Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów
advertisement
WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski Katedra i Zakład Fizjopatologii Akademii Medycznej w Gdańsku Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów STRESZCZENIE Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, zapalną i immunologicznie uwarunkowaną chorobą tkanki łącznej. Patogeneza tej choroby jest związana z nieprawidłowo działającym układem odpornościowym. W ostatnich latach RZS przestał być traktowany jako tylko choroba stawów, zaczęło się jego postrzeganie jako choroby systemowej, z konsekwencjami dla całego organizmu, stąd też badania naukowe skupiają się na komórkach układu odpornościowego krążących we krwi obwodowej. W artykule przedstawiono zarówno klasyczną koncepcję patogenezy RZS, jak i nowe poglądy naukowe. W publikacji omówiono najnowsze badania dotyczące zmian w układzie odpornościowym u osób chorych na RZS w porównaniu z osobami zdrowymi, z podkreśleniem zmian związanych z wiekiem, dotyczące limfocytów CD4+ jako komórek umieszczonych w centrum odpowiedzi immunologicznej i regulujących jej skutki. Wyniki badań naukowych wskazują, że limfocyty CD4+ osób młodych chorujących na RZS zachowują się podobnie jak limfocyty T osób zdrowych, ale starszych o 20–30 lat (co stało się podstawą do koncepcji traktowania RZS jako przedwczesnego starzenia się układu odpor- Kryteria rozpoznania RZS ograniczają się przede wszystkim do objawów stawowych, określając ich rozmieszczenie, symetryczność czy stwierdzenie procesu zapalnego w określonej liczbie stawów Adres do korespondencji: dr hab.med. Ewa Bryl Katedra i Zakład Fizjopatologii Akademia Medyczna w Gdańsku ul. Dębinki 7, 80–210 Gdańsk e-mail: [email protected] Copyright © 2008 Via Medica ISSN 1897–3590 196 nościowego) i sugerują, że nie jest to podobieństwo tylko fenotypowe, ale może wynikać z tego samego mechanizmu. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 196–207 słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, układ odpornościowy, limfocyty CD4+, przedwczesne starzenie, TRECs, telomery, CD28, TNF, Klotho Według powszechnie przyjętej definicji Diagnostyka RZS opiera się przede reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest wszystkim na kryteriach Amerykańskiej przewlekłą, zapalną, immunologicznie za- Szkoły Reumatycznej (ACR, American Col- leżną, układową chorobą tkanki łącznej cha- lege of Rheumatology) uaktualnionych rakteryzującą się niespecyficznym symetrycz- w 1987 roku (tab. 1) [1]. nym zapaleniem stawów oraz występowa- Kryteria te jednak służą tylko diagnosty- niem zmian pozastawowych i powikłań ukła- ce, która we wczesnym etapie choroby jest dowych, prowadzącą do niepełnosprawności, nadal problematyczna, ponieważ do ustale- kalectwa i przedwczesnej śmierci. nia rozpoznania RZS wymagane jest spełwww.fmr.viamedica.pl Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów Tabela 1 Kryteria diagnostyczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów według ACR Kryterium Definicja Sztywność poranna stawów Sztywność poranna w stawach i wokół stawów utrzymująca się co najmniej 1 godzinę, do wystąpienia znacznej poprawy Zapalenie trzech lub więcej stawów Jednoczasowy obrzęk lub wysięk trzech stawów, stwierdzony przez lekarza. Możliwa lokalizacja objawów –– 14 stawów po stronie prawej lub lewej: staw międzypaliczkowy bliższy (PIP, proximal interphalengeal), staw śródręczno-paliczkowy (MCP, metacarpophalengeal), nadgarstkowy, łokciowy, kolanowy, skokowy i śródstopno-paliczkowy (MTP, metatarsophalengeal) Zapalenie stawów ręki Zapalenie co najmniej jednego stawu (dotyczy stawu nadgarstkowego, MCP i PIP) Systematyczne zapalenie stawów Jednoczasowość i jednoimienność obustronnych zmian zapalnych. Obustronne zapalenie MCP, PIP, MTP spełnia kryterium bez zachowania absolutnej symetryczności Guzki reumatoidalne Stwierdzone przez lekarza nad wyniosłościami kostnymi po stronie wyprostnej lub w okolicach stawów Obecność czynnika reumatoidalnego Przy stosowaniu metod, w których odsetek dodatnich wyników w kontroli nie przekracza 5% Zmiany radiologiczne Dotyczą obecności nadżerek i osteoporozy okołostawowej zajętych stawów w przednio-tylnym radiogramie ręki lub nadgarstka nienie minimum 4 z 7 kryteriów, natomiast