niepowodzenia rozrodu - Katedra i Zakład Genetyki Medycznej w

NIEPOWODZENIA ROZRODU Dr n. med. Joanna Walczak-­‐Sztulpa Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu NIEPOWODZENIA ROZRODU Niepłodność małżeńska
Niepowodzenia ciąży (poronienia samoistne, martwe porody)
Zgodny okołoporodowe (wady wrodzone i inne patologie)
Niepowodzenia wspomaganego rozrodu
Niepłodność Niepłodność dotyczy około 10-­‐15% par (1 para na 7 ma problemy z zajściem w ciążę)
Przyczyny genetyczne stanowią około 15-­‐30% Niepowodzenia ciąży Bardzo wczesna utrata ciąży („poronienie biochemiczne”) – 0 – 6 tydzień ciąży Wczesna utrata ciąży – 6 – 11(+6) tydzień ciąży Późna utrata ciąży – >12 tygodnia ciąży Częstość występowania 10% -­‐ 15% wszystkich rozpoznanych klinicznie ciąż kończy się poronieniem (najczęściej w pierwszym trymestrze ciąży) 5% kobiet doświadcza dwóch poronień samoistnych 1% -­‐ 2% kobiet doświadcza trzech lub więcej poronień samoistnych 0,7% -­‐ 1% ciąż kończy się porodem martwym Poronienia nawracające Trzy następujące po sobie poronienia wczesnych ciąż (przed 12 tygodniem) lub dwa następujące po sobie poronienia późnych ciąż (powyżej 12 tygodnia) Problem ten dotyczy 1-­‐2% par z niepowodzeniami ciąży Przyczyny niepowodzeń ciąży 1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 
Anatomiczne Hormonalne Immunologiczne Genetyczne Środowiskowe Niezidentyfikowane W około 30-­‐50% niepowodzeń przyczyny utraty ciąży nie zostają zidentyfikowane
Genetyczne przyczyny niepowodzeń ciąży Chromosomowe (aberracje liczby i struktury chromosomów) Jednogenowe (choroby o charakterze jednogenowym, mutacje w genach związanych z rozwojem zarodka/płodu) Wielogenowe/Wieloczynnikowe (polimorfizmy/
mutacje genów, czynniki środowiskowe) Disomia jednorodzicielska (imprinhng genów rodzicielskich) Aberracje chromosomowe Aberracje chromosomów autosomalnych Aberracje chromosomów płci §  Aberracje liczby chromosomów §  Aberracje struktury chromosomów Częstość występowania aberracji chromosomowych Aberracje
struktury
1%
Inne
2%
Monosomia X
19%
Trisomie
57%
Poliploidie
21%
Trisomie
Poliploidie
Monosomia X
Aberracje struktury
Inne
Aberracje chromosomów autosomalnych zarodka/płodu Najczęstsza przyczyna wczesnych niepowodzeń ciąży: Aberracje de novo oraz odziedziczone ~ 50% niepowodzeń w pierwszym trymestrze ciąży ~ 12-­‐15% niepowodzeń w drugim trymestrze ciąży ~ 5% niepowodzeń w trzecim trymestrze ciąży Aberracje chromosomów płci Mężczyźni: 47,XXY i 47,XYY oraz aberracje strukturalne chromosomu Y Kobiety: 45,X i 47,XXX oraz aberracje strukturalne chromosomu X Najczęstsze aberracje liczbowe §  Monosomia X §  Trisomia 16 §  Triploidia §  Trisomie chromosomów autosomalnych: I grupa – 16, 22, 21, 15, 18, 13 II grupa – 2, 7, 14, 8, 9, 4, 20 III grupa – 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, 19 80-­‐90% trisomii jest spowodowanych nondysjunkcją w mejozie I, w komórce pochodzenia matczynego Podwójne trisomie §  ~ 0,7% do ~ 2,2 % §  Chromosomy autosomalne oraz płci §  Najczęściej: 21, 18, 16, 22, 13, 8, 2 i 15 oraz chromosom X lub Y §  Wiek matki (39+ 3) Simpson JL: Genetic of spontaneous abortion. In Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and
Treatment. Ed. Carp HJA. Nagel + Kmiche Verlag, 2007
Monosomie autosomalne §  Nie pozwalają na rozwój (chociaż częściowy) zarodka §  Letalne najczęściej jeszcze przed implantacją lub tuż po implantacji Chromosomy płci §  Aberracje liczbowe chromosomów płci: 47,XXY, 47,XYY, 47,XXX §  Prawdopodobieństwo utrzymania ciąży wysokie (75%) §  Nieznacznie częściej występujące w niepowodzeniach ciąży w porównaniu do dzieci żywo urodzonych (około 10%) XYY
