis (for T
cells) and receptor editing (for B cells).
Regulatory T cells appear to be the
most important in peripheral tolerance.
Innate immune cells also influence the
maintenance of immune tolerance. We
have provided an overall review of all
these mechanisms. Successful restoration of the immune tolerance is the
target of new strategies in autoimmune
diseases therapy.
Wstęp
Prawidłowa funkcja układu odporności
polega na rozpoznawaniu i eliminacji obcych antygenów, dzięki czemu walczy on z
infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi, grzybiczymi, pierwotniakowymi, z pasożytami i
komórkami nowotworowymi. Jest to możliwe
dzięki ogromnej różnorodności receptorów
limfocytów T (T cell receptors, TCRs) i receptorów immunoglobulinowych limfocytów
B (B cell receptors, BCRs). W organizmie
człowieka powstają również komórki autoreaktywne, które przy braku eliminacji lub
odpowiedniej kontroli, zostają aktywowane i
prowadzą do zniszczenia jednego lub wielu
narządów, a tym samym do rozwinięcia się
choroby autoimmunizacyjnej. Dlatego układ
immunologiczny rozwinął szereg mechanizmów prowadzących do eliminacji komórek
rozpoznających antygeny własne lub do ich
„wyciszenia” w mechanizmie zwanym tolerancją immunologiczną. Przywrócenie stanu
tolerancji, stanowi ważny cel terapii chorób
autoimmunizacyjnych [1]. Mechanizmy zapewniające tolerancję na własne antygeny
możemy najogólniej podzielić na centralne
oraz obwodowe. Tolerancja centralna to
złożony proces, w efekcie którego wyeliminowane zostają limfocyty T i B o wysokim
powinowactwie do własnych antygenów. Ma
to miejsce w grasicy (limfocyty T) i w szpiku
kostnym (limfocyty B). Tolerancja obwodowa
dotyczy autoreaktywnych limfocytów T i B,
które wydostały się z centralnych narządów
limfatycznych.
regulującego autoimmunizację (autoimmune
regulator, AIRE). Jego transkrypcja zachodzi
w komórkach nabłonkowych grasicy i węzłów
chłonnych, gdzie wykrywa się produkt – białko APECED [2]. Stymuluje ono ekspresję
setek własnych tkankowo-specyficznych
antygenów, które indukują selekcję negatywną limfocytów i różnicowanie limfocytów
regulatorowych wywodzących się z autoreaktywnych tymocytów. AIRE może również
indukować apoptozę komórek epitelialnych
grasicy, a komórki dendrytyczne obecne w
rdzeniu grasicy prezentują ich antygeny (własne) tymocytom [3]. Komórki dendrytyczne
obecne w grasicy, które wykazują ekspresję
Sirpaα (signal regulatory protein α), mogą
wychwytywać i prezentować tymocytom
antygeny własne pochodzące z krwi obwodowej, pomimo istnienia bariery krew-grasica
[4]. W mechanizmach tolerancji centralnej
odgrywają rolę także komórki dendrytyczne
krwi obwodowej. Transportują one antygeny
własne do grasicy i prezentują je dojrzewającym limfocytom T. Niedojrzałe komórki
dendrytyczne wykazują ekspresję CCR9,
receptora chemokinowego odpowiedzialnego za skierowanie komórek do grasicy. Aktywacja przez receptory Toll-podobne (Toll-like
receptors, TLR) zmniejsza ekspresję CCR9
na komórkach dendrytycznych i tracą one
zdolność wędrówki do grasicy [5]. Największy
wpływ na selekcję tymocytów ma awidność
receptorów limfocyta T (T-cell receptor, TCR)
do własnych białek. Jeżeli będzie ona zbyt
duża, tymocyt ulega apoptozie lub przechodzi
próbę ponownej rearanżacji genów kodujących TCR. Proces ten zwany jest redagowaniem receptorów [6]. Limfocyty T, których
powinowactwo do własnych antygenów jest
niskie, opuszczają grasicę i wędrują na obwód. Tu kontrolują je mechanizmy tolerancji
Limfocyty T
Tolerancja centralna. Autoreaktywne
limfocyty usuwane są w procesie selekcji
negatywnej. Dotyczy on dojrzewających w
grasicy limfocytów T i jest zależny od genu
765
obwodowej. Każdy z tych procesów został
dokładnie przebadany pod kątem możliwości
interwencji terapeutycznej.
Tolerancja obwodowa. Do aktywacji
dziewiczego limfocyta T konieczne są dwa
sygnały. Pierwszy sygnał powstaje wówczas,
gdy antygen prezentowany w kontekście
cząsteczki głównego układu zgodności
tkankowej (major histocompatibility complex, MHC), wiąże się z TCR. Prezentacja
antygenów limfocytom T CD4 zachodzi z
udziałem MHC klasy II i uczestniczyć w
niej mogą tylko nieliczne wyspecjalizowane
komórki prezentujące (antygen presenting
cells, APC). Limfocyty T CD8 rozpoznają
antygeny połączone z występującymi na
wszystkich komórkach, cząsteczkami MHC
klasy I. Drugim sygnałem jest oddziaływanie
odpowiedniego ligandu na komórce prezentującej z molekułami kostymulatorowymi rodziny B7-CD28. CD28 na limfocycie T łączy
się z cząsteczkami B7-1 i B7-2 dostarczając
drugiego sygnału aktywującego. Z cząsteczkami B7-1 i B7-2 może wiązać się również
antygen 4 związany z limfocytem T cytotoksycznym (cytotoxic T-lymphocyte-associated
antygen, CTLA-4), dostarczając sygnału
hamującego. Ekspresja CD28 na limfocycie
T jest konstytutywna, natomiast CTLA-4
pojawia się po aktywacji komórki. CTLA-4
współzawodniczy z CD28 o wiązanie z B7-1
i B7-2, co zmniejsza „moc” drugiego sygnału
aktywacji. Dodatkowo wiązanie ligandów z
CTLA-4 hamuje sygnałowanie przez TCR.