zapalenie twardówki, złuszczające suche za- nie wszystkie występują w każdym przypad- palenie spojówek, zapalenie tęczówki, amy- ku. Na przykład u około 50% chorych w po- loidoza, włóknienie płuc, zespół Felty’ego czątkowym okresie nie stwierdza się typo- (FS, Felty Syndrome), wtórny zespół Sjogre- wych zmian radiologicznych, a czynnik reu- na (sSS, Secondary Sjogren Syndrome) czy matoidalny RF (rheumatoid factor) klasy nasilona osteoporoza [2, 3]. Występowanie IgM (immunoglobin M) nie występuje u oko- objawów pozastawowych dodatkowo zwięk- ło 30% chorych. sza już podwyższone ryzyko śmiertelności Kryteria rozpoznania RZS ograniczają pacjentów z RZS, w porównaniu z ogólną się przede wszystkim do objawów stawo- populacją odpowiadającą wiekowo [4]. wych, określając ich rozmieszczenie, syme- Z danych epidemiologicznych wynika także, tryczność czy stwierdzenie procesu zapalne- że u chorych z RZS znacznie częściej wystę- go w określonej liczbie stawów. Z objawów pują choroby układu krążenia [5, 6]; RZS pozastawowych wymienia się w tych kryte- jest niezależnym czynnikiem ryzyka choro- riach jedynie występowanie guzków reuma- by wieńcowej, zaś proces miażdżycowy w tęt- toidalnych. Z obserwacji klinicznej pacjen- nicach wieńcowych obejmuje więcej naczyń tów oraz badań epidemiologicznych wynika, u chorych z RZS niż w ogólnej populacji [7]. że u około 30% pacjentów z RZS występują U większości chorych występuje gorącz- różne inne objawy pozastawowe, na przy- ka, utrata masy ciała i zmęczenie — objawy kład zapalenie mięśnia sercowego i uogól- systemowe procesu zapalnego; równolegle nione zapalenie naczyń (vasculitis), zapale- stwierdza się zaburzenia w podstawowych nie błon surowiczych osierdzia i opłucnej, badaniach laboratoryjnych wskazujących na Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 196–207 U chorych z RZS znacznie częściej występują choroby układu krążenia 197 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Niewątpliwie patogenezę RZS, zaliczanego do chorób autoimmunizacyjnych, wiąże się z nieprawidłowo działającym układem odpornościowym 198 toczący się proces zapalny, na przykład pod- mi autoimmunizacyjnymi –– na przykład wyższenie wartości OB i podwyższenie stę- zespół Sjögrena i toczeń rumieniowaty ukła- żenia białka C-reaktywnego (CRP, C-reacti- dowy (SLE, Systemic Lupus Erythematosus), ve protein), a także zaburzenia hematolo- a także u 30–50% zdrowych osób starszych, giczne, na przykład niedokrwistość i nad- oczywiście w niższym mianie [13]. płytkowość (ET, essential thrombocythemia) Z powodu traktowania czynnika reumato- oraz wynikający z niszczenia kości wzrost ak- idalnego jako charakterystycznego dla RZS tywności fosfatazy zasadowej (FLP, alkaline upatrywano jego podstawowego znaczenia phosphatase) w surowicy. Na podstawie ba- w patogenezie RZS, co pokutuje do tej pory dań naukowych potwierdzono występowa- w wielu podręcznikach, w których RZS jest wy- nie uogólnionego stanu zapalnego u pacjen- mieniany jako tak zwana „choroba komplek- tów z RZS poprzez stwierdzenie zwiększo- sów immunologicznych”, których odkładanie nej ilości cytokin pozapalnych: IL-1, IL-6, się w różnych tkankach, aktywując dopełniacz, IL-15, IL-18 (interleukin), czynnika martwi- prowadzi do ich uszkodzenia. W odróżnieniu cy nowotworów (TNF, tumor necrosis factor) od SLE, w którym objawy uszkodzenia tkanek nie tylko w zajętym stawie, ale także w suro- mogą być wywołane przez kompleksy immu- wicy [8–11]. Stwierdzenie występowania sta- nologiczne aktywujące dopełniacz –– nie da się nu zapalnego u chorych z RZS nie budzi już takim zjawiskiem wytłumaczyć stawowych ani wątpliwości, zarówno na podstawie obja- pozastawowych objawów RZS. Dlatego nadal wów, jak i wykładników laboratoryjnych, trwają poszukiwania zarówno przyczyn samej natomiast nierozwiązanym do tej pory proble- choroby, jak i mechanizmów niszczących sta- mem badawczym w RZS jest patogeneza tej wy i inne tkanki. choroby, czyli odpowiedź na pytanie, co powo- Dla zrozumienia poniższych rozważań duje jej wystąpienie. Z tego powodu standar- dotyczących stwierdzanych w RZS zmian dowe immunosupresyjne leczenie nadal likwi- w układzie odpornościowym niezbędne jest duje jedynie objawy RZS, nie działa natomiast krótkie wprowadzenie dotyczące