Zasady leczenia pacjentow po wielu niepowodzeniach

Zasady leczenia pacjentów po
wielu niepowodzeniach
leczenia antyretrowirusowego
Piotr Pulik
Wojewódzki Szpital Zakaźny
w Warszawie
Obecny algorytm leczenia
1 terapia
NRTI + NNRTI
Schemat
2 terapia
NRTI + PI/r
Schemat
Eksponowani na 3 klasy leków
Enfuwirtyd +
aktywny PI/r
Celem leczenia u pacjentów eksponowanych na leczenie powinno być
całkowite zahamowanie replikacji HIV
S
A
L
V
A
G
E
Lekooporność – skala problemu
 Wzrost częstości występowania wirusa HIV opornego na
wiele leków
- EuroSIDA: 52% - leczeni lekami z 3 klas; 13% - brak
odpowiedzi wirusologicznej na leki z 3 klas
- UK Collaborative Cohort: 38% - leczeni lekami z 3 klas;
15% - brak odpowiedzi wirusologicznej na leki z 3 klas
 Uwaga: istnieje oporność krzyżowa, dlatego też aktywne
będą najprawdopodobniej:
- nowatorskie substancje opracowane z myślą o
zachowaniu aktywności wobec wirusa HIV
- substancje z całkowicie nowych mechanizmie działania
Znaczenie lekooporności
 Wystąpienie lekooporności jest
niekorzystnym czynnikiem prognostycznym
i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
zgonów .
 Na decyzje o zmianie leczenia powinna
mieć wpływ ocena wyjściowej liczby
limfocytów CD4, wartość HIV RNA, liczba
uprzednio stosowanych leków ARV ,
możliwość zastosowania przynajmniej 2
aktywnych leków ARV w nowym zestawie
Czynniki prognostyczne powodzenia
leczenia
 Korzystne prognostycznie parametry to
liczba limfocytów CD4+ > 100 kom/mm3,
HIV RNA <100 000 kopii/ml, liczba
stosowanych uprzednio leków ARV < 10,
możliwość zastosowania przynajmniej 2
aktywnych leków ARV, liczba stwierdzonych
istotnych mutacji (badanie TORO)
Cele leczenia
 Głównym celem leczenia pacjentów po
wielu niepowodzeniach terapeutycznych, u
których mamy możliwość zastosowania co
najmniej 2 aktywnych leków ARV, jest
całkowite zahamowanie replikacji HIV
(poziom HIV RNA poniżej 50 kopii/ml).
Utrzymywanie leczenia schematem
suboptymalnym może ograniczać
przyszłe opcje terapeutyczne
 Po około 14 miesiącach, 75% pacjentów nabywa
nowe mutacje i ma ograniczoną ilość dostępnych
aktywnych leków
1szy pomiar
2gi pomiar
P
CD4 (komórki/mm3)
336
339
0.8
Poziom HIV RNA
kopii/ml)
3.7
4.0
0.002
8
10
<0.001
0.5
0.3
<0.001
Parametr
Ilość występujących
Aktywne leki
Kantor R i wsp. AIDS 2004; 18: 1503–1511
Wielolekooporność- inne cele
 U pacjentów z możliwością zastosowania
mniej niż 2 aktywnych leków ARV, celem
terapeutycznym jest maksymalne obniżenie
poziomu HIV RNA i stabilizacja liczby
limfocytów CD4 oraz jak najdłuższe
zatrzymanie postępu choroby
Nabycie mutacji- cechą trwałą
 Zawsze należy również uwzględnić
poprzednie wyniki udokumentowanego
występowania lekooporności. Nabycie
oporności na dany lek, w poprzednich
schematach terapeutycznych należy
traktować jako cechę trwałą.
Pojedynczy wynik genotypowania
może nie odzwierciedlać faktycznie
występującej lekooporności
Poprzednie
Ostatni wynik
Różnica
Lamiwudyna (M184
58.8%
25.5%
33.3%
Inne NRTIs
46.0%
27.7%
18.3%
NNRTIs
38.5%
24.5%
14.0%
PIs
27.9%
15.6%
12.3%
•
Interpretacja wyników lekooporności powinna być szczególnie ostrożna i
uzupełniona o wywiad dotyczący leczenia
Harrigan PR, Wynhoven B, Brumme ZL, et al., J. Infect. Dis. 2005 15;191(8):1325–30.