[7,8]. Sygnał hamujący dla limfocyta T przekazywany jest także przez cząsteczki śródbłonowego białka programowanej śmierci-1
(programmed cel death protein-1, PD-1).
W terapii niektórych typów raka wykazano
skuteczność przeciwciał przeciw-PD-1 oraz
ligandowi PD-1 (PD-L1). Ich blokowanie
wzmacnia odpowiedź immunologiczną ale
towarzyszy temu autoimmunizacja (choroby zapalne jelit, zapalenia tarczycy) [9].
Anergia dotyczy limfocytów T które rozpoznały antygen, ale nie otrzymały sygnału
dodatkowego (kostymulacji). Komórki takie
nie wytwarzają interleukiny-2 (IL-2) i nie proliferują w odpowiedzi na antygen. Z drugiej
strony, od IL-2 jest zależne powstawanie i
prawidłowe funkcjonowanie zarówno limfocytów T efektorowych jak i regulatorowych.
U pacjentów z toczniem rumieniowatym
układowym występuje defekt limfocytów T
regulatorowych, który jest związany z deficytem IL-2. Stąd pomysł ich leczenia małymi
dawkami IL-2 (aldesleukin) [10]. Wiedza
na temat roli cytokin w utrzymaniu stanu
tolerancji immunologicznej jest dotychczas
niepełna. Wiadomo, iż IL-17A i interferon ɤ
(IFNɤ) wykazują działanie zarówno pro jak
i przeciwzapalne [11-14]. Znane ze swego
immunoregulacyjnego efektu są transformujący czynnik wzrostu β (transforming growth
factor β, TGFβ) i IL-10 [15].
Regulatorowe limfocyty T. Limfocyty T
regulatorowe (Treg) są heterogenną grupą
komórek, odpowiedzialnych w głównej mierze za utrzymanie stanu tolerancji na własne
antygeny. Na podstawie różnic w ontogenezie, wyróżnia się pośród nich dwie główne
subpopulacje: powstające w grasicy, tzw.
naturalne, wykazujące ekspresję czynnika
transkrypcyjnego Foxp3 (forkhead box P3)
- o fenotypie CD4+CD25+Foxp3+ (natural re766
gulatory T cells, nTreg), oraz generowane na
obwodzie w określonych warunkach „tolerogennych”, tzw. adaptacyjne/indukowane limfocyty T regulatorowe (inducible regulatory
T cells, iTreg) [16-19]. Naturalne limfocyty Treg
stanowią od 5 do 10% wszystkich krążących
limfocytów CD4+ [20] oraz charakteryzują
się wysoką i stałą ekspresją podjednostki
α receptora dla IL-2 (CD25). Jako markery
tych komórek wymienia się również CTLA-4,
receptor z rodziny TNF indukowany przez
glikokortykosteroidy (glucocorticoid induced
TNF-family receptor, GITR), oraz gen 3
aktywacji limfocytów (lymphocyte-activation
gene 3, LAG-3) [21-25]. Antygeny te, pełniąc
rolę negatywnych regulatorów procesu aktywacji komórek efektorowych, nie są jednak
charakterystyczne wyłącznie dla populacji
limfocytów Treg. Innymi oznaczanymi na
powierzchni tych komórek antygenami są:
HLA-DR, CD45RO, CD28, CD27, CD5,
CD122, OX-40 (CD134), CD62L, TLR5,
TLR7, TLR8 [26,27].
Komórki o potencjale regulatorowym
mogą powstawać również poza grasicą [2832]. Generowane z dziewiczych limfocytów T
CD4+CD25-, komórki iTreg wykazują zmienną
ekspresję cząsteczek powierzchniowych jak
np. CD25, GITR czy CTLA-4, a ich powstawanie wymaga obecności w środowisku
określonych cytokin, a zwłaszcza TGF-β
[33]. Do indukowanych limfocytów Treg, wykazujących zmienną ekspresję CD25 i Foxp3,
zaliczamy m. in. populację limfocytów regulatorowych typu 1 (type 1 regulatory T cells,
Tr1) oraz limfocyty T pomocnicze typu Th3 (T
helper-3 cells, Th3) [34]. Mechanizm supresji
wywieranej przez komórki Tr1 związany jest
w głównej mierze z uwalnianiem cytokin o
właściwościach immunosupresyjnych, takich jak IL-10 oraz TGF-β. W szczególnych
przypadkach komórki te mogą dodatkowo
produkować IL-5 oraz IFN-γ. Z kolei, limfocyty Th3 wytwarzają związany z błoną TGF-β
odgrywający istotną rolę w wywieranej przez
te komórki supresji na drodze kontaktowej
[34]. Populacja limfocytów iTreg odpowiada
za zjawisko tolerancji potransplantacyjnej, a
w miejscu toczącego się procesu zapalnego
hamuje nadmierną, uszkadzającą tkanki,
odpowiedź immunologiczną [35]. Komórki
iTreg umiejscawiają się głównie w tkance limfatycznej związanej z błonami śluzowymi jelit
oraz dróg oddechowych, gdzie ma miejsce
stała ekspozycja na obce antygeny, głównie
bakteryjne oraz wirusowe [36].