samego na przyczyny tej choroby. układu odpornościowego. Zilustrowano to Niewątpliwie patogenezę RZS, zalicza- schematycznie na rycinie 1, przedstawiając nego do chorób autoimmunizacyjnych, wią- kluczową rolę limfocytów T CD4+ i ich po- że się z nieprawidłowo działającym układem wiązania z innymi składnikami układu. odpornościowym. Wyrazem autoimmuniza- Pierwszym i bardzo istotnym etapem reak- cji w RZS jest przede wszystkim występowa- cji immunologicznej na swoisty antygen jest nie przeciwciał skierowanych przeciwko róż- jego prezentacja. Warunkiem prawidłowej nym elementom własnych tkanek i komórek prezentacji antygenu są prawidłowe interak- czy też najbardziej znane przeciwciała prze- cje powierzchni dwóch typów komórek: ko- ciwko własnym IgG (Immunoglobulin G) mórki prezentującej dany antygen –– APC — tak zwany czynnik reumatoidalny [12]. (antigen presenting cells) oraz komórki roz- Ten ostatni przez wiele lat był uważany za poznającej, którą jest limfocyt T –– CD4+ swoisty dla RZS i znalazł się w kryteriach lub CD8+. Wybór ten nie jest przypadkowy diagnostycznych, ale współczesne badania i zależy od tego, co prezentuje komórka stosujące bardziej nowoczesne i precyzyjne APC i w jakim otoczeniu, czyli kontekście metody badawcze zmieniły poglądy na jego antygenów zgodności tkankowej HLA (hu- temat. Okazało się, że czynnik reumatoidal- man leukocyte antigens). Limfocyt CD4+ po ny występuje co prawda u około 75% cho- prawidłowym rozpoznaniu obcego antygenu rych z RZS, ale dodatkowo stwierdzono jego aktywuje się, zmieniając swój fenotyp po- obecność w surowicy osób z innymi choroba- wierzchniowy, zaczyna proliferować, a takwww.fmr.viamedica.pl Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów Rycina 1. Centralna rola limfocytów CD4+ w odpowiedzi immunologicznej Rycina 2. Porównanie zdrowego stawu i stawu zajętego przez RZS że produkuje cytokiny „na eksport”, poma- w obrębie zmienionej błony maziowej i tak gające w reakcji immunologicznej innym ko- zwanej łuszczki jest bardzo charakterystycz- mórkom –– na przykład limfocytom CD8+, nym elementem morfologicznym w stawie limfocytom B czy NK (natural killers). Lim- zajętym przez RZS. Schemat porównawczy focyt CD4+ jest centralnym elementem swo- zdrowego stawu i stawu zajętego przez RZS istej odpowiedzi immunologicznej, a jego przedstawiono na rycinie 2. pomocniczą rolę podkreślono w mianownictwie immunologicznym (ryc. 1). Poszukiwania patomechanizmu RZS koncentrują się na tak zwanej swoistej czę- Nagromadzenie komórek układu odpor- ści układu odpornościowego. Autorzy w ni- nościowego (w tym, oczywiście, limfocytów) niejszym artykule przedstawią najnowsze Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 196–207 199 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Rycina 3. Klasyczna koncepcja patogenezy RZS 200 koncepcje dotyczące zmian tego układu (CD4+ i CD8+), jak i B (CD19+). Opisane w RZS oraz jego przyczyny. zjawiska prowadzą z jednej strony do po- Klasyczna koncepcja patogenezy RZS, wstania tak zwanej łuszczki (w której są te przedstawiona na rycinie 3, zakłada istnie- wszystkie komórki), a z drugiej — do nisz- nie antygenu stawowego (autoantygenu), czenia elementów stawów ze wszelkimi tego który jest prezentowany przez komórkę konsekwencjami. Większość opisanych wy- APC, a rozpoznawany przez limfocyty żej zdarzeń potwierdzają badania błon ma- CD4+. W wyniku tej reakcji obie zaangażo- ziowych i płynu stawowego zajętych w RZS wane komórki ulegają aktywacji, co objawia stawów; stwierdzono w nich więcej cytokin się produkcją cytokin z przewagą cytokin prozapalnych, a także nacieki komórkowe prozapalnych, a także proliferacją limfocy- złożone z limfocytów T i B [15, 16]. tów CD4+, które zaczynają pomagać innym Ta klasyczna koncepcja RZS pozostawia komórkom swoistego układu odpornościo- jednak pewien niedosyt, ponieważ zakłada wego –– limfocytom CD8+ i limfocytom B. istnienie antygenu stawowego, od którego Cytokiny prozapalne wywołują wiele efek- zaczyna się cała reakcja. Poszukiwania tego tów, wśród których wymienić można niszcze- antygenu trwają już od 50 (!) lat, podczas nie elementów stawów –– chrząstek i kości których znaleziono wielu potencjalnych zarówno bezpośrednio –– na przykład TNF, „kandydatów”, ale żaden z nich nie