Badania modelowe wybranych parametrów metrologicznych układu
advertisement
Politechnika Białostocka Wydział Elektryczny Maciej GAWLIKOWSKI Badania modelowe wybranych parametrów metrologicznych układu krążenia dla potrzeb diagnostyki hemodynamicznej Autoreferat rozprawy doktorskiej promotor: prof. dr hab. inż. Tadeusz PUSTELNY Białystok 2010 1. Wstęp Wśród chorób cywilizacyjnych jedną z najczęstszych przyczyn zgonów są choroby serca. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (1) choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią przyczynę 31.5% zgonów wśród mężczyzn i 26.8% wśród kobiet. Dla porównania, odsetek zgonów spowodowanych chorobami zakaźnymi i pasożytniczymi wynosi odpowiednio 15.6% i 16.7% a chorobami nowotworowymi - odpowiednio 11.8% i 13.4%. Podobna tendencja widoczna jest również w Polsce: według danych Głównego Urzędu Statystycznego (2) choroby serca są przyczyną 43% wszystkich zgonów u mężczyzn i aż 54% u kobiet. 1.1.Diagnostyka hemodynamiczna serca Wśród spektrum badao związanych z układem krążenia ważną rolę odgrywa diagnostyka hemodynamiczna serca (3; 4). Ta metoda badawcza, poprzez analizę danych uzyskiwanych bezpośrednio z jam serca oraz dużych naczyo, pozwala na określenie morfologicznego i czynnościowego stanu serca (4). Sposób uzyskiwania informacji determinuje inwazyjnośd przeprowadzanych badao, która jest rekompensowana przez możliwośd pomiaru in-vivo fundamentalnych wielkości fizycznych w sposób bezpośredni. Badania hemodynamiczne decydują nie tylko o rozpoznaniu chorób serca (4) ale umożliwiają monitorowanie parametrów fizjologicznych pacjentów w stanie krytycznym lub podczas anestezji (5). Podstawowymi metodami uzyskiwania danych hemodynamicznych są: cewnikowanie serca, które pozwala na obserwację zjawisk i pomiar wielkości fizycznych bezpośrednio w jamach serca. Współczesna technika medyczna umożliwia pomiar ciśnieo i przepływów wewnątrzsercowych, saturacji krwi oraz potencjałów serca przy pracy spontanicznej, stymulowanej lub po podaniu środka farmakologicznego. Badanie dostarcza informacji o czynności serca (4; 3), angiokardiografia, pozwalająca na wizualizację struktur jam serca (wentrykulografia), aorty (aortografia), naczyo wieocowych (koronarografia) i innych naczyo krwionośnych za pomocą środka pochłaniającego promieniowania rentgenowskie, podawanego bezpośrednio do tych naczyo. Badanie dostarcza informacji o budowie morfologicznej organów (4; 3). Pomiar in-vivo wielkości fizycznych, charakteryzujących czynnośd i morfologię badanego narządu oraz jakośd uzyskiwanych wyników, nieosiągalna innymi metodami pośrednimi sprawiły, że diagnostyka hemodynamiczna zyskała dużą popularnośd kliniczną. Sukces tego systemu badawczego (każdego roku w Ameryce Północnej przeprowadza się 1 milion zabiegów cewnikowania serca i 500tys. zabiegów koronarografii (6)) jest efektem wielu uzupełniających się czynników. Diagnostyka hemodynamiczna to już nie tylko planowe zabiegi przeprowadzane w specjalizowanych pracowniach, ale również śródoperacyjne i pooperacyjne monitorowanie funkcji życiowych pacjenta (5). Pomimo inwazyjności badania, źródła (3; 7) podają liczne wskazania do stosowania diagnostyki hemodynamicznej, zwracając również uwagę na możliwe powikłania. Powszechna jest opinia, że „jedynym przeciwwskazaniem bezwzględnym do cewnikowania serca jest brak zgody pacjenta. Pozostałe przeciwwskazania są względne i powinny zostad w miarę możliwości skorygowane przez zabiegiem. Przy przestrzeganiu pewnych zasad bezpieczeostwa nie przeszkadzają one w wykonaniu badania” (7). Podstawowym parametrem hemodynamicznym, który definiuje czynnośd mięśnia sercowego jest rzut minutowy. Jego dokładny pomiar ma fundamentalne znaczenie w diagnostyce chorób układu sercowo – naczyniowego, w przypadkach schorzeo innych układów (endokrynologicznego, neurologicznego) lub chorób zakaźnych i zaburzeo pourazowych (8; 9). Znajomośd dokładnej wartości tego parametru w badaniu punktowym oraz analiza trendów pozwalają nie tylko na zdiagnozowanie i zróżnicowanie choroby, ale również decydują o sposobie podejmowanego leczenia i dają kliniczny obraz efektów terapii. Pomimo znacznego postępu w różnych obszarach diagnostyki hemodynamicznej badanie rzutu minutowego serca pozostaje najbardziej newralgicznym jej elementem. Stosowane klinicznie metody