Autoreferat - I Wydział Lekarski Warszawskiego Uniwersytetu

advertisement
Autoreferat
1. Imię i Nazwisko
Michał Ciszek
2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe – z podaniem nazwy, miejsca i roku ich
uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej.
1991
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dyplom lekarza medycyny
2003
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Tytuł doktora nauk medycznych w zakresie medycyny
„Zakażenia układu moczowego u pacjentów po przeszczepieniu nerki”
3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych.
Po zakończeniu stażu podyplomowego w 1991 roku podjąłem pracę w I Oddziale
Chorób Wewnętrznych i Nefrologii Centralnego Szpitala Kolejowego w WarszawieMiędzylesiu. W trakcie 10 lat pracy zdobyłem doświadczenie w zakresie różnych dziedzin
interny, potwierdzone zdobyciem specjalizacji z chorób wewnętrznych I stopnia w 1994 roku
i II stopnia w 1997 roku, obie z wynikiem bardzo dobrym. Brałem także aktywny udział w
nauczaniu studentów medycyny, prowadząc koło studenckie i uczestnicząc w obozach
naukowych organizowanych przez kierownika Oddziału dr. Jacka Imielę. W 1993 roku
odbyłem staż w Department of Nephrology & Immunology Unit Hammersmith Hospital w
Londynie, gdzie miałem możliwość uczestniczyć w pracach jednego z czołowych ośrodków
zajmujących się amyloidozą.
Równocześnie rozwijałem umiejętności w zakresie nefrologii i dializoterapii, a w
latach 1994-2000 prowadziłem leczenie nerkozastępcze pacjentów z niewydolnością nerek po
zabiegach kardiochirurgicznych w Klinice Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii w Aninie.
1
W październiku 2000 roku uzyskałem specjalizację z nefrologii i chcąc prowadzić
aktywniejszą
działalność
naukową,
rozpocząłem
pracę
w
Klinice
Immunologii
Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego, początkowo jako młodszy, a następnie starszy asystent. Dzięki
pomocy kierownika kliniki prof. Leszka Pączka szybko zgromadziłem materiały do pracy
doktorskiej, którą obroniłem w 2003 roku, uzyskując tytuł doktora nauk medycznych. W 2004
roku uzyskałem specjalizację z transplantologii klinicznej i powierzono mi obowiązki
kierownika przyklinicznej Poradni Nefrologiczno-Transplantacyjnej. W kolejnych latach
kilkukrotnie pełniłem i obecnie pełnię funkcje ordynatora Kliniki. Uczestniczyłem w kilku
kursach i szkoleniach zawodowych w renomowanych ośrodkach transplantacyjnych, m.in. w
Uppsali, Goeteborgu, Berlinie i Barcelonie.
Pracę naukową łączę z działalnością dydaktyczną. W 2005 roku zostałem mianowany
na stanowisko adiunkta Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Prowadziłem zajęcia ze
studentami wydziału lekarsko-dentystycznego, nauki o zdrowiu oraz ze studentami
angielskojęzycznymi
(English
Division).
Byłem
także
współautorem
programu
dydaktycznego z zakresu propedeutyki zdrowia i choroby na uzupełniających studiach
magisterskich na kierunku Zdrowie Publiczne Wydziału Nauki o Zdrowiu. W roku 2008
uzyskałem nagrodę dydaktyczną Rektora WUM. Od kilku lat jestem wykładowcą na kursach
specjalizacyjnych z nefrologii organizowanych przez Centrum Medycznego Kształcenia
Podyplomowego oraz na kursach w ramach Szkolenia Podyplomowego Koordynatorów
Transplantacyjnych.
Działalność organizacyjna obejmowała udział w komitecie organizacyjnym oraz
naukowym
Kursów
Transplantologii
Praktycznej
w
latach
2007-2012
oraz
VII
Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego w 2005, a także
organizację konferencji „Terapia monitorowana – współczesne problemy leczenia
immunosupresyjnego” w 2010 roku oraz Experts Meeting w ramach projektu Coorenor w
2011 roku.
2
4. Wskazanie osiągnięcia* wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o
stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz.
U. nr 65, poz. 595 ze zm.):
a) tytuł osiągnięcia naukowego,
Poprawa przewlekłej opieki internistycznej nad pacjentami po przeszczepieniu nerki i
wątroby, ze szczególnym uwzględnieniem powikłań infekcyjnych i immunologicznych.
b) (autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa),
1. Ziarkiewicz-Wróblewska B., Wróblewski T., Ciszek M., Kalinowski P., Malejczyk J.
Change in composition of inflammatory infiltrate in the course of hepatitis C reinfection
and concomitant acute rejection after orthotopic liver transplantation. Ann Transplant
2014;19:41-50. IF 0,815
2. Ciszek M, Foroncewicz B, Mucha K, Żochowska D, Ziarkiewicz-Wróblewska B,
Krawczyk M, Pączek L. Anti HLA and anti MICA antibodies in liver transplant
recipients: effect on long term graft survival. Clinical and Developmental Immunology.