Limfocyty Treg oddziałują supresorowo w
stosunku do innych komórek immunokompetentnych. Hamują aktywację, proliferację i
różnicowanie, m.in. limfocytów B, limfocytów
CD4+ i CD8+, komórek NK, NKT, monocytów,
oraz komórek dendrytycznych. Uczestniczą
w zapobieganiu reakcjom autoimmunizacji
i nadwrażliwości, w utrzymaniu tolerancji
na antygeny podane doustnie, w zapobieganiu eliminacji bakterii komensalnych
przez układ odpornościowy, w ochronie
płodu przed odrzuceniem przez układ odpornościowy matki, jak również w rozwoju
tolerancji potransplantacyjnej. Niekorzystną
rolę odgrywają w chorobie nowotworowej i
w przewlekłych infekcjach, przyczyniając
się do rozwoju tolerancji na, odpowiednio,
antygeny nowotworowe lub antygeny drobnoustrojów [37-39]. W zależności od typu
komórki docelowej, wyróżnia się dwie główne formy oddziaływania limfocytów Treg na
komórki immunokompetentne. Zachodząca
bez udziału APC supresja bezpośrednia,
obejmuje w głównej mierze działanie cytokin o właściwościach immunosupresyjnych
takich jak TGF-β, IL-10 i IL-35 [40]. Z kolei,
pośrednią formą oddziaływania limfocytów
Treg na komórki efektorowe, jest hamowanie aktywności APC, czego wynikiem jest
zahamowanie indukcji swoistej odpowiedzi
immunologicznej. Spośród szeregu różnych
mechanizmów supresji pośredniej, najlepiej
poznaną formą oddziaływania limfocytów
Treg na komórki APC jest mechanizm supresji
przy udziale cząsteczki CTLA-4 [41,42].
Mutacje genu dla czynnika Foxp3
wywołują niedobór odporności jakim jest
zespół immunodysregulacyjny sprzężony
z chromosomem X, z poliendokrynopatią
i enteropatią (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked
syndrome, IPEX). Objawy kliniczne tego
zespołu, opisanego po raz pierwszy w
1982 roku przez Powella, wynikają z braku
funkcjonalnie czynnych limfocytów Treg. [43].
Główną ich grupę stanowią ciężkie zaburzenia o podłożu autoimmunizacyjnym, takie jak
enteropatia, zapalenie tarczycy, insulinozależna cukrzyca typu I, niedokrwistość hemolityczna oraz nadmierna, niekontrolowana
reakcja odpornościowa na infekcje wirusowe
i zmiany skórne typu wyprysku [44]. Do pozostałych objawów należą: choroby nerek
(śródmiąższowe zapalenie nerek, błoniaste
kłębuszkowe zapalenie nerek), autoimmunizacyjne zapalenie wątroby oraz zaburzenia
neurologiczne [45,46]. W celu uniknięcia
nieodwracalnych zmian wielonarządowych, zalecaną formą terapii we wczesnej
fazie choroby jest allogeniczny przeszczep
komórek macierzystych szpiku kostnego.
Obok zespołu IPEX, do pierwotnych niedoborów odporności, które zaburzają funkcję
limfocytów Treg, należą: wielogruczołowa
niewydolność wewnątrzwydzielnicza (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis
ectodermal dystrophy – APECED) i zespół
Omenna (Omenn syndrome, OS) Prowadzą
one w 100% do rozwoju autoimmunizacji.
Dotyka ona różnych narządów, najczęściej
gruczołów wydzielania wewnętrznego i innych komórek nabłonkowych [47].
Limfocyty B
Tolerancja centralna. Limfocyty B w
szpiku kostnym podlegają procesowi selekcji
negatywnej, w której eliminowane są komórki
o wysokiej awidności receptorów immunoglobulinowych (B-cell receptor, BCR) do antygenów własnych. Komórka zostaje skierowana
na drogę apoptozy lub, gdy awidność nie jest
tak duża, limfocyt ulega anergii. Podobnie, jak
w przypadku TCR, może dojść do ponownej
rekombinacji genów immunoglobulinowych,
najczęściej dla łańcucha lekkiego κ, jeśli
zachodzi taka potrzeba również λ. Niedojrzałe limfocyty B z nowym łańcuchem lekkim
receptorów immunoglobulinowych IgM i IgD
wędrują na obwód. Proces ten, stanowiący
podstawowy mechanizm tolerancji centralnej
limfocyta B, nazywany jest redagowaniem
receptora [6,48,49]. Ze względu na specyfikę aktywacji limfocyta B, proces ten nie jest
tak dokładny jak w grasicy. Limfocyty B są
A. Szaflarska i wsp.
bowiem zależne funkcjonalnie od współpracujących z nimi limfocytów Th. Limfocyty B
wykazujące słabą autoreaktywność mogą
opuszczać szpik kostny. Znaczna ich liczba
pojawia się w chorobach autoimmunizacyjnych lub u zdrowych ludzi, którzy posiadają
gen PTPN22, kodujący białko PTPN 22
(protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22). Polimorfizm w pojedynczym
nukleotydzie tego genu [858T (rs2476601)
Arg620Trp] wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1, reumatoidalnego
zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego
układowego, bielactwa, choroby Gravesa i
choroby Crohna [50,51].