pomiarowe bazują na osiągnięciach Ficka oraz Swana i Ganza, które, mimo niepewności pomiaru dochodzącej do 20% (10) i wrażliwości na wiele czynników fizycznych i anatomicznych, wciąż pozostają „złotym standardem” i są traktowane jako badania referencyjne (11; 12; 13). Pojawiające się sporadycznie nowe metody badawcze (14; 15) są mało dokładne w aplikacjach u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, którzy, ze względu na rodzaj schorzenia, stanowią zdecydowaną większośd wszystkich poddawanych badaniom przypadków. Oczekiwaniem środowiska medycznego jest poprawa wartości diagnostycznej pomiaru rzutu minutowego serca poprzez zwiększenie dokładności uzyskiwanych wyników pomiarów, ograniczenie wrażliwości badania na czynniki zewnętrzne oraz uproszczenie techniki wykonywania pomiarów i interpretacji wyników. Polepszenie właściwości metrologicznych pomiaru rzutu minutowego, szczególnie u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, może poprawid wartośd diagnostyczną uzyskiwanych wyników i okazad się przydatnym w zastosowaniach klinicznych. 1.2.Teza rozprawy Autor dysertacji sformułował następującą tezę: Poprzez dobór warunków metrologicznych metody termodylucji można istotnie podnieśd poziom zaufania do wyników badao hemodynamicznych układu krążenia w stosunku do obecnie uzyskiwanych wyników klinicznych. Weryfikacja postawionej szczegółowych, obejmujących: tezy została przeprowadzona poprzez realizację celów przeprowadzenie wszechstronnych studiów literatury dotyczącej diagnostyki hemodynamicznej i właściwości metrologicznych metod pomiaru rzutu minutowego serca, statystyczną analizę danych klinicznych, pochodzących z badao hemodynamicznych pacjentów ze schorzeniami serca, poddawanych rutynowej diagnostyce, analizę teoretyczną zjawiska dylucji, ze szczególnym uwzględnieniem dylucji znacznika termicznego, opracowanie modelu fizycznego wybranych struktur anatomicznych krążenia płucnego, przeznaczonego do badao hemodynamicznych cewnikiem Swana-Ganza, przeprowadzenie badao eksperymentalnych pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji, analizę teoretyczną i modelowe badania eksperymentalne możliwości zastosowania korelacyjnych metod pomiaru przepływu w diagnostyce hemodynamicznej serca. 1.3.Zakres pracy Przyjęty temat rozprawy doktorskiej wymusił ograniczenie zakresu prowadzonych prac do aspektów metrologicznych diagnostyki hemodynamicznej serca, które następnie zostały zawężone do badao związanych z cewnikowaniem serca i pomiarem najistotniejszego parametru hemodynamicznego - rzutu minutowego. 2. Przegląd aktualnego stanu wiedzy w zakresie diagnostyki hemodynamicznej serca 2.1.Wybrane wskaźniki hemodynamiczne Wskaźniki hemodynamiczne są parametrami liczbowymi, określającymi badany aspekt czynnościowy lub morfologiczny serca lub dużych naczyo, niezależnie od zmienności cech osobniczych. Wprowadzenie takich wskaźników umożliwiło ujednolicenie kryteriów oceny układu krążenia w stanie fizjologicznym i patologicznym. W powszechnym użyciu jest kilkadziesiąt wskaźników hemodynamicznych, jednak dla celów badawczych możliwe jest definiowanie własnych. Wskaźniki oblicza się na podstawie pomiarów podstawowych wielkości hemodynamicznych oraz innych wielkości, charakterystycznych dla danego osobnika (np. masy ciała czy wzrostu). Dane do obliczania wskaźników hemodynamicznych uzyskuje się podczas cewnikowania serca, angiokardiografii lub innych, pośrednich badao (np. echokardiograficznych). Ze względu na zakres dysertacji ograniczono się do omówienia wskaźników związanych z cewnikowaniem, grupując je względem zjawisk fizycznych, które definiują. W rozprawie wypunktowano i szczegółowo omówiono wskaźniki hemodynamiczne związane z: ciśnieniami (średnie ciśnienie aortalne, ciśnienie zaklinowania kapilar płucnych), przepływem krwi oraz objętościami jam serca (objętośd koocoworozkurczowa, objętośd koocowoskurczowa, objętośd wyrzutowa, indeks objętości wyrzutowej, rzut minutowy, indeks sercowy, frakcja wyrzutowa), oporami naczyniowymi (naczyniowy opór obwodowy, całkowity opór systemowy, naczyniowy opór płucny, całkowity opór płucny), zjawiskami energetycznymi (wskaźnik pracy wyrzutowej lewej i prawej komory, wskaźnik mocy wyrzutowej lewej komory, wskaźnik kurczliwości), budową anatomiczną serca (powierzchnia lewego ujścia żylnego, powierzchnia lewego ujścia tętniczego, kurczliwością mięśnia sercowego (prędkośd narastania ciśnienia, frakcja wyrzutowa, szybkośd skracania włókien, średnia znormalizowana szybkośd wyrzucania, podatnośd). 