2013:828201. doi: 10.1155/2013/828201. Epub 2013 Nov 24 IF 3,064
3. Ciszek M, Mucha K, Foroncewicz B, Chmura A, Pączek L. Leflunomide as a rescue
treatment in ganciclovir-resistant cytomegalovirus infection in seronegative renal
transplant recipient. Ann Transplant 2014;19:60-3. IF 0,815
4. Ciszek M, Pączek L, Łuków P, Rowiński W. Effective optimization of living donor
kidney transplantation activity ensuring adequate donor safety. Ann Transplant
2012;17:103-10. IF 0,815
5. Perkowska-Ptasińska A, Ciszek M, Chmura A, Galazka Z, Pączek L, Durlik M.
Transplant glomerulopathy: clinical and pathological correlations. Transplant Proc
2009;41:141-9. IF 0,994
6. Ciszek M, Ptasińska AP, Durlik M, Pączek L. C4d-positive renal transplants: singlecenter clinical outcomes. Clin Transpl 2006:405-12.
7. Ciszek M, Pączek L, Bartłomiejczyk I, Mucha K. Urine cytokines profile in renal
transplant patients with asymptomatic bacteriuria. Transplantation 2006;81:1653-7. IF
3,972
Sumacyjny IF cyklu publikacji – 10,475
3
c) omówienie celu naukowego ww. prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich
ewentualnego wykorzystania.
Na powyższy cykl publikacji złożyło się: 5 prac oryginalnych, 1 opis przypadku oraz 1 praca
poglądowa, o łącznym IF wynoszącym 10,475. Cykl dotyczy zagadnień optymalizacji
diagnostyki i leczenia pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby, ze szczególnym
uwzględnieniem dwóch najczęstszych powikłań potransplantacyjnych, tj. zakażeń i
odrzucania przeszczepu. Na podstawie wyników kilku prac z powyższego cyklu doszło do
zmiany zasad leczenia i diagnostyki pacjentów w naszym ośrodku.
Przeszczepianie narządu jest najlepszą metodą leczenia chorych ze schyłkową
niewydolnością nerki lub wątroby. Przeszczepienie wątroby jest zabiegiem ratujący życie
pacjenta, natomiast w przypadku niewydolności nerek alternatywą metodą leczenia pozostaje
terapia dializacyjna. Jak wykazały jednak duże badania populacyjne, przeżycie pacjentów po
przeszczepieniu nerki jest istotnie dłuższe niż w porównywalnej grupie pacjentów
dializowanych.
Przeszczepienie nerki jest także tańszą metodą leczenia niż przewlekła
dializoterapia. Najlepsze wyniki przeszczepiania nerki uzyskuje się w przypadkach
transplantacji
wykonywanych
przed
rozpoczęciem
dializ
(tzw.
przeszczepienie
wyprzedzające) w przypadku pobrania narządu od żywego dawcy. Mimo ogromnego postępu
dotyczącego przeszczepiania narządów oraz wprowadzenia nowych skutecznych leków
immunosupresyjnych, wyniki przeszczepiania nerek nie poprawiły się istotnie w ciągu
ostatniej dekady. Wpływ na to ma wiele przyczyn, wśród których jednymi z najważniejszych
są: zwiększona częstość powikłań infekcyjnych oraz odrzucanie nerki w późnym okresie
potransplantacyjnym. Odpowiednia diagnostyka i leczenie tych patologii ma wpływ na
poprawę długoterminowych wyników przeszczepiania narządów. Głównymi problemami
jakimi zajmowałem się w pracy badawczej była poprawa metod diagnostyki i leczenia
powikłań infekcyjnych oraz humoralnych mechanizmów prowadzących do odrzucania
przeszczepionej nerki i wątroby.
Powikłania infekcyjne stanowią jedną z najczęstszych przyczyn chorobowości u
pacjentów po przeszczepach narządowych. Wynika to zarówno z upośledzenia odporności w
wyniku
stosowania
leczenia
immunosupresyjnego,
jak
i
zmienionych
warunków
anatomicznych przeszczepionego narządu. Pewną specyfiką infekcji u pacjentów po
transplantacjach jest także występowanie zakażeń wieloopornymi patogenami, a także
czynnikami infekcyjnymi nie stwierdzanymi w innych populacjach pacjentów, tj. wirusy
CMV, BK czy JC. W kolejnych latach mojej pracy byłem współautorem kilku publikacji
4
dotyczących zakażeń wirusowych i bakteryjnych u pacjentów po przeszczepieniu narządów
oraz interesowałem się problematyką leczenia opornych na gancyclowir zakażeń wirusem
cytomegalii (CMV) i nefropatii BKV oraz diagnostyką i leczeniem zakażenia HCV po
transplantacji.