Tolerancja obwodowa. Na obwodową
tolerancję limfocytów B składa się wiele
mechanizmów: anergia, delecja klonalna
komórek o wysokim powinowactwie do
własnych antygenów, hamowanie przez
komórki T regulatorowe, ignorancja klonalna zależna od sygnałowania Siglec/SIAE,
hamowanie zależne od receptora dla fragmentu krystalizującego immunoglobuliny
G typu IIb (FcγRIIb) [48]. W mechanizmie
anergii, komórki autoreaktywne poddawane
przewlekłej stymulacji antygenowej, tracą
zdolność do aktywacji. Może to dotyczyć
limfocyta B dojrzałego i spowodować
cofnięcie go do wcześniejszego stadium
rozwojowego [52]. Autoreaktywne limfocyty
B podlegają kontroli w trakcie aktywacji
antygenowej zależnej od limfocytów T, w
centrach rozrodczych węzłów chłonnych
[53]. Polega ona na apoptozie limfocytów
B, która indukowana jest przez znajdujący
się na powierzchni limfocyta T ligand dla
Fas (FasL) lub zachodzi po aktywacji BCR
antygenem własnym. Najczęściej nie dochodzi do prawidłowej interakcji pomiędzy
autoreaktywnym limfocytem B i limfocytem
Th grudki chłonnej (follicular center), stąd
brak jest „drugiego sygnału” aktywującego
autoreaktywny limfocyt B [52]. Prawdopodobnie, dziewicze limfocyty B prezentują
antygen własny również limfocytom Treg,
które swoiście je hamują [54]. Wiadomo,
że u zdrowych ludzi, populacja limfocytów B
pamięci, tzw. class swiched memory B cells,
także wykazuje pewien stopień autoreaktywności. Tak więc przełamanie mechanizmów
tolerancji może mieć miejsce podczas
dojrzewania limfocytów B w centrach rozrodczych grudek chłonnych [55].
Limfocyty B regulatorowe. Limfocyty B
zdolne do sprawowania funkcji regulatorowych, tzw. komórki B regulatorowe (Breg),
zdają się odgrywać istotna rolę w utrzymaniu
tolerancji immunologicznej. Do tej pory nie
udało się jednak zidentyfikować czynnika
transkrypcyjnego który ostatecznie definiowałby populację tych komórek jako oddzielną linie [56]. Na chwilę obecną, główną
właściwością populacji Breg pozwalającą na
ich identyfikację, jest zdolność do wydzielania IL-10 i prawdopodobnie również IL-35
[57]. Komórki Breg indukowane są w warunkach toczącego się procesu zapalnego, i są
zdolne do jego wyciszania [58].
Obecność komórek B reg o fenotypie
CD5+CD1d+, zdolnych do indukcji remisji
choroby, potwierdzono na modelu mysim
w takich chorobach jak: eksperymentalne
autoimmunologiczne zapalenie mózgu i
rdzenia (experimental autoimmune enPrzegląd Lekarski 2015 / 72 / 12
cephalomyelitis, EAE), choroby zapalne
jelit, zapalenia stawów oraz nadwrażliwość
kontaktowa. Z kolei wyniki badań u ludzi
zdaja się potwierdzać, iż odpowiednikiem
tych komórek u człowieka jest populacja
CD19+CD24highCD38high [58-63].
Dawniej uważano, że wykazujące
słabą autoreaktywność limfocyty B, nie
stanowią zagrożenia dla rozwoju choroby
autoimmunizacyjnej. Jednak mogą on być
niebezpieczne, jeśli otrzymają „pomoc” od
limfocytów Th. Może do tego dochodzić w
przypadku, gdy antygen własny jest fizycznie związany z antygenem obcym. Zachodzi
wówczas proces endocytozy, indukowana
jest ekspresja CCR7, a limfocyt B prezentuje
obcy antygen aktywowanemu limfocytowi
Th. Tak dochodzi do współpracy limfocyta
T z receptorem specyficznym dla antygenu
obcego i autoreaktywnego limfocyta B, który
rozpoczyna produkcję autoprzeciwciał [48].
Ważną składową w rozwoju autoimmunizacji
jest zwiększone sygnałowanie przez BCR.
Kompleks CD22/Siglec-2 odgrywa istotną
rolę w negatywnej regulacji sygnałowania
BCR. Nieprawidłowe warianty SIAE/Siglec
występują u osób z chorobami autoimmunizacyjnymi [64]. Na proliferację i przeżycie
limfocta B, obok aktywacji BCR, ma wpływ
wiele molekuł kostymulatorowych (CD19,
CD40, BAFR, TLR). Ich nadmierna aktywność odgrywa rolę w przełamaniu tolerancji
limfocytów B w wielu chorobach autoimmunizacyjnych.
Produkcja przez limfocyt B różnych klas
i podklas immunoglobulin z zachowaniem tej
samej swoistości antygenowej, możliwa jest
dzięki szczególnej strukturze genów immunoglobulinowych. W procesie powstawania
immunoglobulin ważną rolę odgrywa indukowana aktywacją limfocytów dezaminaza
cytydyny (activation-induced cytidine deaminase, AID). Do indukcji AID w limfocytach B
konieczne są również sygnały od ligandów
należących do nadrodziny cząsteczek
czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor, TNF) tj; CD40L, APRIL i BAFF,
przekazywane przez receptory powierzchniowe, należące do nadrodziny receptorów
dla TNF, tj. CD40, TACI i BAFF-R [65-67].