spełniał jak i pośrednio przez aktywację synowiocy- kryterium uniwersalności oraz żadnemu tów, które, wydzielając metaloproteinazy, z nich nie udowodniono bezpośredniej roli powodują niszczenie tkanki łącznej [14]. w patogenezie RZS. Szczególnie niebez- Aktywacja immunologiczna prowadzi do pieczne interpretacyjnie okazały się próby przyciągania do miejsca innych komórek przenoszenia wyników z modeli zwierzęcych przez wykorzystanie zjawiska chemotaksji na model ludzki, na przykład — kolagen oraz zwiększenia ekspresji cząsteczek adhe- typu II (charakterystyczny dla chrząstek) wy- zyjnych na powierzchni naczyń i komórek; wołuje na przykład u myszy zapalenie sta- wśród komórek napływających do miejsca wów przypominające RZS, ale badania na zapalenia są zarówno nowe limfocyty T materiale ludzkim nie potwierdziły tej konwww.fmr.viamedica.pl Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów cepcji (mimo to model kolagenowego zapa- limfocytów T (TCR, T cell receptor). Skut- lenia stawów u myszy uważany jest za na- kiem edukacji w grasicy są limfocyty o róż- miastkę ludzkiego RZS, na przykład w bada- nej zmienności receptora TCR, która po- niach nad nowymi lekami). zwala na rozpoznanie wszystkich potencjal- Naukowcy poszukujący przyczyn RZS nych antygenów (liczbę różnych możliwych zaczęli więc odchodzić od modelu przewle- receptorów TCR oblicza się w co najmniej kłej stymulacji antygenowej i zaczęli ich po- dziesiątkach milionów) [17]. szukiwać w systemowych zmianach w ukła- Przez wiele lat uważano, że grasica zani- dzie odpornościowym. Przyjęli założenie, że ka u ludzi w wieku około 20 lat i w dorosłym rozwój choroby RZS nie zaczyna się w sta- życiu nie odgrywa roli. Dopiero w ciągu kil- wie, ale poza nim, w związku z tym zaczęli ku ostatnich lat podjęto próby dokładniej- badać, w poszukiwaniu ewentualnych szej analizy funkcji grasicy u ludzi dorosłych. zmian, obecne we krwi obwodowej chorych Stało się to możliwe po odkryciu, że w trak- z RZS komórki układu odpornościowego. cie tworzenia się TCR zbudowanych z łań- Szczególną uwagę zwrócili na limfocyty cuchów ab konieczna jest rearanżacja ge- CD4+, które (ryc. 1) są centralnym elemen- nów, a z budowy genomowego DNA wyni- tem swoistej odpowiedzi immunologicznej ka, że wycinane są pewne jego fragmenty, i kierują jej przebiegiem. które leżą między genami dla łańcucha a, co Dla pełnego zrozumienia dalszych dociekań naukowych niezbędne jest krótkie powoduje powstanie kolistego DNA zbudowanego z tych wyciętych genów (ryc. 4). wprowadzenie dotyczące losów limfocytów Owo koliste DNA nazwano TRECs T w organizmie człowieka, w szczególności (T cell receptor rearrangement exision circle). roli jaką odgrywa grasica jako centralny na- Ocena ilości TRECs metodą ilościowego rząd limfatyczny. PCR (polymerase chain reaction) stała się W grasicy zachodzą skomplikowane pro- nowoczesnym narzędziem badawczym, cesy prowadzące do powstania tak zwanych umożliwiającym ocenę funkcji grasicy jako kompetentnych limfocytów T, odbywa się to centralnego narządu limfatycznego, czyli przez procesy selekcji pozytywnej i negatyw- tworzenia nowych limfocytów CD4+ [18, nej. Dla limfocytów jest to szkoła przetrwa- 19]. Wykorzystując to narzędzie badawcze, nia –– procesu edukacji nie kończy około stwierdzono, że nawet u osób powyżej 60. 99% szkolących się tymocytów (grasiczych roku życia istnieje kilka procent w pełni ak- prekursorów dojrzałych limfocytów T), tywnej tkanki grasicy, w której powstają a „wynikiem negatywnym” jest apoptotycz- nowe limfocyty CD4+ [20], a na podstawie na (samobójcza) śmierć tych komórek. Tyl- pomiarów liczby nowych limfocytów we krwi ko 1% świetnie wyszkolonych limfocytów T obwodowej wykazano, że wprawdzie z wie- trafia do krwi obwodowej, zasiedlając tak kiem liczba nowych limfocytów CD4+ obni- zwaną pulę obwodową limfocytów T. Proce- ża się, ale nie osiąga wartości zerowej [21]. sy w grasicy są tak skomplikowane, ponieważ Gdy zastosowano pomiar TRECs do limfocyty T, które z niej wychodzą, powinny oceny liczby nowych emigrantów CD4+ posiadać umiejętność odróżniania „swoje- z grasicy, okazało się, że u osób z RZS licz- go” od „nieswojego”, czyli nabywać toleran- ba TRECs jest istotnie niższa w porównaniu cję wobec własnych antygenów, co warunku- z