Moja praca doktorska dotyczyła oceny aktywności zapalnej, za pomocą pomiaru
stężenia cytokin zapalanych w moczu, w przypadkach zakażenia układu moczowego oraz
bezobjawowej bakteriurii u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Bezobjawowa bakteriuria nie
jest wskazaniem do leczenia u pacjentów immunokompetentnych, natomiast nie ma jasnych
zaleceń w przypadku biorców przeszczepu nerki. Celem pracy była ocena, czy w przypadku
bezobjawowego bakteriomoczu wzrasta w moczu stężenie cytokin pozapalnych IL-6 i IL-8.
Posiewy moczu były pobrane od 269 pacjentów po przeszczepieniu nerki z dobra czynnością
graftu (stężenie kreatyniny w surowicy < 2 mg/dl) w trakcie rutynowej wizyty w poradni. W
większości byli to pacjenci, którymi zajmowałem się przewlekle w ramach opieki
specjalistycznej w poradni transplantacyjnej. Na podstawie wyniku posiewu badaną grupę
podzielono na podgrupy: z jałowym posiewem moczu (n= 242), z bezobjawowym
bakteriomoczem (BB) (n=22) oraz z zakażeniem układu moczowego (ZUM) (n=5). Stężenie
IL-6 było istotnie wyższe w grupie z ZUM (mediana 15.71 pg/mg), natomiast nie różniło się
w pozostałych dwóch grupach (odpowiednio 3.92 pg/mg i 2.54 pg/mg). Stężenie IL-8 było
bardzo wysokie w grupie z ZUM oraz istotnie wyższe w grupie z BB niż w grupie z jałowym
posiewie moczu. W trakcie rocznej obserwacji częstość objawowych ZUM była wyższa w
grupie z BB niż w grupie bez bakteriomoczu. Uzyskane wyniki wykazały, że w przypadkach
bezobjawowej bakteriurii u pacjentów po przeszczepieniu nerki dochodzi do wzrostu stężenia
IL-8, która jest silnym czynnikiem chemotaktycznym dla granulocytów, a więc do rozwoju
stanu zapalnego jeszcze przed pojawieniem się ropomoczu. Obserwacja ta wydaje się istotna,
ponieważ
bezobjawowa
bakteriuria
nie
wymaga
leczenia
u
pacjentów
immunokompetentnych, natomiast istnieją różne opinie odnośnie konieczności terapii w
przypadku pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wnioski z tej pracy były podstawą do zmiany
zasad leczenia w przypadku bezobjawowej bakteriurii u pacjentów po przeszczepieniu nerki
w naszym ośrodku. Wyniki pracy opublikowałem w prestiżowym czasopiśmie medycznym
Transplantation (IF 3,972), publikacja ta została w 2007 roku uhonorowana zespołową
nagrodą naukową II stopnia JM Rektora Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Wyniki powyższej pracy były podstawą badania, polegającego na epidemiologicznej
analizie przypadków bakteriomoczu u pacjentów po przeszczepieniu nerki. W wykonanych
304 posiewach moczu u 269 pacjentów w trakcie rutynowych wizyt w poradni
5
transplantacyjnej stwierdzono w 42 przypadkach wzrost następujących szczepów bakterii:
Escherichia coli 22 szczepy, Enterococcus faecalis 4 szczepy, Enterobacter cloacae 2
szczepy i po 1 szczepie Ralstonia picketii, Streptococcus uberis, Pseudomonas aeruginosa i
Proteus mirabilit. Ponad 90% szczepów bakterii Gram-ujemnych była wrażliwa na
antybiotyki dożylne: ceftriaxone i ceftazidime oraz amikacynę i aztreonam. Jedynym
antybiotykiem doustnym o podobnej skuteczności in vitro była fosfomycyna. Wyniki tej
pracy miały wpływ na częstsze stosowanie w warunkach ambulatoryjnych fosfomycyny w
empirycznej terapii zakażeń układu moczowego u pacjentów po przeszczepieniu nerki.