Interakcje CD40L, cząsteczki ulegającej
ekspresji na aktywowanych limfocytach T, z
jej receptorem, glikoproteiną CD40 obecną
na limfocytach B, zachodzą w największym
stopniu w ośrodkach różnicowania grudek
limfatycznych, w odpowiedzi na antygeny
T-zależne. APRIL i BAFF, produkowane
i wydzielane głównie przez komórki dendrytyczne i makrofagi, indukują ekspresje
AID poprzez interakcje z obecnymi na
limfocytach B receptorami TACI i BAFF-R,
niezależnie od interakcji z limfocytami T
[65,68]. Uważa się, że wysoki poziom BAFF
może odgrywać rolę w przeżyciu limfocytów
B autoreaktywnych [69]. Przeciwciało monoklonalne anty-BAFF (Bemilumab) zmniejsza
liczbę limfocytów B we krwi obwodowej. Nie
ma jednak wpływu na liczbę limfocytów B
pamięci i długo-żyjących komórek plazmatycznych (stąd brak pożądanego efektu w
próbach leczenia tocznia rumieniowatego
układowego) [70].
Kilkanaście procent immunoglobuliny G
stanowią tzw. przeciwciała asymetryczne .
Mogą one wiązać antygen tylko jednym frag-
mentem Fab (fragment antygen binding),
drugi natomiast jest zablokowany przez
węglowodany. Podejrzewa się, że immunoglobuliny te pełnią funkcje regulacyjne [71].
Przeciwciała naturalne należące głównie do
klasy IgM, mogą pełnić podobną funkcję na
drodze eliminacji komórek apoptotycznych
i ciał apoptotytcznych zawierających antygeny własne [3]. Około 10% limfocytów
B krwi obwodowej wykazuje koekspresję
dwóch różnych łańcuchów lekkich (brak tzw.
wyłączenia allelicznego), w związku z tym
posiadają one dwa receptory BCR o odmiennej swoistości, zmniejszając w rezultacie
gęstość receptora autoreaktywnego [72].
Autoreaktywne limfocyty B mogą być
kontrolowane przez makrofagi i komórki
dendrytyczne np. poprzez produkcję IL-6
i ekspresję CD40L, co hamuje przekształcanie ich w komórki plazmatyczne [73].
Komórki dendrytyczne odgrywają rolę nie
tylko w mechanizmach tolerancji centralnej,
ale również obwodowej. U pacjentów z toczniem rumieniowatym trzewnym wykazują
one zwiększoną ekspresję molekuł kostymulatorowych oraz podwyższoną proporcję
receptorów Fc gamma aktywujących do
hamujących.
Nie można pominąć roli mediatorów
wewnątrzkomórkowych w mechanizmach
tolerancji immunologicznej. Cząstka TRAF6
(tumor necrosis factor receptor-associated
factor 6) jest białkiem adaptorowym, biorącym
udział w wewnątrzkomórkowych procesach
zachodzących po aktywacji wielu receptorów
o funkcji immunoregulacyjnej, tj. nadrodziny
receptorów TNF, TGFβ, TCR i TLR. TRAF6
aktywuje czynnik transkrypcyjny NFκB,
MAPK, PI3K i szlaki sygnałowania czynników regulatorowych interferonu. Z uwagi na
powyższe jest to niezwykle ważna cząstka
zarówno dla prawidłowej aktywacji jak i utrzymania homeostazy układu odporności [74].
Przywrócenie stanu tolerancji immunologicznej jest celem nowych strategii terapii w
chorobach autoimmunizacyjnych. Leki biologiczne o różnych mechanizmach działania
(blokada cytokin, deplecja limfocytów T lub
B, immunomodulacja) są ujęte w standardy
terapii tych chorób. Obok znanych już leków
(Tab.I) cały czas trwają próby nad opracowaniem nowych, które w sposób całkowity
Tabela I
Leki biologiczne stosowane w leczeniu chorób
autoimmunizacyjnych [15].
Biologic agents in autoimmune diseases therapy [15].
Lek
Cząsteczka docelowa
Infliximab
TNF α
Etanercept
TNF α
Adalimumab
TNF α
Golimumab
TNF α
Certolizumab pegol
TNF α
Rituximab
CD20
Abatacept
CD80/86
Anakinra
IL-1R
Tocilizumab
IL-6R
Belimumab
BAFF
Natalizumab
Integryna α4
Ustekinumab
IL-12 i IL-23
767
i trwały odbudują zaburzoną tolerancję [15].
Powstały m.in. tofacitinib (inhibitor szlaku
sygnałowania przez kinazę Janus, JAK-1 i
JAK-3) [75], teplizumab/otelixizumab (przeciwciała monoklonalne anty-CD3) [76,77],
alefacept (białko fuzyjne blokujące interakcję antygenu związanego z czynnością limfocytów 3, lymphocyte function-associated
antygen, LFA-3 z molekułą CD2) [78].
Należy wspomnieć, że zarówno skóra
jak i błony śluzowe stanowią „narządy
immunologicznie czynne” i to one w pierwszej kolejności są eksponowane na liczne
antygeny świata zewnętrznego. Tu dochodzi
do indukcji odpowiedzi immunologicznej, ale
również do indukcji stanu tolerancji [79,80].
Stan tolerancji immunologicznej można
indukować poprzez podanie antygenu na
skórę, co zostało przetestowane w licznych
modelach zwierzęcych reakcji nadwrażliwości kontaktowej oraz schorzeń autoimmunizacyjnych [79, 81-83]. W badaniach
klinicznych, przeprowadzonych w grupie
pacjentów cierpiących na stwardnienie
rozsiane, zastosowano mieszaninę 3 białek
mieliny, podając je kontaktowo na skórę. Obserwowano obiecujące efekty w badaniach
rezonansu magnetycznego i zmniejszenie
aktywności choroby [84] .