Poliploidie §  Triploidia – najczęściej 69,XXY lub 69,XXX, częsta w niepowodzeniach I trymestru ciąży §  Tetraploidia – 92,XXXX lub 92,XXYY, obumarcie około 2-­‐3 tygodnia ciąży Aberracje strukturalne §  Translokacje robertsonowskie §  Translokacje wzajemne zrównoważone §  Translokacje X:autosom prawie zawsze wiążą się u mężczyzn z niepłodnością; u kobiet z niepłodnością lub ryzykiem urodzenia dziecka uszkodzonego §  Translokacje Y:autosom – mężczyźni mogą być niepłodni w zależności od regionu chromosomu Y zaangażowanego w translokację §  Aberracje strukturalne chromosomu Y §  Inwersje Skutki aberracji strukturalnych §  U mężczyzn prowadzą do zaburzeń rekombinacji i niezdolności do tworzenia spermatogonii -­‐ oligozoospermia i azoospermia §  Mogą prowadzić do niezrównoważenia genetycznego u potomstwa – poronień samoistnych, martwych porodów oraz zgonów okołoporodowych §  U kobiet częściej prowadzą do niepowodzeń ciąży niż niepłodności Nosicielstwo translokacji zrównoważonych i inwersji §  Translokacje zrównoważone u 4-­‐5% par z niepowodzeniami ciąży §  Inwersje u mniej niż 1% par z niepowodzeniami §  Prawidłowy fenotyp nosicieli §  Często obciążony wywiad rodzinny §  Ryzyko utraty ciąży zależy od rodzaju zmiany oraz zaangażowanych w aberracje chromosomów Translokacje zrównoważone §  Prawidłowy fenotyp nosicieli §  Ryzyko urodzenia dziecka z niezrównoważeniem materiału genetycznego §  Ryzyko występowania niepowodzeń ciąży §  Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem wad jest niższe u par, u których występowały poronienia nawracające (3%), niż u tych, którym już urodziło się dziecko z wadami (20%) 46,XY,t(4;21)(q12;q21)
Translokacja robertsonowska §  Nosiciele translokacji o prawidłowym fenotypie §  Ryzyko urodzenia dziecka z translokacyjną postacią zespołu Downa lub Patau §  Ryzyko zależy od płci nosiciela i rodzaju translokacji (dla kobiet często wyższe) §  Ryzyko występowania poronień samoistnych §  Ryzyko niepłodności męskiej 45,XY,der(13;13)(q10;10)
Inwersja §  Inwersje paracentryczne (w obrębie jednego ramienia chromosomu) lub pericentryczne (obejmującej centromer) identyfikuje się u około 1% par z niepowodzeniami rozrodu §  Ryzyko urodzenia potomstwa ze niezrównoważeniem materiału genetycznego zależy od typu inwersji §  Istnieją inwersje uznawane za wariant polimorficzny chromosomu np. inv 9(p12q13) Aberracje strukturalne w chromosomie Y §  Delecje i mikrodelecje w chromosomie Y (mężczyźni z azoospermią 10-­‐15%, oligozoospermią 5-­‐10%) §  Mikrodelecje w długim ramieniu chromosomu Y (Yq) w regionie AZF (Azoospermia Factor Region) Mutacje genowe Mutacje genowe – niepłodność żeńska POF -­‐ przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników §  POF1 – FMR1 – Xq27.3 nosicielstwo premutacji §  POF2A i POF2B – DIAPH2 i POF1B Xq13.3-­‐q21.1 §  POF3 – FOXL2 – 3q23 §  POF4 – BMP15 – Xp11.2 §  POF5 – NOBOX – 7q35 §  POF6 – FIGLA – 2p12 §  POF7 – NR5A1 – 9q33 Mutacje i polimorfizmy Polimorfizm Gen protrombiny Częstość w populacji Częstość u pacjentów z NR 3% 8% Gen czynnika V Leiden 4,6% 10% Geny układu zgodności tkankowej (HLA-­‐DR3) 21% 32% IL-­‐10 17% 26% TNF-­‐α 18% 25% INF-­‐γ 14% 26% Geny KIR (KIR2DS1) 41% 62% Mutacje genowe – niepłodność męska CFTR (ang.cysOc fibrosis transmembrane conductance regulator, błonowy regulator przewodnictwa) §  CBAVD (ang. congenital bilateral absence of the vas deferens) -­‐ obustronny brak przewodów nasiennych (60-­‐70% to wynik mutacji w genie) §  2% niepłodnych mężczyzn i ok. 6% z azoospermią obstrukcyjną §  Kombinacja dwóch „łagodnych” mutacji (często mutacja R117H) lub mutacji łagodnej i silnej (najczęściej ΔF508) Mutacje genowe – niepowodzenia ciąży §  Choroby genetyczne jednogenowe §  Letalne dysplazje kostne (dysplazja tanatoforyczna, osteogenesis imperfecta typ II) §  Alfa-­‐talasemia §  Choroby o dziedziczeniu sprzężonym z płcią dominującym letalne dla zarodków płci męskiej (zespół Reza) §  Geny kandydujące Dziękuję za uwagę!