Istotnym problemem zdrowotnym u biorców przeszczepów są także zakażenia
wirusowe. Objawowe zakażenie CMV jest powszechnie występującym problemem u
pacjentów po przeszczepieniu narządów, leczenie gancyklowirem jest w większości
przypadków postępowaniem bardzo skutecznym, jednak coraz częściej pojawiają się szczepy
wirusa oporne na ten lek. W takich wypadkach, a także w przypadku śródmiąższowego
zapalenia nerki wywołanego przez wirusa BKV, leczenie pacjenta staje się prawdziwym
wyzwaniem, ponieważ inne niż gancyklowir leki przeciwwirusowe mają liczne działania
uboczne i ich stosowanie może prowadzić do uszkodzenia przeszczepionej nerki. Zwykle
jedynym skutecznym sposobem leczenia jest zmniejszenie dawki i/lub liczby stosowanych
leków immunosupresyjnych w celu uruchomienia własnych mechanizmów odporności
przeciwwirusowej pacjenta, jednak takie postępowanie może prowadzić do utraty
przeszczepionej nerki w mechanizmie ostrego odrzucania. Moim autorskim pomysłem,
opartym o dostępną literaturę, było zastosowanie w takich przypadkach leflunomidu, który
jest lekiem immunosupresyjnym stosowanym m.in. w chorobach reumatycznych, a
równocześnie lekiem o potwierdzonym działaniu przeciwwirusowym. Opis przypadku
pierwszego pacjenta, u którego skutecznie zastosowaliśmy takie leczenie został opublikowany
w czasopiśmie Annals of Transplantation w 2014 roku i, o ile wiem, był to pierwszy opisany
przypadek takiej terapii w Polsce. Leflunomid zastosowaliśmy u 60 letniego biorcy nerki, u
którego w klika miesięcy po transplantacji stwierdzono objawowe zakażenie CMV. Nie
uzyskano obniżenia wiremii, mimo stosowania dwa razy wyższej niż zalecana dawki
gancyklowiru oraz immunoglobuliny anty-CMV, co było podstawą do rozpoznania mutacji
wirusa opornej na gancyklowir. Zmiana leczenia z mykofenolanu sodu na leflunomid dawała
możliwość utrzymania potencjału immunosupresyjnego leczenia, przy jednoczesnym
działaniu przeciwwirusowym. Po rozpoczęciu stosowania leflunomidu uzyskaliśmy szybkie
obniżenie, a następnie zniknięcie wiremii oraz serokonwesję w zakresie IgG anty-CMV.
Pozwoliło to po 3 miesiącach odstawić leflunomid i ponownie dołączyć mykofenolan sodu.
6
Leczenie nie było związane z istotnymi działaniami niepożądanymi, a czynność nerki
przeszczepionej była stabilna. Do chwili obecnej w naszym ośrodku leczyliśmy w ten sposób
10 pacjentów, w większości z bardzo dobrym skutkiem, wyniki leczenia tej grupy pacjentów
będą wkrótce opublikowane.
Od 2008 roku byłem także odpowiedzialny za prowadzenie programu leczenia
zakażenia wirusami HBV i HCV po przeszczepieniu wątroby i nerki w ramach
ambulatoryjnej opieki specjalistycznej. Zalecenia dotyczące tego leczenia przedstawiałem na
kilku konferencjach krajowych, a wyniki terapii z naszego ośrodka planujemy wkrótce
opublikować. Jednym z najtrudniejszych problemów dotyczących leczenia pacjentów z
nawrotem HCV po przeszczepieniu wątroby jest różnicowanie pomiędzy wirusowym
zapaleniem wątroby a ostrym odrzucaniem. Leczenie w obu sytuacjach jest różne – w
przypadku zapalenia wirusowego należy wdrożyć terapię interferonem, w przypadku
odrzucania istotnie zwiększyć siłę stosowanej immunosupresji. Co więcej, nieprawidłowe
rozpoznanie i wdrożenie leczenia może drastycznie nasilić procesy patologiczne w
przeszczepionej wątrobie. Podstawowym badaniem diagnostycznym w różnicowaniu tych
dwóch patologii jest biopsja wątroby, niestety w niektórych przypadkach obraz
histopatologiczny jest na tyle niejasny, że nie pozwala na pewne sformułowanie rozpoznania.
Dzięki współpracy z doc. Bogną Ziarkiewicz-Wróblewską, zostały opublikowane wyniki
analizy nacieku zapalnego oceniane w materiałach z biopsji wątroby przeszczepionej
pobranych od 77
pacjentów, których w większości prowadziłem w trakcie leczenia
szpitalnego, u których stwierdzono reinfekcję HCV po transplantacji. W grupie pacjentów z
współistniejącym zapaleniem wirusowym oraz ostrym odrzucaniem narządu naciek zapalny
był znamiennie bardziej nasilony, z przewaga limfocytów CD8+ i CD5+. Obserwacja ta jest
podstawą do dalszych analiz fenotypu komórek zapalnych nacieku w przeszczepionej
wątrobie, dzięki którym łatwiej będzie można rozpoznać ostre odrzucanie przeszczepu
towarzyszące nawrotowi zapalenia HCV po transplantacji, a w efekcie ułatwi to
podejmowanie właściwych decyzji terapeutycznych.