W ostatnich latach dokonał się znaczący
postęp w rozumieniu mechanizmów tolerancji immunologicznej oraz roli, jaką w jej utrzymaniu odgrywają limfocyty T, B i komórki
odpowiedzi wrodzonej. Ich przełamanie na
wielu poziomach, prowadzi do powstawania
chorób autoimmunizacyjnych.
Piśmiennictwo
1. Nepom GT, ST Clair EW, Turka LA: Challenges
in the pursuit of immune tolerance. Immunol Rev.
2011; 241: 49-62.
2. Wańkowicz-Kalińska A: Zjawiska autoimmunizacyjne. W: Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W. Immunologia.
PWN. Warszawa, 2002: 424-446.
3. Gupta S, Gupta Louis A: Tolerance and autoimmunity in primary immunodeficiency disease: a
comprehensive review. Clin Rev Allerg Immunol.
2013; 45: 162-169.
4. Baba T, Nakamoto Y, Mukaida N: Crucial contribution
of thymic Sirp alpha+ conventional dendritic cells to
central tolerance against blood-borne antigens in a
CCR2-dependent manner. J Immunol. 2009; 183:
3053-6063.
5. Hadeiba H, Lahl K, Edalati A, Oderup C, Habtezion A. et al: Plasmacytoid dendritic cells transport
peripheral antigens to the thymus to promote central
tolerance. Immunity 2012; 36: 438-450.
6. Gołąb J, Kamiński R: Dojrzewanie limfocytów. W:
Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W. Immunologia. PWN.
Warszawa, 2002: 74-93.
7. Alegre ML, Fallarino F: Mechanisms of CTLA-4-Ig
in tolerance induction. Curr Pharm Des. 2006; 12:
149-160.
8. Sansom DM: CD28, CTLA-4 and their ligands:
who does what and to whom? Immunol. 2000; 101:
169-177.
9. Guo Y, Wang AY: Novel immune check-point regulators in tolerance maintenance. Front Immunol.
2015; 18: 421.
10. von Spee-Mayer C, Siegert E, Abdirama D, Rose
A, Klaus A. et al: Low-dose interleukin-2 selectively
corrects regulatory T cell defects in patients with
systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis.
2015, 31, [Epub ahead of print].
11. Chunfang G, Ling W, Xiaoxia L: IL-17 family:
cytokines, receptors and signaling. Cytokine 2013;
64: 477-485.
12. O’Connor W Jr, Kamanaka M, Booth CJ, Town T,
Nakae S. et al: A protective function for interleukin
17A in T cell-mediated intestinal inflammation. Nat
Immunol. 2009; 10: 603–609.
768
13. O’Keefe GM, Nguyen VT, Ping Tang LL, Benveniste
EN: IFN-gamma regulation of class II transactivator
promoter IV in macrophages and microglia: involvement of the suppressors of cytokine signaling-1
protein. J Immunol. 2001; 166: 2260-2269.
14. Gołąb J, Jakóbisiak M, Zagożdżon R, Obłąkowski
P: Cytokiny. W: Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W.
Immunologia. PWN. Warszawa, 2002: 198-248.
15. Smilek DE, Ehlers MR, Nepom GT: Restoring the
balance: immunotherapeutic combinations for autoimmune disease. Disease models and mechnisms
2014; 7: 503-513.
16. Itoh M, Takahashi T, Sakaguchi N, Kuniyasu Y, Shimizu J. et al: Thymus and autoimmunity: production
of CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T
cells as a key function of the thymus in maintaining
immunologic self-tolerance. J Immunol. 1999; 162:
5317-5326.
17. Liston A, Rudensky AY: Thymic development and
peripheral homeostasis of regulatory T cells. Curr
Opin Immunol. 2007; 19:176-185.
18. Kretschmer K, Apostolou I, Hawiger D, Khazaie K,
Nussenzweig MC, von Boehmer H: Inducing and
expanding regulatory T cell populations by foreign
antigen. Nat Immunol. 2005; 6: 1219-1227.
19. Maggi E, Cosmi L, Liotta F, Romagnani P, Romagnani S, Annunziato F: Thymic regulatory T cells.
Autoimmun Rev. 2005; 4: 579-586.
20. Sakaguchi S, Wing K, Miyara M: Regulatory T
cells - a brief history and perspective. Eur J Immunol.
2007; 37: S116-123.
21. Read S, Malmström V, Powrie F: Cytotoxic T
lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential
role in the function of CD25(+)CD4(+) regulatory
cells that control intestinal inflammation. J Exp Med.
2000; 192: 295-302.
22. Takahashi T, Tagami T, Yamazaki S, Uede T, Shimizu J. et al: Immunologic self-tolerance maintained
by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively
expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J Exp Med. 2000; 192: 303-310.
23. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, Ishida Y,
Sakaguchi S: Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological
self-tolerance. Nat Immunol. 2002; 3: 135-142.
24. McHugh RS, Whitters MJ, Piccirillo CA, Young
DA, Shevach EM, et al: CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals
a functional role for the glucocorticoid-induced TNF
receptor. Immunity 2002; 16: 311-323.
25. Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson
AL. et al: Role of LAG-3 in regulatory T cells. Immunity 2004; 21: 503-513.
26. Baecher-Allan C, Wolf E, Hafler DA: Functional
analysis of highly defined, FACS-isolated populations of human regulatory CD4+CD25+ T cells. Clin
Immunol. 2005; 115: 10-18.
27. Yi H, Zhen Y, Jiang L, Zheng J, Zhao Y: The
phenotypic characterization of naturally occurring
regulatory CD4+CD25+ T cells. Cell Mol Immunol.
2006; 3: 189-195.
28. Peterson RA: Regulatory T-cells: diverse phenotypes
integral to immune homeostasis and suppression.