W przypadku, kiedy przy użyciu dostępnych leków nie można
uzyskać pełnego zahamowania replikacji wirusa istnieje kilka
potencjalnych wariantów postępowania:
 1. Odstawienie leczenia antyretrowirusowego i
oczekiwanie na możliwość leczenia lekami
będącymi obecnie w badaniach klinicznych (
zasadniczo niezalecane, ze względu na ryzyko
progresji choroby).
 2. Kontynuacja leczenia dotychczasowym
zestawem leków
 3. Zmiana na schemat podtrzymujący- zestaw
lekowy, który przy utrzymującej się replikacji
wirusa, daje najmniejsze ryzyko obniżenia liczby
limfocytów CD4 i wzrostu wiremii HIV.
Ogólne zasady leczenia pacjentów po wielu
niepowodzeniach leczenia ARV
1. Kolejny zestaw powinien uwzględniać optymalnie nie mniej niż 2 w pełni
aktywne leki antyretrowirusowe
Pacjenci z poziomem HIV-1 RNA
< 400 kopii/ml w 48. tyg. (%)
W leczeniu skojarzonym rolę
odgrywają głównie leki aktywne
ENF + OB
100
DC + VF =
niepowodzenie
OB
75
*p < 0,05
50
30
25
8
0
ENF:
OB:
*
*
8
0
0
98
49
1
179
88
39
*
39
15
*
17
2
3
Wyjściowa wartość GSS
152
84
83
46
48
*
25
4
27
16
Miralles D i wsp. ICDT-HIV 2004. Streszczenie P17.
2. Jeżeli nie można zastosować przynajmniej 2 aktywnych leków ARV, zmianę
leczenia można odroczyć, pod warunkiem, że nie istnieje zwiększone ryzyko
gwałtownej progresji choroby.
Oczekivanie vs zmiana leczenia
 Euroguidelines 2005
-CD4 powyżej 200 komórek/ml
 DHHS 2006
-CD4 powyżej 100 komórek/ml
 BHIVA 2005
-CD4 powyżej 50 komórek/ml
Wpływ mutacji na „Replicative Capacity”
Zdolnośc replikacyjna
11
9
5
17
*
* Wirus z mutacjami 41 + 67 + 70 + 215 +219 RT
Wirusy z dodatkowymi mutacjami
Wrin T, 40th ICAAC 2000
Częściowe zaprzestanie leczenia uwidacznia resztkową
aktywność leków
z grupy NRTI
Odstawienie PI, kontynuacja NRTI (n = 15)
Odstawienie NRTI, kontynuacja PI (n = 5)
100
Zmiana liczby komórek CD4+
(kom/mm3)
Zmiana poziomu HIV-1 RNA (log10
kopii/ml)
1,5
1,0
0,5
0
-0,5
Tydz. 8
Tydz. 12
Tydz. 16
Tydz. 8
Tydz. 12
Tydz. 16
50
0
-50
-100
-150
Deeks SG i wsp. J Infect Dis. 2005;192:1537-1544.
3. Zastosowanie leku o nowym mechanizmie działania (enfuwirtyd) znacząco
poprawia odpowiedź na leczenie. Powinno być ono oferowane pacjentom, u
których doszło do 2 niepowodzeń leczenia, z występującą lekoopornością i po
ekspozycji na 3 klasy leków antyretrowirusowych.
ENF + OBR
OBR
100
(n = 661)
(n = 334)
ITT: DC lub SW = F
80
60
40
34%
20
13%
0
0
16
32
48
64
Tydzień badania
26%
80
96
Pacjenci ze wzrostem liczby
kom. CD4+ ≥ 100 kom/mm3 (%)
Pacjenci z poziomem HIV-1
RNA < 400 kopii/ml (%)
Badanie TORO: trwałość odpowiedzi wirusologicznej i
immunologicznej
ENF + OBR
OBR
100
(n = 661)
(n = 334)
ITT: DC lub SW = F
80
60
38%
31%
40
20
0
10%
0
16
32
48
64
80
96
Tydzień badania
Arastéh K i wsp. IAC 2004. Streszczenie MoOrB1058.