Istotną
rolę
w
zapobieganiu
powikłaniom
infekcyjnym
u
pacjentów
po
przeszczepieniu narządu pełni właściwy dobór leczenia immunosupresyjnego. Zbyt silna
terapia immunosupresyjna znacznie zwiększa ryzyko infekcji, dlatego pojawiły się tendencje
do minimalizacji dawek i /lub liczby stosowanych leków. Dotyczyło to zwłaszcza stosowania
steroidów i inhibitorów kalcyneuryny, które były uważane za jeden z czynników
wpływających na pogorszenie czynności przeszczepionej nerki w późnym okresie
potransplantacyjnym. Wydaje się, że właśnie tendencje do minimalizacji immunosupresji, a
7
także rozwój nowych metod diagnostycznych ujawniły nowy problem współczesnej
transplantologii jakim jest odrzucanie zależne od przeciwciał.
W 2005 roku zostałem zaproszony do współpracy przy 14th International HLA and
Immunogenetics Workshop Prospective Chronic Rejection Project. Był to międzynarodowy
projekt prowadzony przez profesora Paula Terasaki, jednego z pionierów humoralnej teorii
odrzucania przeszczepu. Projekt miał wykazać, czy obecność przeciwciał przeciw antygenom
HLA dawcy ma wpływ na przeżycie przeszczepionego narządu, a więc jak istotną rolę w
patologii przeszczepu pełnią mechanizmy humoralne. W projekcie zbadano surowice od 4943
pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 174 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z 45
ośrodków transplantacyjnych. Moim wkładem w projekt było zgromadzenie surowic oraz
analiza danych medycznych 457 pacjentów po przeszczepieniu nerki i 123 pacjentów po
przeszczepieniu wątroby, większością których opiekowałem się w poradni przyklinicznej.
Badania surowic na obecność przeciwciał anty-HLA były wykonane w laboratorium One
Lambda w Stanach Zjednoczonych za pomocą nowatorskiej na owe czasy metody Luminex.
Efektem współpracy w tym projekcie było współautorstwo 2 publikacji prezentujących 3letnie wyniki dotyczące wpływu przeciwciał anty-HLA na przeżycie przeszczepu w całej
badanej grupie pacjentów. Przeciwciała anty-HLA stwierdzono u 27.2%, a przeciwciała antyMICA u 15% pacjentów po przeszczepieniu nerki. Odrzucanie nerki stwierdzono istotnie
częściej u pacjentów z przeciwciałami anty-HLA niż bez przeciwciał (7,3% wobec 1,7%,
p<0,0001). Obecność przeciwciała anty-MICA nie miała wpływu na częstość odrzucania
nerki przeszczepionej. Wyniki te wykazały, że obecność przeciwciał anty-HLA w istotny
sposób zwiększa ryzyko utraty przeszczepu nerki, wykluczono jednocześnie istotny wpływ
obecności przeciwciał anty-MICA na długoletnie przeżycie przeszczepu. Wnioski z tego
projektu badawczego przyczyniły się do rozpowszechnienia metod oznaczania przeciwciał
przeciw antygenoma dawcy (DSA, donor specific antibodies) u pacjentów po przeszczepieniu
nerki. Metody te stały się zalecanym standardem w diagnostyce odrzucania zależnego od
przeciwciał i są stosowane także w naszym ośrodku.
Obecność przeciwciał przeciwko antygenom dawcy jest uznanym czynnikiem
patologicznym prowadzącym do odrzucania przeszczepionej nerki, jednak wciąż jest mało
danych o wpływie odpowiedzi humoralnej na procesy patologiczne zachodzące w
przeszczepionej wątrobie. Wyniki 3-letnie dotyczące tej grupy pacjentów z 14th International
HLA and Immunogenetics Workshop Prospective Chronic Rejection Project nie były dalej
analizowane. Ponieważ większość pacjentów po przeszczepieniu wątroby w tym badaniu
pochodziły z naszego ośrodka (123 na 174 pacjentów), postanowiliśmy przeanalizować dane
8
wieloletnie w tej grupie chorych w zależności od stwierdzanych przeciwciał. Wyniki 7-letniej
obserwacji z naszego ośrodka były prezentowane przeze mnie w trakcie XI zjazdu Polskiego
Towarzystwa Transplantacyjnego w Bydgoszczy w listopadzie 2013 roku. Publikacja
wyników tej pracy ukazała się w czasopiśmie Clinical and Developmental Immunology pod
koniec 2013 roku. W pracy przedstawiono wpływ występowania przeciwciał anty HLA i anty
MICA na czynność przeszczepionej wątroby w okresie 7 letniej obserwacji oraz czynniki
kliniczne i patomorfologiczne związane z występowaniem tych przeciwciał w grupie 123