2.2.Metody pomiaru rzutu minutowego serca W badaniach klinicznych i doświadczalnych stosowanych jest kilka sposobów pomiaru rzutu minutowego (CO – cardiac output), zarówno inwazyjnych, jak i nieinwazyjnych. Stale prowadzone są prace nad stworzeniem nowych metod badawczych, które, łącząc w sobie małą inwazyjnośd i dobre właściwości metrologiczne, mogłyby stad się alternatywą dla metod stosowanych obecnie. Poniżej zaprezentowano rezultaty własnych analiz aktualnego stanu wiedzy i stopnia zaawansowania technik badania CO, klasyfikując opisywane metody względem stopnia inwazyjności oraz wartości metrologicznej uzyskiwanych wyników. 2.2.1. Metody inwazyjne Są to metody o stopniu inwazyjności 3-4 (wg Uchwały Krajowej Komisji Etycznej do Spraw Doświadczeo na Zwierzętach (16)), wymagające ostrego zabiegu chirurgicznego lub wprowadzenia elementów systemu pomiarowego bezpośrednio pod powłoki skórne lub do dużych naczyo. Uzyskiwane wyniki cechują się najmniejszą niepewnością a same metody stosowane są często jako badania referencyjne. W rozprawie zostały szczegółowo omówione następujące inwazyjne metody pomiaru rzutu minutowego serca: metoda bezpośredniego pomiaru naczyniowego (realizowana poprzez: pomiar czasu przejścia impulsu ultradźwiękowego i zastosowanie koncepcji przepływomierza elektromagnetycznego, metoda Ficka (bezpośrednia i pośrednia, z analizą stężenia tlenu i dwutlenku węgla), metody rozcieoczania znaczników (barwnikowa, dylucji litu, termodylucji, termodylucji przezpłucnej metodą PiCCO, metoda CCO). 2.2.2. Metody nieinwazyjne Są to metody o stopniu inwazyjności 1 (wg Uchwały Krajowej Komisji Etycznej do Spraw Doświadczeo na Zwierzętach (16)), nie wymagające żadnych interwencji chirurgicznych lub przerywania ciągłości powłok skórnych. Uzyskiwane wyniki cechują się dużą niepewnością oraz małą czułością i swoistością. Często obserwowana jest dobra (powyżej 0.80) korelacja z metodą wzorcową dla osobników zdrowych lub dla pacjentów z konkretną patologią. Z tego powodu metody nieinwazyjne nigdy nie stanowią podstawy do rozpoznania choroby a ich praktyczna użytecznośd związana jest z badaniami przesiewowymi i monitorowaniem trendów. W rozprawie zostały szczegółowo omówione następujące nieinwazyjne metody pomiaru rzutu minutowego serca: kardiografia impedancyjna (równania Nyboera, Kibicki, Srameka), echokardiografia (tryby: M-mode, 2D, 3D, dopplerowski, Doppler tkankowy, obliczanie wymiarów: późnoskórczowego i późnorozkurczowego, obliczanie objętości wzorami: sześcianów, Fortuina, Teichholza, jedno i dwupłaszczyznową metodą powierzchniową, metodą Simpsona, obliczanie całki z krzywej prędkości przepływu), analiza gazów oddechowych (zmodyfikowana metoda Ficka, metoda NICO). 2.2.3. Metody częściowo inwazyjne W rozprawie zostały omówione następujące, częściowo inwazyjne metody pomiaru rzutu minutowego serca: angiokardiografia, metody konturowe (pulseCO, PiCCO). 3. Metody dylucji w ujęciu fizycznym Teoretyczna koncepcja dylucji bazuje na obserwacji czasowych zmian stężenia znacznika, który jest jednorodnie rozpraszany w nieznanej objętości medium badanego. Jeśli znana jest ilośd podanego znacznika (masa lub objętośd), to poprzez analizę czasowej zmienności jego stężenia w wybranym punkcie układu, innym niż punkt podania, można określid objętośd medium, w którym znacznik jest rozcieoczany. Metody dylucji znajdują szerokie zastosowanie w naukach medycznych, nie tylko do określania przepływu krwi, ale również do określania przecieków wewnątrz i zewnątrzsercowych (4). Podstawowy modelem matematycznym zjawiska dylucji jest równanie Stewarta-Hamiltona (17; 18; 19): (3-1) Rys. 3-1 Ilustracja do wyprowadzenia równania Stewarta-Hamiltona W realizacjach praktycznych pomiar stopnia rozproszenia znacznika przez ściany naczynia (oznaczany przez D) jest trudny, najczęściej niemożliwy. Z tego względu równanie dylucji Błąd! Nie można odnaleźd źródła odwołania. najczęściej koryguje się poprzez skalowanie współczynnikiem dobranym empirycznie, przyjmując jednocześnie D* równe zeru (17). Funkcja czasowych zmian stężenia znacznika w punkcie jego pomiaru nosi nazwę krzywej