Toxicol Pathol. 2012; 40: 186-204.
29. Roncarolo MG, Gregori S, Battaglia M, Bacchetta
R, Fleischhauer K, Levings MK: Interleukin-10secreting type 1 regulatory T cells in rodents and
humans. Immunol Rev. 2006; 212: 28-50.
30. Mills KH, McGuirk P: Antigen-specific regulatory
T cells--their induction and role in infection. Semin
Immunol. 2004; 16: 107-117.
31. Weiner HL: Oral tolerance: immune mechanisms
and the generation of Th3-type TGF-beta-secreting
regulatory cells. Microbes Infect. 2001; 3: 947-954.
32. Taams LS, Vukmanovic-Stejic M, Smith J, Dunne
PJ, Fletcher JM. et al: Antigen-specific T cell suppression by human CD4+CD25+ regulatory T cells.
Eur J Immunol. 2002; 32: 1621-1630.
33. Josefowicz SZ, Lu LF, Rudensky AY: Regulatory
T cells: mechanisms of differentiation and function.
Annu Rev Immunol. 2012; 30: 531-564.
34. Hall BM, Verma ND, Tran GT, Hodgkinson SJ:
Distinct regulatory CD4+T cell subsets; differences
between naïve and antigen specific T regulatory cells.
Curr Opin Immunol. 2011; 23: 641-647.
35. Long E, Wood KJ: Understanding FOXP3: progress
towards achieving transplantation tolerance. Transplant. 2007; 84: 459-461.
36. Bilate AM, Lafaille JJ: Induced CD4+Foxp3+ regulatory T cells in immune tolerance. Annu Rev Immunol.
2012; 30: 733-758.
37. Schmidt A, Oberle N, Krammer PH: Molecular
mechanisms of treg-mediated T cell suppression.
Front Immunol. 2012; 3: 1-20.
38. Stokłosa T: Niedobory odporności. W: Gołab J,
Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia.
PWN. Warszawa, 2008.
39. Leber A, Teles A, Zenclussen AC: Regulatory T cells
and their role in pregnancy. Am J Reprod Immunol.
2010; 63: 445-459.
40. Shevach EM: Mechanisms of foxp3+ T regulatory
cell-mediated suppression. Immunity 2009; 30:
636-645.
41. Cederbom L, Hall H, Ivars F: CD4+CD25+ regulatory
T cells down-regulate co-stimulatory molecules on
antigen-presenting cells. Eur J Immunol. 2000; 30:
1538-1543.
42. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T,
Miyara M. et al: CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science 2008; 322: 271-2715.
43. Powell BR, Buist NR, Stenzel P: An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal
infection in infancy. J Pediatr. 1982; 100: 731-737.
44. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W i Stokłosa T:
Immunologia. PWN SA. Warszawa, 2014.
45. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME,
Ferguson PJ. et al: The immune dysregulation,
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome
(IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet.
2001; 27: 20-21.
46. d‘Hennezel E, Bin Dhuban K, Torgerson T,
Piccoirillo CA: The immunogenetics of immune
dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X
linked (IPEX) syndrome. J Med Genet. 2012; 49:
291-302.
47. Arason GJ, Jorgensen GH, Ludviksson BR: Primary immunodeficiency and autoimmunity: lessons
from human diseases. Scand J Immunol. 2010; 71:
317-328.
48. Pillai S, Mattoo H, Cariappa A: B cells and autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2011; 23: 721-731.
49. Vela JL, Ait-Azzouzene D, Duong BH, Ota T,
Nemazee D: Rearrangement of mouse immunoglobulin kappa deleting element recombining sequence
promotes immune tolerance and lambda B cell
production. Immunity 2008; 28: 161–170.
50. Vang T, Congia M, Macis MD, Musumeci L, Orrú
V. et al: Autoimmune-associated lymphoid tyrosine
phosphatase is a gain-of-function variant. Nat Genet.
2005; 37: 1317–1319.
51. Qu H, Tessier MC, Hudson TJ, Polychronakos
C: Confirmation of the association of the R620W
polymorphism in the protein tyrosine phosphatase
PTPN22 with type 1 diabetes in a family based study.
J Med Genet. 2005; 42: 266–270.
52. Manjarrez-Orduno N, Quach TD, Sanz I: B cells
and immunological tolerance. J Invest Dermatol.
2009; 129: 278–288.
53. Goodnow CC, Sprent J, de St Groth BF, Vinuesa
CG: Cellular and genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity. Nature 2005; 435: 590–597.
54. Herve M, Isnardi I, Ng YS, Bussel JB, Ochs HD.
et al: CD40 ligand and MHC class II expression are
essential for human peripheral B cell tolerance. J
Exper Med. 2007; 204: 1583–1593.
55. Tiller T, Tsuiji M, Yurasov S, Velinzon K, Nussenzweig MC, Wardemann H: Autoreactivity in
human IgG+ memory B cells. Immunity 2007; 26:
205–213.
56. Rosser EC, Mauri C: Regulatory B cells: origin, phenotype, and function. Immunity 2015; 42: 607-612.
57. Shen P, Roch T, Lampropoulou V, O`Connor RA,
Stervbo U. et al: IL-35-producing B cells are critical
regulators of immunity during autoimmune and
infectious diseases. Nature 2014; 507: 366.
58. Gray M, Gray D: Regulatory B cells mediate tolerance
to apoptotic self in health: implications for disease.
Int Immunol. 2015; 27: 505-511.