pacjentów po transplantacji wątroby. W badanej grupie częstość występowania przeciwciał
anty HLA była większa u pacjentów wraz z wzrostem czasu jaki upływał od przeszczepienia
do włączenia do badania, co może sugerować, że badane przeciwciała były wynikiem
odpowiedzi układu humoralnego na antygenu przeszczepu, a nie anamnestycznej odpowiedzi
na immunizację w trakcie zabiegu operacyjnego. Przeciwciała anty-HLA stwierdzono u 32
(26%) badanych (8 w obu klasach, 16 tylko klasy I i 8 tylko klasy II). Przeciwciała antyMICA stwierdzono u 37 (30%) pacjentów. W trakcie 7 letniej obserwacji u doszło do utraty
przeszczepu u 5 (16%) pacjentów w grupie z przeciwciałami anty-HLA wobec 18 (20%) w
grupie bez przeciwciał (p=ns) oraz u 7 (19%) pacjentów w grupie z przeciwciałami antyMICA wobec 18 (20%) pacjentów bw grupie bez przeciwciał (p=ns). W przypadku złożonego
parametru jakim była obecność przynajmniej jednego typu przeciwciał anty HLA lub MICA
stwierdziliśmy istotnie statycznie zależność częstością odrzucania w późnym okresie po
transplantacji, zarówno w przypadku wszystkich epizodów odrzucania jak i tych
rozpoznawanych na podstawie biopsji. Obecność przeciwciał przeciwko antygenom HLA lub
MICA może świadczyć o zwiększonej aktywacji układu humoralnego pacjenta i powodować
częstsze odrzucanie przeszczepionej wątroby. Chociaż wyniki naszego badania nie wykazały
związku pomiędzy występowaniem przeciwciał anty-HLA a utrata przeszczepu, to potrzebne
są dalsze wieloletnie obserwacje wpływu obecności tych przeciwciał na przeżycie i czynność
przeszczepionej wątroby i celowości oznaczania ich w rutynowej opiece potransplantacyjnej.
Należy pamiętać, że w badaniu ocenialiśmy występowanie ogólnie przeciwciał anty HLA w
klasie I i II oraz anty MICA, a nie przeciwciał przeciwko antygenom dawcy, które są
właściwym czynnikiem patologicznym humoralnego odrzucania przeszczepu. Wyniki tej
pracy potwierdzają jednak powszechnie opisywane zjawisko, że odrzucanie humoralne
wątroby przeszczepionej jest odmiennym procesem niż w przypadku przeszczepionej nerki i
należy poszukiwać innych metod rozpoznawczych tej patologii.
Współpraca przy wspomnianym projekcie zaowocowała także pracą badawczą
oceniającą częstość i przyczyny odrzucania humoralnego u pacjentów po przeszczepieniu
9
nerki, będących pod opieką przyklinicznej poradni transplantacyjnej, a także opracowaniem
praktycznego schematu rozpoznania i leczenia tego typu odrzucania w naszym ośrodku. W
pracy prowadzonej wspólnie z doc. Agnieszką Perkowską-Ptasińską, która jest wybitnym
specjalistą
w
zakresie
oceny
histopatologii
przeszczepionej
nerki
i
wątroby,
przeanalizowaliśmy wyniki 269 biopsji wykonanych w naszym ośrodku w 2006 roku. W 24
przypadkach stwierdziliśmy obecność złogów C4d: w 7 przypadkach wczesnego (< 6
miesięcy od transplantacji) i w 17 przypadkach późnego odrzucania zależnego od przeciwciał
(AMR, antibodies mediated rejection). Zmiany charakteryzujące przewlekłe odrzucanie
przeszczepu stwierdzono w 6 biopsjach, tj. w 25% wszystkich biopsji i 35% biopsji w
późnym okresie potransplantacyjnym. Czynność nerki przeszczepionej uległa poprawie we
wszystkich przypadkach wczesnego ostrego
odrzucania, po zastosowaniu
pulsów
steroidowych lub ATG. W przypadku ostrego odrzucania w późnym okresie po transplantacji
wyniki leczenia były znacznie gorsze: poprawę uzyskano tylko u 5 pacjentów (29%), ale u 3 z
nich czynność nerki uległa następnie pogorszeniu. Wyniki tej pracy są zgodne z badaniami
większych grup pacjentów i wykazują, że ostre odrzucanie zależne od przeciwciał przebiega
inaczej we wczesnym i późnym okresie po transplantacji. Ostre odrzucanie w późnym okresie
zwykle występuje ze zmianami przewlekłymi, a leczenie zazwyczaj jest mało skuteczne.
W kolejnej retrospektywnej pracy, oceniającej 86 pacjentów po przeszczepieniu nerki z
przewlekłą glomerulopatią stwierdzoną w biopsji, wykazaliśmy, że występowanie złogów
fragmentów dopełniacza C4d było istotnie związane z minimalizacją immunosupresji.