dylucji (IDC – indicator dilution curve,. Rys. 3-2). W modelach teoretycznych stężenie znacznika w miejscu pomiaru osiąga wartośd zerową po nieskooczenie długim czasie. W modelach fizycznych czas ten można ograniczyd, co wynika ze skooczonej rozdzielczości detektora. W systemach biologicznych krzywa dylucji jest bardziej skomplikowana. Zamknięty charakter układu naczyniowego i stopieo jego komplikacji topologicznej sprawiają, że częśd znacznika powraca do miejsca jego podania. Efekt ten nazywany jest recyrkulacją (19). Jeśli stała czasowa fazy opadającej IDC jest większa od czasu przepływu znacznika przez układ naczyniowy, to powracająca częśd znacznika miesza się z tą jego częścią, która pozostała w badanym naczyniu. Efekt ten jest obserwowany na rejestrowanej krzywej dylucji i wnosi się do całki w równaniu Stewarta-Hamiltona, jako dodatkowe pole powierzchni pomiędzy teoretyczną a rzeczywistą IDC (Rys. 3-2, obszar zakreskowany). Zjawisko recyrkulacji jest typowe w badaniu rzutu minutowego u człowieka. Częśd znacznika, poprzez krótką drogę naczyniową krążenia szyjnego i mózgowego, powraca do prawej części serca znacznie szybciej niż znacznik rozprzestrzeniający się poprzez krążenie obwodowe. Rys. 3-2 Przykładowa krzywa dylucji Wpływ recyrkulacji na wyniki pomiaru CO może zostad wyeliminowany na drodze matematycznej. Bardziej zaawansowanym opisem zjawiska dylucji jest jednowymiarowy model LDRW (local density random walk), (18; 20). Model opisuje rozprzestrzenianie się znacznika podanego w sposób impulsowy do prostoliniowego naczynia, w którym przepływa medium robocze ze stałą prędkością v. Szereg założeo tego modelu obejmuje między innymi: istnienie ruchów brownowskich cząsteczek znacznika, które doskonale sprężyście zderzają się z cząsteczkami medium roboczego i brak rozpraszania znacznika przez ścianki naczynia. Zapis formalny modelu LDRW wraz z komentarzami do poszczególnych wzorów przedstawiono poniżej: gdzie: mi – masa podanego znacznika, Q – objętościowe natężenie przepływu medium roboczego, µ - średni czas transportu znacznika z miejsca podania do miejsca detekcji, λ – bezwymiarowy współczynnik skośności (3-2) Powyższe równanie może byd zastosowane w sposób bezpośredni w metodzie barwnikowej (dye dilution). W zależności od rozcieoczanego wskaźnika równanie to przyjmuje różne postacie, które zaprezentowano poniżej. Zmodyfikowane równanie Stewarta-Hamiltona: Dostarczenie energii cieplnej do przepływającego medium objawia się przejściową zmianą jego temperatury w stosunku do temperatury początkowej (ΔTb(t)=Tb-T(t) - gdzie T(t) jest temperaturą rejestrowaną przez detektor). Energia cieplna unoszona przez medium może byd wyznaczona z definicji jego ciepła właściwego cb. Stosując definicję masy właściwej medium roboczego ρb dochodzi się do następującego równania dylucji znacznika termicznego: (3-3) Energia może byd dostarczona do układu w różny sposób. W termodylucji ciągłej CCO energia cieplna znacznika qi pochodzi od umieszczonej w cewniku mikro-grzałki o mocy P załączanej na czas tg. Równanie dylucji przyjmuje wówczas postad: (3-4) W przypadku, gdy znacznikiem jest schłodzony płyn iniekcyjny o masie mi, energia cieplna qi zależna jest od różnicy temperatur medium roboczego Tb i znacznika Ti oraz właściwości fizycznych płynu iniekcyjnego: ciepła właściwego ci, masy właściwej ρi. Bardziej praktyczne jest określanie objętości płynu iniekcyjnego Vi (na przykład za pomocą strzykawki). Równanie dylucji z wykorzystaniem znacznika zimnego przyjmuje postad (3-5) nazywaną zmodyfikowanym równaniem Stewarta-Hamiltona (17; 19). (3-5) W zastosowaniach praktycznych, równanie (3-5) jest korygowane przez empiryczny współczynnik, uwzględniając sposób wstrzykiwania znacznika, wymianę ciepła pomiędzy przepływającym przez cewnik płynem a ogrzewającą go krwią, rodzaj materiału, z którego wykonany jest cewnik i właściwości detekcyjne termoelementów. Równanie bilansu cieplnego Rozcieoczanie znacznika termicznego może byd opisane za pomocą bilansu cieplnego układu termodynamicznego, składającego się z: medium roboczego o masie mb i parametrach termodynamicznych Tb, ρb, cb oraz znacznika o masie mi i parametrach termodynamicznych Ti, ρi, ci. Wynikiem mieszania się znacznika z medium roboczym jest ustalenie się pewnej wynikowej temperatury T, która jest zmienna w