59. Goetz M, Atreya R, Ghalibafian M, Galle PR,
Neurath MF: Exacerbation of ulcerative colitis after
rituximab salvage therapy. Inflamm Bowel Diseases
2007; 13:1365–1368.
60. Blombery P, Prince HM, Levinson M, Pianko S,
Maxwell E, Bhathal P: Rituximab-induced immunodysregulatory ileocolitis in a patient with follicular
lymphoma. J Clin Oncol. 2011; 29: 110–112.
A. Szaflarska i wsp.
61. Palanichamy A, Barnard J, Zheng B, Owen T,
Quach T. et al: Novel human transitional B cell
populations revealed by B cell depletion therapy. J
Immunol. 2009; 182: 5982–5993.
62. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei
GG, Lipsky PE: Identification and characterization
of circulating human transitional B cells. Blood 2005;
105: 4390–4398.
63. Blair PA, Norena LY, Flores-Borja F, Rawlings DJ,
Isenberg DA. et al: CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B
cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals
but are functionally impaired in systemic Lupus Erythematosus patients. Immunity 2010; 32: 129–140.
64. Surolia I, Pirnie SP, Chellappa V, Taylor KN, Cariappa A. et al: Functionally defective germline variants
of sialic acid acetylesterase in autoimmunity. Nature
2010; 466: 243–247.
65. Castigli E, Wilson S, Garibyan L, Rachid R,
Bonilla F. et al: TACI is mutant in common variable
immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet.
2005; 37: 829-834.
66. Geha RS, Jabara HH, Brodeur SR: The regulation
of immunoglobulin E class-switch recombination. Nat
Rev Immunol. 2003; 3: 721-732.
67. Litinskiy MB, Nardelli B, Hilbert DM, He B, Schaffer
A. et al: CD40-independent Immunoglobulin class
switching through BLyS and APRIL. Nat Immunol.
2002; 3: 822-829.
68. Szaflarska A, Kowalczyk D, Bukowska-Strakova K:
Patomechanizmy pierwotnych niedoborów odporności humoralnej. Alergol Immunol. 2013; 1: 26-29.
69. Mackay F, Silveira PA, Brink R: B cells and the
Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 12
BAFF/APRIL axis: fast-forward on autoimmunity and
signaling. Curr Opin Immunol. 2007; 19: 327–336.
70. Wallace DJ, Stohl W, Furie RA, Lisse JR, McKay
JD. et al: A phase II, randomized, double-blind,
placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab
in patients with active systemic lupus erythematosus.
Arthr Rheum. 2009; 61: 1168–1178.
71. Jakóbisiak M: Przeciwciała. W: Gołąb J, Jakóbisiak
M, Lasek W. Immunologia. PWN. Warszawa, 2002:
74-93.
72. Mackern-Oberti JP, Vega F, Llanos C, Bueno SM,
Kalergis AM: Targeting dendritic cell function during
systemic autoimmunity to restore tolerance. Int J Mol
Sci. 2014; 15: 16382-16417.2013; 10: 26-29.
73. Hobeika E, Nielsen PJ, Medgyesi D: Signaling
mechanisms regulating B-lymphocyte activation and
tolerance. J Mol Med. (Berl) 2015; 93: 143-158.
74. Walsh MC, Lee J, Choi Y: Tumor necrosis factor
receptor- associated factor 6 (TRAF6) regulation
of development, function, and homeostasis of the
immune system. Immunol Rev. 2015; 266: 72-92.
75. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, Keystone E, Kremer J. et al: Tofacitinib (CP-690,550)
in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve-month data from a twenty-four-month
phase III randomized radiographic study. Arthritis
Rheum. 2013; 65: 559-570.
76. Kaufman A, Herold KC: Anti-CD3 mAbs for treatment
of type 1 diabetes. Diabetes/metabolism Research
and Reviews 2009; 25: 302–306
77. Chatenoud L, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG,
Mathieu C, Kaufman L. et al: Insulin needs after
CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes.
N Engl J Med. 2005; 352: 2598–2608.
78. Rigby MR, Harris KM, Pinckney A, DiMeglio LA,
Rendell MS. et al: Alefacept provides sustained
clinical and immunological effects in new-onset
type 1 diabetes patients. J Clin Invest. 2015; 3:
3285-3296.
79. Szczepanik M: Skin-induced tolerance as a new
needle free therapeutic strategy. Pharmacol Reports
2014; 66: 192–197.
80. Szczepanik M: Skin-induced tolerance and its
reversal by toll-like receptor ligands. Arch Immunol
Ther Exp. 2007; 55:161–172.
81. Szczepanik M, Bryniarski K, Tutaj M, Ptak M,
Skrzeczynska J. et al: Epicutaneous immunization
induces ab T-cell receptor CD4 CD8 doublepositive
non-specific suppressor T cells that inhibit contact
sensitivity via transforming growth factor-b. Immunol.
2005;115: 42–54.
82. Majewska-Szczepanik M, Góralska M, Marcińska
K, Zemelka-Wiącek M, Strzepa A. et al: Epicutaneous immunization with protein antigen TNP-Ig
alleviates TNBS-induced colitis in mice. Pharmacol
Rep. 2012; 64:1497–1504.
83. Szczepanik M, Tutaj M, Bryniarski K, Dittel BN:
Epicutaneously induced TGF-bdependent tolerance
inhibits experimental autoimmune encephalomyelitis.
J Neuroimmunol. 2005; 164: 105–114.
84. Walczak A, Siger M, Ciach A, Szczepanik M,
Selmaj K: Transdermal application of myelin peptides in multiple sclerosis treatment. JAMA Neurol.
2013; 1: 1–6.
769
Download