Obecność złogów C4d oraz nasilone zapalenie w kapilarach okołokanalikowych (PTC-itis,
peritubular capilaritis) stwierdzane w biopsji nerki miały istotny wpływ na przeżycie
przeszczepu (RR odpowiednio 3,349 i 9.622), natomiast nie wykazaliśmy takiego związku w
przypadku obecności złogów C4d w kapilarach kłębuszkowych. Wyniki tej pracy były
jednym z powodów ograniczenia praktyki polegającej na zmniejszaniu liczby lub dawki
leków immunosupresyjnych w późnym okresie potransplantacyjnym u pacjentów po
przeszczepieniu nerki w naszym ośrodku. Potwierdziły także fakt, że o ile złogi C4d w wokół
kapilar okołocewkowych zwykle świadczą o zależnym od przeciwciał odrzucaniu, o tyle złogi
w kapilarach kłębuszków nie mają takiego znaczenia diagnostycznego.
Zdecydowanie najlepsze wyniki wieloletniego przeżycia pacjentów i przeszczepionej
nerki obserwuje się w przypadku przeszczepiania nerki od dawcy żywego. Wynika to z wielu
czynników, m.in.: możliwość optymalnego doboru czasu zabiegu, lepsza ocena dawcy i
biorcy, krótszy czas niedokrwienia nerki oraz możliwość przeszczepienia nerki przed okresem
dializ – tzw. przeszczepienie wyprzedzające.
Możliwość wszechstronnej, planowej
10
diagnostyki dawcy narządu, wykonania wszystkich niezbędnych badań immunologicznych
oraz lepszy stan kliniczny biorcy przekłada się także na istotne zmniejszenie częstości
powikłań sercowo-naczyniowych, infekcyjnych oraz immunologicznych po przeszczepieniu
nerki.
W
większości
rozwiniętych
krajów
świata
liczba
wykonanych
zabiegów
przeszczepiania nerki od dawców zmarłych jest stała, przyrost wiąże się głównie z coraz
częstszym pobieraniem narządów od żywych dawców. W Stanach Zjednoczonych w 2013
roku na 15413 zabiegów przeszczepienia nerki wykonano ponad 5000 przeszczepień od
dawcy żywego, podczas gdy 10 lat temu było ich niecałe 3000. W Polsce mimo powolnego
wzrostu ogólnej liczby zabiegów transplantacji nerki, przeszczepienia od dawców żywych
stanowią stale poniżej 5 % wszystkich zabiegów.
W latach 2010-2012 brałem czynny udział w programie Coorenor (Coordinating an
European Initiative among National Organisations for Organ Transplantation) finansowanego
przez Unię Europejską. Program dotyczył przeszczepiania nerek od dawców żywych, a
panel, w którym uczestniczyłem, poświęcony był bezpieczeństwu zdrowotnemu pobrania
nerki od żywego dawcy. W ramach projektu, przeprowadziliśmy ankietę na która
odpowiedzieli lekarze z 26 europejskich ośrodków przeszczepiania nerek. Wyniki tej ankiety
były interesujące i kontrowersyjne, wykazywały bowiem dużą rozbieżność w procedurach
kwalifikowania dawców nerki w różnych krajach europejskich. Z tego powodu kierownictwo
projektu postanowiło zorganizować panel ekspertów, w skład którego wchodzili uznani
specjaliści z zakresu transplantologii z Polski i Europy. Moim zadaniem było zorganizowanie
spotkania, przedstawienie wyników ankiety oraz aktualnych publikacji oraz prowadzenie
dyskusji ekspertów. Wyniki te przedstawiałem następnie w trakcie plenarnego spotkania
przedstawicieli projektu Coorenor w Pradze w 2011 roku. Byłem także pierwszym autorem
publikacji dotyczącej aktualnych problemów związanych z pobieraniem nerek od dawców
żywych, która opierała się na wynikach wyżej wymienionych działań. Prawidłowe zasady
doboru dawcy i biorcy w istotny sposób wpływają na poprawę wyników przeszczepiania
nerki oraz zmniejszają ryzyko powikłań potransplantacyjnych. Od kilku lat biorę także udział
w pracach zespołu kwalifikującego żywych dawców i biorców nerki. W 2012 roku, na 51
przypadków przeszczepie nerek wykonanych w Polsce, w Instytucie Transplantologii zostało
zakwalifikowanych 26 żywych dawców, od których następnie pobrano nerkę i przeszczepiono
biorcy. Byłem także współautorem rozdziału w podręczniku Wielkiej Interny wydanym w
2010 roku dotyczącego kwalifikacji pacjenta z przewlekłą chorobą nerek do przeszczepienia
nerki.
11
Wnioski
Przedstawiony cykl prac zawiera badania kliniczne i opisy przypadków klinicznych
dotyczących
różnorodnych
aspektów
poprawy
zasad
opieki
nad
pacjentami
po
przeszczepieniu nerki lub wątroby. Wyniki te miały istotne znaczenie w podejmowaniu
decyzji w trakcie kwalifikacji pacjentów do przeszczepienia, zwłaszcza w przypadku żywych
dawców nerki oraz wpłynęły na metody diagnostyki i leczenia zakażeń bakteryjnych i
wirusowych oraz odrzucania zależnego od przeciwciał w dużej grupie pacjentów po
przeszczepieniu nerki i wątroby. Wnioski płynące z cytowanych prac miały konkretne
zastosowanie praktyczne i przyczyniły się do poprawy specjalistycznej opieki w tej grupie
pacjentów.