czasie gdy medium robocze znajduje się w ruchu. Bilans cieplny, przy zaniedbaniu rozpraszania przez ścianki naczynia, opisany jest zależnością (17): (3-6) Wyrażenie określa wpływ zmian parametrów termodynamicznych mieszaniny medium roboczego ze znacznikiem. Warto zauważyd, że w praktyce, rejestrowane obniżenie temperatury mieszaniny jest niewielkie (około 2% dla krwi o temperaturze 37oC mieszanej z 10mL soli fizjologicznej o temperaturze 5oC), co sprawia, że T(t)≈Tb i całe wspomniane wyrażenie jest bliskie jedności. Model LDRW znacznika termicznego Podobnie jak w wyprowadzeniu równania Stewarta-Hamiltona, masie mi znacznika termicznego w modelu LDRW odpowiada całkowita ilośd energii cieplnej dostarczonej do układu qi. Równanie modelu przyjmuje postad: (3-7) Przedstawione matematyczne modele dylucji nie wyczerpują złożoności problemu opisu tego zjawiska, mają jednak istotne znaczenie praktyczne dla realizowanych prac. Klasyczna postad równania Stewarta-Hamiltona jest modelem podstawowym, prawdziwym dla wszystkich rodzajów znaczników. Zmodyfikowane równanie Stewarta-Hamiltona (3-5) (z niewielkimi korektami) jest aplikowane w aparaturze medycznej, przeznaczonej do pomiaru rzutu minutowego serca. Postad tego równania umożliwia przeprowadzenie analizy wrażliwośd funkcji układowej na zmiany parametrów, przez co możliwe jest oszacowanie wpływu zakłóceo na wynik pomiaru. Równanie bilansu cieplnego (3-6) pozwala na ocenę zjawisk termodynamicznych, nie uwzględnianych w równaniu Stewarta-Hamiltona. Najbardziej zaawansowany matematycznie model LDRW znajduje zastosowanie w badaniu metrologicznych aspektów zjawiska dylucji. Model ten, chod ograniczany licznymi założeniami, pozwala na odtworzenie kształtu krzywej dylucji, dzięki czemu możliwe jest określenie wymogów metrologicznych (rozdzielczości, dokładności, dynamiki itp.) detektora stężenia znacznika. 4. Zagadnienia metrologiczne pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji Źródła literaturowe podają kilka czynników, uważanych za istotne dla dokładności wyników pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji. Należą do nich: niedokładności odmierzania objętości znacznika, sposób jego iniekcji, niedokładnośd pomiaru temperatury znacznika, niestabilnośd oddechowa oraz temperaturowa i wady zastawek. Panuje również pogląd, że termodylucja ze znacznikiem o temperaturze pokojowej jest mniej dokładna i daje większy rozrzut wyników cząstkowych niż metoda ze znacznikiem schłodzonym. Wielu autorów sugeruje, że metoda termodylucji zawyża wynik pomiaru dla małych wartości rzutu minutowego serca. Twierdzenie to nie jest jednak poparte wyjaśnieniami teoretycznymi. Przeprowadzona szczegółowa analiza wrażliwości funkcji układowej potwierdziła lub zweryfikowała istotnośd wpływu niektórych, wspomnianych wyżej czynników, na dokładnośd pomiaru rzutu minutowego. Jednym z efektów tej analizy było wskazanie nowych, częściowo lub całkowicie pomijanych w literaturze, potencjalnych źródeł niepewności metody pomiarowej. Rezultatami przeprowadzonych badao było: wykazanie niewielkiego wpływu niemiarowej pracy serca na rozrzut wyników cząstkowych w badaniach klinicznych, oszacowanie stopnia wpływu wad zastawkowych na rozrzut wyników cząstkowych, wyjaśnienie przyczyn gorszych parametrów metrologicznych termodylucji ze znacznikiem o temperaturze pokojowej, wykazanie kluczowego znaczenia niepewności pomiaru temperatury krwi w procesie pomiaru przepływu średniego metodą termodylucji, oszacowanie wpływu dynamiki termoelementu na wynik pomiaru, wykazanie istotnego znaczenia pulsacyjności przepływu dla pomiarów metodami dylucyjnymi, wyznaczenie zakresu zmienności istotnych parametrów, oszacowanie wartości względnej odchyłki funkcji układowej (typowej i maksymalnej). Wątpliwości natury metodologicznej może budzid traktowanie metody termodylucji jako pomiaru referencyjnego. W licznych doniesieniach literaturowych autorzy przyjmują, że pomiar termodylucyjny jest dokładny, najczęściej nie odnosząc się do jego niepewności ani wartości metrologicznej. Ściślej rzecz ujmując - kliniczna niepewnośd pomiaru rzutu minutowego serca metodą termodylucji nie jest znana. Badania tej metody opierają się bowiem o wyznaczanie jej korelacji z metodą Ficka, której niepewnośd jest trudna do oszacowania (brak pomiaru referencyjnego. 