osobami zdrowymi w podobnym wieku; naj- je prawidłowe działanie układu odporno- bardziej zadziwiające było stwierdzenie, że ściowego na obwodzie. Limfocyty T rozpo- już u osób 20- i 30-letnich z RZS, chorujących znają antygeny przez swoisty receptor na krócej niż rok, stwierdzono znacznie niższe swojej powierzchni –– nazywany receptorem liczby nowych, posiadających cząsteczkę Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 196–207 Limfocyty T rozpoznają antygeny przez swoisty receptor na swojej powierzchni –– nazywany receptorem limfocytów T (TCR) W ciągu kilku ostatnich lat podjęto próby dokładniejszej analizy funkcji grasicy u ludzi dorosłych 201 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Rycina 4. Losy limfocytów T w organizmie człowieka oraz schemat tworzenia TREC puli obwodowej przez obwodowe limfocyty CD4+ jest ich tak zwana „homeostatyczna” proliferacja. Skutkami proliferacji obwodowych limfocytów powinno być skrócenie długości telomerów (końcowych odcinków chromosomów), następujące przy każdym podziale komórki somatycznej, a także zmniejszenie różnorodności receptorów TCR, ponieważ, jak już wspomniano, jedynym źródłem różnorodności limfocytów CD4+ jest grasica. Koncepcję tę przedstaRycina 5. Zależne od wieku zmiany liczby TRECs w limfocytach CD4+ u osób zdrowych i chorych na RZS wiono na rycinie 6. Zweryfikowano te doświadczalnie założenia i wykazano, że limfocyty CD4+ izolowane od pacjentów z RZS rzeczywiście mają TREC, limfocytów CD4+ tak, że ich liczba krótsze telomery niż limfocyty CD4+ izolo- u chorych odpowiadała osiąganej u zdro- wane od osób zdrowych w podobnym wieku; wych, ale starszych o około 20 lat (ryc. 5 [22]). skala tych zmian jest bardzo duża, średnio Obliczono, że dziennie znika z puli ob- długość telomerów u 30-letniej pacjentki wodowej około 1% limfocytów T, zastępo- z RZS chorującej od 1 roku odpowiada tej wanych przez 2–3 ¥ nowych komórek. samej długości telomerów u zdrowego 60- Ponieważ nie stwierdza się zmniejszenia licz- latka (ryc. 7 [22]). Różnice te zacierają się by wszystkich limfocytów CD4+ we krwi ob- dopiero u ludzi w podeszłym wieku. wodowej pacjentów, czyli ich pula obwodo- Zmiany długości telomerów okazały się wa nie zmniejsza się, a przy tym jest mniej największe w populacji tak zwanych naiw- u pacjentów niż nych limfocytów CD4+, czyli takich, które u ludzi zdrowych, to znaczy, że limfocyty nie miały kontaktu z antygenem. Okazało się CD4+ wypełniły swoją pulę w inny sposób. także, że różnorodność limfocytów CD4+ Praktycznie jedyną możliwością wypełnienia u pacjentów z RZS jest mniejsza niż u osób nowych limfocytów 202 109 CD4+ www.fmr.viamedica.pl Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów Rycina 6. Koncepcja wypełniania obwodowej puli limfocytów CD4+ przez homeostatyczną proliferację. Porównanie osób zdrowych i chorych na RZS Odmienne kolory oznaczają różny repertuar receptora TCR na limfocytach T reakcji limfocyta CD4+ na prezentację antygenu przez APC; limfocyty CD4+ pozbawione cząsteczki CD28 na swojej powierzchni nie mogą więc spełniać funkcji pomocniczej. Udowodniono, że te tak zwane limfocyty CD4+ CD28– są komórkami cytotoksycznymi, wyposażonymi w „maszynerię do zabijania” — perforynę i granzym B [23]. Liczba tych komórek bardzo istotnie wzrasta we krwi obwodowej pacjentów z RZS i uważa się je za komórki autoreaktywne, czyli zdolne do Rycina 7. Skrócenie długości telomerów w limfocytach CD4+ — zależność od wieku u osób zdrowych i chorujących na RZS niszczenia własnych tkanek [24]. Jedną z przyczyn ich zwiększonej obecności we krwi obwodowej pacjentów z RZS może być działanie zdrowych, co w sposób przekonujący po- TNF. Oprócz bezpośredniego działania nisz- twierdza przyjęte założenia o pierwotnych czącego na chrząstki, kości i tkankę łączną sta- CD4+ wu, TNF ma działanie immunoregulacyjne, w RZS. Jednym z dodatkowych argumentów czyli wpływa na zachowanie różnych komórek wspierających koncepcję RZS jako systemo- układu odpornościowego. zmianach w homeostazie limfocytów wej choroby układu odpornościowego jest Jednym z dobrze poznanych efektów stwierdzenie występowania we krwi obwo- działania TNF jest jego bezpośrednie dzia- dowej pacjentów z RZS pewnej niezwykłej łanie na transkrypcję cząsteczki CD28 [25]. subpopulacji