5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo – badawczych.
Poza omówionym powyżej cyklem publikacji, mój dotychczasowy dorobek naukowy
obejmuje 34 prac, w tym 20 oryginalnych i 14 poglądowych, oraz 17 doniesień
prezentowanych na międzynarodowych i krajowych konferencjach naukowych. Tematyka
tych publikacji obejmuje zagadnienia związane z transplantologią kliniczną, immunologią,
chorobami nerek oraz wątroby. Publikacje te są efektem nie tylko własnych obserwacji
klinicznych i badań, lecz także współpracy z innymi badaczami w kraju i za granicą.
Wszystkie wymienione prace miały na celu analizę określonych problemów medycznych po
transplantacji i zaproponowanie postępowania mogącego przynieść poprawę opieki
medycznej i wyników leczenia tej grupy chorych. Dodatkowo, jestem współautorem 3
publikacji z badań wieloośrodkowych w: Lancet (IF- 38,278), Am J Transplant (IF – 6,192) i
Tissue Antygen (IF – 2,245). Jestem także współautorem 16 rozdziałów w 12 monografiach.
W początkowym okresie zajmowałem się problematyką przeszczepiania nerek od
dawców żywych oraz zagadnieniem starzenia się nerki. Przegląd problemów i aktualnych
badań dotyczących tych zagadnień prezentowałem na krajowych konferencjach naukowych
oraz byłem współautorem kilku prac poglądowych. Opracowałem także prezentację
dotycząca zagadnień starzenia się układu moczowego w ramach projektu „E-lerning w służbie
lekarzom” Medycznej Platformy Edukacyjnej. W kolejnych latach byłem współautorem kilku
12
prac dotyczących epidemiologii szczególnie niebezpiecznych zakażeń bakteryjnych u
pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Celem pierwszej z nich była ocena
charakterystyki szczepów Klebsiella pneumoniae produkujących karbapenemaze (KPC)
wykrytych w 2010 roku w posiewach pobranych od pacjentów po przeszczepieniu narządu.
Diagnostykę przeprowadzono za pomocą szybkiej metody dyfuzyjnej z użyciem krążków
nasączonych merpenemem i imipenemem z dodatkiem inhibitora karbapenemazy, a wyniki
weryfikowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Na 15 pozytywnych
wyników uzyskanych metodą dyfuzyjną w 12 przypadkach (70%) wynik potwierdzono za
pomocą metody molekularnej. Wszystkie szczepy oporne na karbapenemy były wrażliwe na
tygacyklinę, amikacynę i kolistynę. Obecnie w naszym ośrodku w przypadku stwierdzenia
zakażenia szczepami Klebsiella pneumoniae produkującymi karbapenemaze (KPC)
stosujemy, zgodnie z antybiogramem, tygacyklinę, amikacynę lub kolistynę. W drugiej pracy
porównywane były 2 metody molekularne: analiza restrykcyjna chromosomalnego DNA
połączona z elektroforezą pulsową (RFLP-PFGE, restriction fragment length polymorphismpulse field gel electrophoresis) i typowanie przez sekwencjonowanie wybranych genów
(MLST, multilocus sequence typing) zastosowane do analizy genetycznej szczepów
enterokoków opornych na glikopeptydy, izolowanych od pacjentów po przeszczepieniu
narządu. Obie metody okazały się równie skuteczne w określaniu genotypów szczepów.
Badanie takie jest niezwykle przydatne w określaniu dróg szerzenia się zakażeń bakteriami
opornymi na wiele leków w warunkach oddziału transplantacyjnego. Celem kolejnej pracy
było określenie skuteczności metod identyfikacji szczepów Klebsiella pneumoniae
wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym oraz określenie
wybranych sekwencji genowych tych bakterii. W sumie określono fenotypy ESBL 110
szczepów Klebsiella wyhodowanych z posiewów pobranych od pacjentów po przeszczepieniu
narządu.
Brałem także udział, jako główny badacz w ośrodku w 2 międzynarodowych badaniach
klinicznych dotyczących nowych leków. W badaniu SHARP objęto obserwacją ponad 9000
pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których oceniano wpływ dołączenia nowego leku –
ezetymibu, do standardowego leczenia hipolipemicznego. Badanie było prowadzone metodą
podwójnej ślepej próby z zastosowaniem placebo i jest opisywane jako największe
prospektywne badanie kliniczne w grupie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Wyniki
badania SHARP, opublikowane w czasopiśmie Lancet, wykazały że stosowanie ezytymibu ze
statyną w istotny sposób wpłynęło na zmniejszenie częstości dużych powikłań sercowo
naczyniowych u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. W badaniu
13
14
Download