5. Fizyczne modelowanie układu krążenia Najdoskonalszą formą przeprowadzenia eksperymentu biofizycznego jest zastosowanie biologicznego modelu badanych tkanek lub narządów. Do tego celu wykorzystywane są zwierzęta doświadczalne, których wybrane cechy biologiczne są najbardziej zbliżone do odpowiedników tych cech u człowieka. Modelami zwierzęcymi dla doświadczeo związanych z hydrodynamiką układu krążenia najczęściej są świnia i cielę (niekiedy też koza i owca). Modele zwierzęce, chod najdoskonalsze, stwarzają istotne problemy praktyczne. Najważniejsze z nich to: względy prawne i etyczne. Istotne są również wysokie koszty oraz złożonośd logistyczna. Dlatego eksperymenty przeprowadzane na zwierzętach stanowią ostatni, rozstrzygający element procesu badawczego i zawsze są poprzedzone innymi sposobami modelowania. Układ krążenia ssaków jest fizycznym systemem hydrodynamicznym o dużym stopniu złożoności. Decydują o tym liczne sprzężenia zwrotne pomiędzy występującymi tam zjawiskami oraz zależności przyczynowo-skutkowe, trudne do opisu matematycznego. Na przestrzeni dziesięcioleci wykształciły się następujące formy modelowania układu krążenia: modelowanie fizyczne (21; 22) – bazujące na próbie odtworzenia wybranych zjawisk za pomocą uproszczonych systemów hydrodynamicznych, modelowanie matematyczne (23; 24) – którego podstawą jest opis zjawisk równaniami różniczkowymi lub metodami elementów skooczonych, modelowanie hybrydowe (25) – stanowiące osiągnięcie ostatnich 10 lat jest połączeniem dwóch poprzednich form modelowania. Fragmenty układu krążenia, które można opisad równaniami różniczkowymi modelowane są matematycznie. Zjawiska o dużej złożoności modelowane są w sposób fizyczny. Sprzężenie pomiędzy wirtualną a rzeczywistą częścią modelu realizowane jest przez czujniki i przetworniki. Dla realizacji rozprawy doktorskiej, został skonstruowany własny model, ukierunkowany na odzwierciedlenie geometrii i sposobu pracy istotnych fragmentów krążenia płucnego oraz na możliwie wierne symulowanie zjawisk termodynamicznych. Rys. 5-1 Schemat części hydrodynamicznej stanowiska pomiarowego do badao zjawiska dylucji legenda: 1 – przedsionek, 2 – komora, 3 – pieo płucny, 4 – tętnica płucna, 5 – rotametr, 6 – pompa odśrodkowa, 7 - stabilizator temperatury, 8 – kardiomonitor, 9 – naczynie wyrównawcze, 10 – strzykawka do podawania znacznika Rys. 5-2 Fizyczny model krążenia płucnego 5.1.Walidacja modelu Walidacja istotnych dla badanego zjawiska parametrów modelu została określona poprzez ich porównanie z wartościami tych parametrów uznanych za referencyjne (Tab. 5-1). Wartości referencyjne zostały zaczerpnięte z literatury lub pochodzą z badao klinicznych i laboratoryjnych, prowadzonych z udziałem autora dysertacji. Tab. 5-1 Porównanie istotnych cech modelu fizycznego z ich odpowiednikami u człowieka CECHA WARTOŚD MODELOWA WARTOŚD REFERENCYJNA anatomia: objętośd prawego przedsionka objętośd prawej komory średnica tętnicy płucnej prawej średnica tętnicy płucnej lewej średnica pnia płucnego 30 ml 110mL 1.3cm 1.0cm 2.6cm 20…40mL 100…160mL (RVEDV) 1.2-2.4cm 0.9-2.1cm 1.5-2.9cm częstośd akcji serca rzut minutowy frakcja wyrzutowa prędkośd przepływu w pniu płucnym 30…120BPM max.4.5L/min max. 80% 0.95m/s 50…100BPM fiz. 4-8, pat.<3.5L/min 40-60% dla RV 0.6-0.9m/s termodynamika: ciepło właściwe płynu masa właściwa płynu temperatura 3528J/(kg*K) 1065kg/m3 Tamb…42oC typ. 3500J/(kg*K) typ. 1055kg/m3 od hipotermii do 41.5oC hemodynamika: patologie: wady zastawkowe arytmia niedomykalnośd TV, PAV tak Z porównania przedstawionych w powyższej tabeli danych można wyprowadzid następujący wniosek: Wniosek 1: Prezentowany model fizyczny fragmentu krążenia płucnego jest właściwy dla prowadzenia badao rzutu minutowego serca metodą termodylucji. 6. Weryfikacja eksperymentalna niepewności pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji oraz wpływu czynników zakłócających na wynik pomiaru Niepewnośd metody Ficka, będącej pomiarem referencyjnym dla metody termodylucji, jest nieznana. Jej parametry metrologiczne można ocenid teoretycznie, poprzez analizę niepewności wyników pomiaru natlenowania krwi i poczynienie założeo dotyczących stanu fizjologicznego pacjenta (brak przecieków wewnątrz i zewnątrzsercowych oraz niewydolności oddechowej, prawidłowy metabolizm). Potrzeba przeprowadzenia rozległych badao modelowych wyniknęła bezpośrednio z możliwości zastosowania w takich badaniach innych metod pomiaru przepływu, o znanej niepewności, dużo mniejszej niż teoretyczna niepewnośd metody badanej. Autor rozprawy zdefiniował dwa cele ogólne, wspólne dla wszystkich prowadzonych prac badawczych: określenie rzeczywistej niepewności pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji, określenie stopnia wpływu poszczególnych czynników zakłócających na wartośd metrologiczną uzyskiwanych wyników. 