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów
leczonych aktywnym LPV/r + ≥ 2 innymi
aktywnymi lekami z grupy ARV
Pacjenci z poziomem HIV-1
RNA < 400 kopii/ml (%)
 Większa korzyść w przypadku enfuwirtydu, nawet u
pacjentów leczonych aktywnym LPV/r i ≥ 2 innymi
‘teoretycznie’ aktywnymi lekami
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ENF+OBR
(n = 98)
ITT: DC + SW = F
tylko OBR (n = 59)
p < 0,05
52%
27%
0
12
24
36
48
Tydzień badania
Miralles D, i wsp. IDSA 2004. Streszczenie 921.3
% pacjentów z pełną supresją HIV RNA
(<50 kopii/ml) w tygodniu 24
Enfuvirtyd –wpływ na skuteczność
wirusologiczną(<50 kopii/ml)
100
Bez FUZEON
FUZEON (nie leczeni uprzednio)
80
FUZEON (leczeni i nieleczeni)
67%
60
37%
40
30%
37%
22%
20
17%
0
LPV/r1
TPV/r2
TMC114/r3
(naive)
1. DRAFT Roche data on file
2. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4139b1-02-boehringer.pdf
3. Katlama et al. CROI 2005. Abstract 164LB
4. Połączenie enfuvirtydu z aktywnym, wspomaganym ritonawirem inhibitorem
protezy, a w szczególności z tipranawirem, powinno być stosowane odpowiednio
wcześnie ( kumulacja mutacji w genie proteazy prowadzi do zwiększenia częstości
niepowodzeń leczenia)
Czynniki warunkujące odpowiedź na
leczenie w tygodniu 48 w grupie
leczonych TPV/r (analiza łaczna)
 Analiza wieloczynnikowa:
- Stosowanie ENF
- Mniejsza ilość TPV score mutations (0 to 2)
- Większe stężenie TPV w surowicy (>40 w porównaniu z 6.5 do 20 μM)
 Inne:
- Mniej niż 3 główne mutacje w genie proteazy (40.8 vs. 31.5%, p = 0.02)
- Leczenie uprzednio mniej niż 3 PIs (40.9 vs. 30.5%, p = 0.007)
TPV score mutations: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K,
74P, 82L/T, 83D, and 84V
Pacjenci z poziomem HIV-1
RNA < 400 kopii/ml (%)
100
TPV/r (n = 746)
CPI/r (n = 731)
80
ITT: NC=F
60
40
30,4%
20
13,8%
0
Pacjenci z poziomem HIV-1
RNA < 50 kopii/ml (%)
Badanie RESIST: niewykrywalny
poziom wiremii w 48. tygodniu
100
CPI/r (n = 731)
80
8
16
24
32
40
48
ITT: NC=F
60
40
22,8%
20
0
0
TPV/r (n = 746)
10,2%
0
8
16
24
32
40
48
Cahn P i wsp. EACS 2005. Streszczenie LBPS3-8.
100
TPV/r
CPI/r
80
60
35,8
40
22,8
20
10,2
14,4
0
wszyscy
pacjenci
pierwsze zastosowanie ENF
Pacjenci z poziomem HIV-1 RNA <
400 kopii/ml w 48. tyg. (%)
Pacjenci z poziomem HIV-1 RNA
< 50 kopii/ml w 48. tyg. (%)
Badanie RESIST: wpływ enfuwirtydu
na odpowiedź wirusologiczną
100
TPV/r
CPI/r
80
52,0
60
40
20
30,4
13,8
19,6
0
wszyscy
pacjenci
pierwsze zastosowanie ENF
 zastosowanie ENF poprawia odpowiedź na leczenie w obu grupach
- TPV/r przeważa jednak nad CPI/r niezależnie od stosowania ENF
Cahn P i wsp. EACS 2005. Streszczenie LBPS3-8.
5. Zastosowanie lamiwudyny może wpływać hamująco na namnażanie wirusa i
obniżanie się liczby limfocytów CD4.
Badanie: E 184V
•Badanie z otwarta etykietą,
50 pacjentów z niepowodzeniem leczenia z lamivudyną
HAART z M184V oraz CD4 >500
•Losowo monoterapia 3TC (300 mg od) lub STI
•Punkt końcowy: CD4 <350 (IF) lub pogorszenie stanu klinicznego
(CF)
3TC
Wyjściowe
CD4 (mediana)
VL (mediana)
STI
580
3.8
566
3.7
41%
69%
-141
-3
-215
-8
(p=0.0001)
+0.57 log
+1.1 log
TYDZ 48
IF/CF
(p=0.018)*
CD4 obniżenie (n)
CD4 obniżenie (%)
VL wzrost
(p=0.0015)
•3TC mniejsza utrata mutacji NRTI, NNRTI oraz PI w ramieniu STI
•3TC - mniejsze RC (p=0.013)
Castagna A, 3rd IAS 2005
3TC – monoterapia vs przerwa w leczeniu u pacjentów z
nieskutecznym schematem zawierającym 3TC
Średni wzrost VL (ITT)
3TC
tygodnie
TI
P = .0015
1.5
mediana CD4+
(komórki/mm3)
Mediana HIV-1
RNA (log10 kopii/mL)
2.0
Mediana obniżenia CD4+ (ITT)
1.0
0.5
0
4
12
24
tygodnie
36
48
0
-50
-100
-150
-200
-250
-300
4
12
3TC
24
TI
36
48
P = NS
 W porównaniu z przerwaniem leczenia utrzymanie 3TC spowodowało:
- Powolniejszy wzrost RC
- Brak powstania dodatkowych mutacji
Castagna A, i wsp. IAS 2005. streszczenie WeFo0204.