limfocytów CD4+, pozbawio- Stwierdzono, że ekspresja cząsteczki CD28 nych cząsteczki kostymulującej CD28. Czą- na powierzchni limfocytów T zmniejsza się steczka ta jest niezbędna do prawidłowej pod wpływem TNF, a zastosowanie anty- Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 196–207 Oprócz bezpośredniego działania niszczącego na chrząstki, kości i tkankę łączną stawu, TNF ma działanie immunoregulacyjne, czyli wpływa na zachowanie różnych komórek układu odpornościowego 203 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE TNF powoduje wzrost tej ekspresji. Badania ściowego. Wzrost produkcji TNF występu- in vitro zostały potwierdzone u chorych je także u niektórych zdrowych starszych z RZS, u których podczas terapii przeciwcia- ludzi [27], co jest kolejną przesłanką sugeru- łem monoklonalnym anty-TNF stwierdzono jącą podobieństwa między tymi stanami. zwiększenie liczby cząsteczek CD28 na limCD4+, Opisane wyżej zaburzenia proliferacji w porównaniu ze stanem limfocytów u chorych z RZS mają dwa przed terapią, korelujące z poprawą kli- aspekty. Z jednej strony obserwuje się u nich niczną [26]. „globalne” zmniejszenie zdolności całych focytach Na podstawie przeprowadzonych badań populacji limfocytów do podziałów komór- naukowcy skłaniają się do postawienia dość kowych (co zauważa się także u zdrowych śmiałej hipotezy o centralnym początku RZS, osób w podeszłym wieku), z drugiej zaś do- zakładającej, że pierwotnie zmiany dotyczą chodzi u nich do zmiany (zmniejszenia róż- CD4+, a pozostałe norodności) repertuaru receptorów dla an- elementy składające się na kliniczny obraz tygenu TCR i okresowych limfadenopatii, RZS są konsekwencją tych zaburzeń. Podsu- będących manifestacją gwałtownej prolife- mowanie przedstawiono na rycinie 8. racji komórek w węzłach chłonnych. Obser- homeostazy limfocytów Stwierdzenie u młodych chorych z RZS wacje te, w połączeniu ze stwierdzeniem, że krótszych telomerów i zmniejszonej róż- wielkość „niszy ekologicznej”, w której by- CD4+ oraz wystę- tują limfocyty (a więc narządów limfatycz- powania w dużej proporcji limfocytów nych i obwodowej puli komórek krążących) CD4+CD28– przypomina niektóre cechy nie zmienia się radykalnie u tych chorych, stwierdzone do tej pory u starszych zdro- sugerują istnienie albo wspomnianej wyżej wych osób. To z kolei pozwoliło na postawie- „homeostatycznej proliferacji”, albo odpo- nie hipotezy, że RZS jest przykładem przed- wiedzi na (dotychczas niepoznane) antyge- wczesnego starzenia się układu odporno- ny swoiste dla RZS. W przypadku zdrowych norodności limfocytów Rycina 8. Koncepcja centralnego początku RZS i jej konsekwencje 204 www.fmr.viamedica.pl Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów ludzi w podeszłym wieku autorzy niniejszej w kontekście RZS, że pierwotnie został opi- pracy wykazali, że chociaż dochodzi u nich sany jako czynnik decydujący o przebiegu do globalnej redukcji zdolności proliferacyj- procesu starzenia. I tak –– myszy, u których nych limfocytów CD4+, jednak te z nich, dokonano nokautu tego genu, starzały się które owych zdolności nie utraciły, w warun- znacznie szybciej niż ich „normalne” ro- kach in vitro dzielą się szybciej niż komórki dzeństwo, z objawami osteoporozy, zabu- zdrowych młodych osób (dostarczając więk- rzeń stawowych, skórnych i niewydolności szej liczby „potomstwa”), wymagają jednak nerek. Badania wykonane u ludzi potwier- dłuższego czasu na rozpoczęcie pierwszego dziły, że osoby posiadające w swoim geno- podziału komórkowego po stymulacji [28, mie pewne warianty (polimorfizmy) tego 29]. Co ciekawe, przyspieszenie cyklu ko- genu mogą również wykazywać cechy przy- mórkowego może zależeć od nadmiaru biał- spieszonego starzenia, takie jak nasilona ka cykliny D1 (ważnego regulatora przebie- osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, miaż- gu cyklu podziałowego), prawdopodobnie dżyca czy niewydolność nerek [32–34]. Po- związanego z zaburzonym działaniem syste- głębione badania tego zagadnienia wyka- mu enzymatycznego kalpaina-kalpastatyna zały, że gen Klotho jest zaangażowany w re- (CCS, Calpain-Calpastatin System); warto gulację metabolizmu wapnia i fosforanów, tutaj przypomnieć, że u chorych z RZS mo- co przynajmniej częściowo wyjaśniałoby żemy znaleźć