6.1.Materiał i ogólna metodyka badań Przedmiot badao: badaniom poddano cewniki Swana-Ganza w rozmiarze 7F i 5F (prod BectonDickinson i Burron Medical), bez pokrycia warstwą heparynową. Płyn iniekcyjny podawano specjalną strzykawką, stanowiącą wyposażenie zestawu cewnikowego. W niektórych badaniach stosowano oddzielne strzykawki o pojemności 5mL. Pomiar rzutu minutowego realizowany był przez przenośny kardiomonitor, wykonany w wersji klinicznej (typ PM-9600, prod. Mindray). Jeśli nie podano inaczej, pomiar temperatury płynu iniekcyjnego odbywał się na wyjściu strzykawki. Metodyka badao: określenia rzeczywistej niepewności pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji dokonywano poprzez porównanie uzyskiwanych wyników z metodą referencyjną. Założono, że niepewnośd metody referencyjnej jest znacznie mniejsza od spodziewanej (teoretycznej) niepewności metody badanej. Określenia wpływu poszczególnych czynników na wynik pomiaru dokonano poprzez porównanie wyników eksperymentów prowadzonych w różnych warunkach. Wielkością mierzoną było średnie objętościowe natężenie przepływu płynu krwiozastępczego, określane za pomocą metody termodylucji przez moduł pomiarowy kardiomonitora. Punkt pracy modelu zdefiniowano przez dwie zmienne: przepływ średni (mierzony metodą referencyjną) i wartośd parametru, którego wpływ poddawano ocenie. Dla każdego punktu pracy wykonywano serię 6-10 pomiarów cząstkowych. Wyniki poddawane były analizie statystycznej. Analiza statystyczna: w każdej serii pomiarowej wartości odskakujące były identyfikowane testem Q-Dixona z poziomem istotności p=0.05. Przyjęto, że wartości odskakujące są usuwane z serii pomiarowej. Ze względu na stosunkowo małą liczebnośd pomiarów w każdej serii (N=6-10) i brak wiedzy o wartości wariancji w populacji, do wyznaczania przedziałów ufności zastosowano rozkład t-Studenta z poziomem ufności p=0.05. Analiza danych metodą regresji liniowej i badanie korelacji stosowane było z dużą ostrożnością. Było to spowodowane brakiem pewności co do spełnienia założeo tych metod (za wyjątkiem założenia o niezależności obserwacji). Wątpliwości budziły przede wszystkim: założenie liniowej zależności pomiędzy zmiennymi i pomiar zmiennej x z pomijalną niepewnością. Według (26) niepewnośd pomiaru zmiennej x nie jest krytyczna, ponieważ ma niewielki wpływ na wnioskowanie a charakter zależności pomiędzy zmiennymi można ocenid obserwując graficzne przedstawienie danych. Stanowisko badawcze: badania przeprowadzone były na fizycznym modelu krążenia płucnego. Pewne cechy modelu (temperatura bazowa, właściwości termodynamiczne płynu krwiozastępczego, średnica tętnic płucnych, stan zastawki tętnicy płucnej) były modyfikowane zależnie od badanego czynnika. 6.2.Syntetyczny opis przebiegu i rezultatów badań 6.2.1. Badania powtarzalności i niepewności pomiaru rzutu minutowego metodą dylucji znacznika termicznego W statystycznym badaniu klinicznym, zostały poruszone kwestie powtarzalności wyników cząstkowych badania rzutu minutowego. Badania te nie dają jednak informacji o niepewności samego pomiaru i odchyłce wielkości mierzonej od jej wartości poprawnej. W poprzednich pracach wykazano związek niepewności pomiaru temperatury cewnikiem Swana-Ganza z dokładnością pomiaru temperatury krwi. Modelowanie fizyczne krążenia płucnego stworzyło możliwośd porównania wyników pomiarów uzyskiwanych tą metodą z referencyjnym pomiarem przepływu średniego i tym samym doświadczalnego określenia niektórych parametrów metrologicznych badanej metody. Rezultatem przeprowadzonych badao było wyznaczenie względnej odchyłki mierzonego przepływu otwartości referencyjnej dla różnych cewników i różnych typów znacznika. Tab. 6-1 Wyniki analizy statystycznej pomiarów – cewnik BD2 TYP CEWNIKA: BD2 ZNACZNIK ZIMNY ZNACZNIK O TEMPERATURZE POKOJOWEJ przedział