6.(Proponowane). Stosowanie Enfuvirtydu pomimo stwierdzenia cech mutacji
związanych z lekoopornością, może wpływać dodatnio na przebieg leczenia w
grupie pacjentów z ograniczonymi dalszymi opcjami terapeutycznymi
Enfuvirtide zwiazek pomiedzy
opornoscia dpowiedzia
immunologiczna





ENF dodany do Zestawu leków z VF (N = 54)
Oznaczenie mutacji , tydz 24, and tydz 36
W tygodniu 36, 70% prawdopodobieństwo mutacji w pozycji 38
Niektóre mutacje związane z ENF mogą dawać poprawę parametrów
immunologicznych – dla niektórych mutacji
Sugerowana poprawa parametrów immunologicznych pomimo VF
P = .001
Wyjściowo
200
Tydz 24
15
P = .97
P = .96
10
5
0
A/E
(n = 15)
Mediana CD4+
(komórki/mm3)
HIV RNA
(log10 kopii/mL)
20
150
100
50
0
V
(n = 10)
Aquaro S, et al. CROI 2006. Abstract 596.
A
(n = 12)
P = .004
A/E
(n = 15)
V
(n = 10)
A
(n = 12)
7.Stosowanie dostępnych leków z grupy NNRTI (efavirenz, nevirapina,
delawirydyna), w przypadku stwierdzenia mutacji warunkujących zmniejszenie
wrażliwości na te leki, nie jest zalecane ze względu na kumulację mutacji i
zmniejszenie wrażliwości na NNRTI, będące w badaniach klinicznych( TMC-125)
TMC125-C223: Wpływ liczby aktywnych
leków ARV na wyniki leczenia
0
Średnia zmiana HIV-1 RNA w
tygodniu 24 (log10 copies/mL)
0.5
n=
≥ 2 aktywne
ARVs*
1 aktywny lek
ARV*
10
19
35
34
31
32
No rak aktywnych leków
ARVs*
10
12
14
+0.05
-0.18
-0.5
-0.35
-0.49
-0.68
-0.59
-1.0
-1.10
-1.5
*bez Etravirine
-1.49
-1.66
-2.0
OBR
Grossman HA, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416c.
Etravirine 400 mg BID
Etravirine 800 mg BID
8. Należy zaproponować leczenie w obrębie badań klinicznych, w których
stosowane są nowe leki ( nowe klasy leków ARV, leki o odmiennym profilu
lekooporności.
Pacjenci z poziomem HIV-1 RNA
< 50 kopii/ml (%)
Badanie POWER1: odpowiedź
wirusologiczna na TMC114/r
TMC114/r 400/100 codz. (n = 64)
TMC114/r 800/100 codz. (n = 63)
TMC114/r 400/100 2x/d (n = 63)
TMC114/r 600/100 2x/d (n =65)
CPI/r (n = 63)
100
80
p < 0,001 dla wszystkich dawek
60
40
53%
49%
48%
43%
20
18%
0
1 2
4
8
12
16
20
24
Czas (tygodnie)
Katlama C i wsp. IAS 2005. Streszczenie WeOaLB0102.
Badanie POWER 2: analizy w podgrupach
odpowiedzi na TMC114/r w dawce 600/100
2x/d
Wszyscy leczeni
ENF (uprzednio nieleczeni)
Bez ENF
 3 pierw. mutacje op. na PI
39% (n = 57)
7% (n = 53)
64% (n = 14)
7% (n = 14)
30% (n = 20)
4% (n = 24)
35% (n = 23)
7% (n = 28)
Brak w OBR
18% (n = 11)
leków NRTI o 0% (n = 7)
zachowanej
wrażliwości 0
20
40
TMC114/r 600/100 2x/d
Grupa kontrolna
60
80
100
Pacjenci z poziomem HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24. tyg. (%)
Wilkin T i wsp. ICAAC 2005. Streszczenie H-413.