przeciwciała przeciwko kalpa- powyższe objawy zaburzeń jego aktywności. statynie, co może wskazywać na zaburzenia Wspomniane wcześniej badania autorów są działania tego systemu także w ich komór- pierwszymi, które wiążą zaburzenia aktyw- kach odpornościowych, podobne do wykry- ności genu Klotho z reumatoidalnym zapa- tych przez autorów tej pracy w limfocytach leniem stawów, a także z działaniem limfo- zdrowych ludzi w podeszłym wieku [30]. cytów — wspierają one sugestie, że RZS jest Z kolei za wydłużenie czasu „przygotowa- stanem przedwczesnego starzenia się komó- nia” do pierwszego podziału komórek rek układu odpornościowego. CD4+ odpowiedzialna jest częściowa utra- Podsumowując, układ odpornościowy ta z ich powierzchni cząsteczki CD28, obser- (a w szczególności limfocyty CD4+) osób wowana także w przypadku limfocytów cho- chorych z RZS wydaje się zachowywać po- rych z RZS [26]. W 2007 roku autorzy niniej- dobnie do układu odpornościowego zdro- szej pracy opisali występujące w limfocytach wych ludzi, ale znacznie starszych niż chorzy CD4+ chorych z RZS zaburzenia regulacji z RZS. Te zaburzenia funkcji limfocytów mają genu Klotho, prowadzące praktycznie do nie w pełni jeszcze poznane podłoże moleku- jego całkowitej inaktywacji w tych komór- larne, jednak to, co już o nich wiadomo (na kach [31]. Gen ów, którego nazwa pochodzi przykład w odniesieniu do regulacji CD28, od imienia jednej z greckich bogiń decydu- Klotho czy udziału TNF) sugeruje, że to podo- jących o długości ludzkiego życia, jest tym bieństwo jest nie tylko zewnętrzne, ale może ciekawszy jako obiekt zainteresowania wynikać z tego samego mechanizmu. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 196–207 205 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE PIŚMIENNICTWO 1. 2. Arnett F.C., Edworthy S., Bloch D. i wsp. The 14. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Domyslawska I., American Rheumatism Assosciation 1987 re- Chwiecko J. Effect of repeated infliximab thera- vised criteria for the classification of rheumatoid py on serum matrix metalloproteinases and tis- arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31: 315–324. sue inhibitors of metalloproteinases in patients Turesson C., Jacobsson L., Bergstrom U. Extra- with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2004; 31 articular rheumatoid arthritis: prevalence and mortality. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 668– 3. –674. An immunohistological analysis of lymphocyte Turesson C., McClelland R., Christianson T., subpopulations and their microenvironment in Matteson E.L. No decrease over time in the inci- the synovial membranes of patients with rheuma- dence of vasculitis or other extraarticular mani- toid arthritis using monoclonal antibodies. Exp. festations in rheumatoid arthritis: results from a community-based study. Arthritis Rheum. 2004; 50: 3729–3732. 4. Turesson C., O’Fallon W.M., Crowson C.S. i wsp. of age on T cell generation and TCR diversity. Turesson C., Jarenros L., Jacobsson L. In- Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature 1998; 396: 63: 952–955. i wsp. T cell receptor excision circles as markers for recent thymic emigrants: basic aspects, tech- diovascular disease in patients with rheumatoid nical approach, and guidelines for interpretation. tis Res. Ther. 2008; 10 (2): R 30. Warrington K.J., Kent P.D., Frye R.L. i wsp. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for J. Mol. Med. 2001; 79: 631–640. 20. Fry T.J., Mackall C.L.. Current concepts of thymic aging. Springer Semin. Immunopathol. 2002; 24: 7–22 multi-vessel coronary artery disease: a case con- 21. Haynes B.F., Markert M.L., Sempowski G.D. trol study. Arthritis Res Ther. 2005; 7 (5): R 984– i wsp. The role of the thymus in immune recon- –91. stitution in aging, bone marrow transplantation, Tetta C., Camussi G., Modena V. i wsp. Tumour and HIV-1 infection. Annu. Rev. Immunol. 2000; necrosis factor in serum and synovial fluid of patients with active and severe rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 665–667 18: 529–560. 22.. Koetz K., Bryl E., Spickschen K. i wsp. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Danis V.A., Franic G.M., Rathjen D.A. i wsp. Cir- Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 9203–9208. culating cytokine levels in patients with rheuma- 23. Weyand C.M., Brandes J.C., Schmidt D. i wsp. toid arthritis: results of a double blind trial with Functional properties of CD4 + CD28 – T cells in sulphasalazine. Annales of the Rheumatic Dis- the aging immune system. Mech. Ageing Dev. eases 1992; 51: 946–950. 10. Thurkow E.W., van der Heijden I.M., Breedveld 1998; 102: 131–147.. 24. Schmidt D., Goronzy J.J. and Weyand C.M., F.C. i wsp. Increased expression of IL-15 in the CD4 + CD7 – CD28 – T cells are expanded in rheu- synovium of patients with rheumatoid arthritis matoid arthritis and are characterized by autore- compared with patients with Yersinia-induced arthritis and osteoarthritis. J. Pathol. 1997; 181: 444–450. 11. Gonzales-Alvaro I., Ortiz A.M., Garcia-Vicuna R. activity. J. Clin. Invest. 1996; 97: 2027–2037. 25. Bryl E., Vallejo A.N., Weyand C.M., Goronzy J.J., Down-regulation of CD28 expression by TNF-alpha. J. Immunol. 2001; 167: 3231–3238. i wsp. Increased serum levels of interleukin-15 in 26. Bryl E., Vallejo A.N., Matteson E.L., Witkowski rheumatoid arthritis with long-term disease. Clin. J.M. i wsp. Modulation of CD28 expression with Exp. Rheumatol. 2003; 21: 639–642. anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheu- 12. Mannik M., Nardella F.A. IgG rheumatoid factors and self-association of these antibodies. Clin. Rheum. Dis. 1985; 11: 551–572. 206 690–695. 19. Hazenberg M.D., Verschuren M.C., Hamann D. Naranjo A., Sokka T.,, Descalzo M.A. i wsp. Cararthritis: results from the QUEST-RA study. Arthri- 9. J. Immunol. 2005; 174: 7446–7452. 18. Douek D.C., McFarland R.D., Keiser P.H. i wsp. creased incidence of cardiovascular disease in community based study. Ann. Rheum. Dis. 2004; 8. munol. 2001; 167: 1072–1080. tions is associated with excess mortality in a com- patients with rheumatoid arthritis: results from a 7. phoid neogenesis in rheumatoid synovitis. J. Im17. Naylor K., Li G., Vallejo A.N. i wsp. The influence tol. 2002; 29: 62–67 6. Immunol. 1982; 49: 22–30. 16. Takemura S., Braun A., Crowson C. i wsp. Lym- Occurrence of extra-articular disease manifestamunity based study of RA patients. J. Rheuma5. (2): 238–242. 15. Duke O., Panayi G.S., Janossy G., Poultter L.W. matoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005; 52: 2996– –3003 27.. Myśliwska J., Bryl E., Foerster J., Mysliwski A. The 13. van Boekel M.A.M., Vossenaar E.R., van den upregulation of TNF alpha production is not Hoogen F.H.J. Autoantibody systems in rheuma- a generalised phenomenon in the elderly be- toid arthritis: specificity, sensitivity and diagnos- tween their sixth and seventh decades of life. tic value. Arthritis Res. 2002; 4: 87–93. Mech. Ageing Dev. 1999; 107: 1–14. www.fmr.viamedica.pl Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów 28. Witkowski J.M., Bryl E., Paradoxical age-related 31. Witkowski J.M., Soroczyńska-Cybula M., Bryl E. cell cycle quickening of human CD4 + lympho- i wsp. Klotho –– a common link in physiological and cytes; a role for cyclin D1 and calpain. Experi- rheumatoid arthritis-related aging of human CD4+ mental Gerontology 2004; 39: 577–585. lymphocytes. J. Immunol. 2007; 178: 771–777 29. Bryl E., Witkowski J.M., Decreased proliferative 32. Hofbauer L.C., Brueck C.C., Shanahan C.M., capability of CD4 + cells of elderly people is as- Schoppet M., Dobnig H., Vascular calcification sociated with faster loss of activation-related and osteoporosis — from clinical observation to- antigens and accumulation of regulatory T wards molecular understanding. Osteoporos. Int. cells. Experimental Gerontology 2004; 39: 587–595 30. Witkowski 2007; 18 (3): 251–259. 33. Rhee E.J., Oh K.W., Lee W.Y. i wsp.The differen- E., tial effects of age on the association of KLOTHO Świercz J. i wsp. Modulation of the activity of cal- J.M., Żmuda-Trzebiatowska gene polymorphisms with coronary artery dis- cium-activated neutral proteases (calpains) in chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002; 100: 1802–1809 ease. Metabolism 2006; 55 (10): 1344–1351. 34. Buemi M., Nostro L., Aloisi C. i wsp. Kidney aging: from phenotype to genetics. Rejuvenation Res. 2005; 8: 101–109. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 196–207 207