TMC125-C223: Obniżenie HIV RNA na
leczeniu do 24 tygodnia.
Mean (± SE) Change in HIV-1
RNA (log10 copies/mL) (ITT: NC=F)
OBR alone
(n = 40)
Etravirine 400 mg BID
(n = 80)
Etravirine 800 mg BID
(n = 79)
Weeks
0.4
0 1 2
4
8
12
16
20
24
0
-0.19
-0.4
-0.8
-1.2
-1.04*
-1.18*
-1.6
*P < .05
Grossman HA, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416c.
Patients With HIV-1 RNA
< 50 copies/mL (%)
MK-0518: HIV RNA
< 50 kopii/mL do 16 tygodnia
Observed Data
100
80
60
40
20
0
0
MK-0518 200 mg
MK-0518 400 mg
MK-0518 600 mg
OBT –same leki OBR
2
4
40
42
42
43
39
39
40
43
 AE zbliżone do placebo
Grinsztejn B, et al. CROI 2006. Abstract 159LB.
8
Week
35
36
35
36
12
16
31
32
33
31
24
28
28
27
8. Przerwy w leczeniu są niezalecane. W przypadku nietolerancji leczenia,
przerwa nie powinna być dłuższa niż 8 tygodni
European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV infected Adults
2005
0,4
n = 14
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-6 -4 -2 0
2
4
6
8
Mediana zmiany liczby
komórek CD4+(kom/mm3)
Mediana zmiany poziomu
HIV-1 RNA (log10 kopii/ml)
Konsekwencje przerwania leczenia
u pacjentów uprzednio leczonych
50
25
0
-25
n = 14
-50
-75
-100
-6 -4 -2
0
2
4
6
Tygodnie przed i po pojawieniu się
dzikiego szczepu wirusa HIV
Deeks SG i wsp. N Engl J Med. 2001;344:472-480.
Zmiana wzorców postępowania
terapeutycznego
 Utrzymująca się replikacja wirusa prowadzi do
kumulacji lekooporności
 Nowe leki umożliwiają znacznej liczbie pacjentów
uzyskanie pełnej supresji wirusa
- Pełne zahamowanie namnażania wirusa
powinna być celem u wszystkich leczonych
pacjentów
- Pełne zahamowanie namnażania wirusa jest
możliwe przy pomocy aktywnie działających
leków
Zasady leczenia
 Obecne i przyszłe rozwiązania:
inne podejście do schematów leczenia?
Rozważania na temat terapii
ratunkowej
 W leczeniu skojarzonym rolę odgrywają
tylko leki aktywne.
 Nowy lek może nie być lekiem aktywnym.
 Problem: wybór między zastosowaniem
nowego leku a postawą wyczekującą.
Kontynuowanie terapii u pacjentów
z brakiem odpowiedzi wirusologicznej:
jak zachować równowagę?
Utrzymanie mutacji
Zmniejszenie
zjadliwości wirusa
Opóźnienie progresji
Pojawianie się
nowych mutacji
Narastanie
oporności na
opracowywane leki
Rozważania na temat terapii
ratunkowej
 W leczeniu skojarzonym rolę odgrywają
tylko leki aktywne.
 Nowy lek może nie być lekiem aktywnym.
 Problem: wybór między zastosowaniem
nowego leku a postawą wyczekującą.
 Czekanie: wybór schematu
podtrzymującego.
Podsumowanie
 Skuteczność nowego, aktywnego leku jest
ograniczona przez obniżoną skuteczność leków, z
którymi jest podawany: należy unikać
„marnowania” nowych leków.
 Ciągła terapia niewywołująca pełnej supresji
wirusa może być korzystniejsza niż
przedwczesne użycie aktywnego leku.
 Konsekwencją ciągłej terapii niewywołującej
pełnej supresji wirusa jest ewolucja profilu
oporności, która może mieć wpływ na przyszłe
leczenie: należy rozważnie dobierać schematy
podtrzymujące.
Wniosek
 Opracowywanie nowych leków
przeciwretrowirusowych i nowych grup leków
poszerzy możliwości terapeutyczne dostępne dla
pacjentów uprzednio leczonych.
 Charakterystyka nowych leków pozwoli
odpowiedzieć na pytanie, czy będą one
stosowane w leczeniu wstępnym lub wczesnym,
czy też ich użycie będzie ograniczone do
schematów „terapii ratunkowej”.
- Istotne czynniki to: siła działania, wygoda
stosowania, tolerancja, toksyczność oraz profil
oporności.