ufności przedział ufności PRZEPŁYW L/min % % wartości średniej % % wartości średniej 1,7 -23,3 5,4 15,1 16,8 3,1 -23,6 3,9 8,4 10,4 4,1 -23,1 2,4 6,2 9,0 Tab. 6-2 Wyniki analizy statystycznej pomiarów – cewnik 2269 TYP CEWNIKA: 2269 ZNACZNIK ZIMNY ZNACZNIK O TEMPERATURZE POKOJOWEJ przedział ufności przedział ufności PRZEPŁYW L/min % % wartości średniej % % wartości średniej 1,9 15,2 3,7 45,3 8,5 2,8 9,9 1,1 40,7 8,1 4,0 13,0 3,2 47,3 3,3 Przeprowadzone badania modelowe podsumowano następującymi wnioskami: Wniosek 2: Zastosowanie znacznika o temperaturze pokojowej istotnie pogarsza powtarzalnośd wyników cząstkowych, co objawia się zwiększeniem przedziałów ufności wyników pomiarów. Wniosek 3: Nie można jednoznacznie stwierdzid, która odmiana metody termodylucji pozwala na osiągnięcie mniejszej odchyłki przepływu mierzonego od wartości poprawnej. Wniosek 4: Zwiększenie dokładności pomiaru można osiągnąd poprzez wyznaczanie stałych kalibracyjnych indywidualnie dla każdego cewnika. Rezultaty zaprezentowanych badao modelowych częściowo znajdują potwierdzenie w literaturze. Poglądy prezentowane w źródłach (9; 27; 12; 28; 10) wskazują na metodę termodylucji ze znacznikiem o temperaturze pokojowej jako mniej powtarzalną i mniej dokładną. Ta druga opinia nie znalazła jednak potwierdzenia w przeprowadzonych eksperymentach. Przeciwnie, wykazano, że znacznik zimny nie zawsze jest bardziej wartościowy metrologicznie a kwestie uzyskiwanych dokładności wymagają zindywidualizowanego podejścia. 6.2.2. Wpływ sposobu pomiaru temperatury znacznika na dokładność metody termodylucji Dokładnośd pomiaru temperatury znacznika jest jednym z elementów wpływających na jakośd wyników uzyskiwanych metodą termodylucji. Teoretycznym uzasadnieniem tych poglądów są rezultaty analizy wrażliwości funkcji układowej, pokazujące, że dokładnośd pomiaru temperatury znacznika jest szczególnie ważna dla metody „room temperature thermodilution. W prezentowanych badaniach weryfikacji eksperymentalnej został poddany wpływ sposobu pomiaru temperatury płynu iniekcyjnego na dokładnośd pomiaru średniego przepływu metodą termodylucji. Rezultatem przeprowadzonych badao było wyznaczenie względnych odchyłek mierzonego przepływu od wartości referencyjnej dla różnych typów znaczników i sposobów pomiaru ich temperatury. Rys. 6-1 Porównanie względnych odchyłek mierzonego przepływu dla różnych sposobów określania temperatury znacznika Rys. 6-2 Porównanie względnych odchyłek mierzonego przepływu dla różnych sposobów określania temperatury znacznika Podsumowanie przeprowadzonych badao zostało zawarte w poniższym wniosku: Wniosek 5: Badania modelowe wykazały możliwośd zwiększenia dokładności pomiaru przepływu średniego metodą termodylucji poprzez zwiększenie dokładności określania temperatury znacznika. W badanej konfiguracji, umiejscowienie punktu pomiaru temperatury znacznika w strzykawce spowodowało zmniejszenie wartości względnych odchyłek pomiaru przepływu o około 50%. Analiza teoretyczna wyjaśniła mechanizm ogrzewania się znacznika podczas przepływu przez kanał cewnika. Uzasadnionym jest rozważenie zasadności pomiaru temperatury płynu iniekcyjnego bezpośrednio w miejscu jego podania do układu krwionośnego, czyli przy ujściu kanału proksymalnego cewnika. 6.2.3. Badanie odporności metody termodylucji na zmiany objętości podawanego znacznika Objętośd (lub masa) znacznika jest parametrem w matematycznych modelach dylucji. W równaniu Stewarta-Hamiltona i modelu LDRW, wynik pomiaru średniego objętościowego natężenia przepływu jest wprost proporcjonalny do objętości znacznika. W praktyce objętośd ta jest odmierzana mało dokładnie a najczęściej występującym błędem jest jej zaniżanie podczas odpowietrzania płynu iniekcyjnego. Metodą oceny badanego efektu było porównanie wyników pomiaru przepływu średniego przeprowadzanego dla objętości znacznika różnych od nominalnej z wynikami grupy kontrolnej. W grupie kontrolnej objętośd płynu iniekcyjnego odmierzana była z dokładnością ±2%. Badania przeprowadzono dla znacznika o nominalnej objętości wynoszącej 10mL oraz termodylucji z płynem iniekcyjnym zimnym i o temperaturze pokojowej. Rezultatem przeprowadzonych badao było wyznaczenie zależności względnych zmian funkcji układowej (średniego objętościowego natężenia przepływu) od względnych zmian parametru (objętości znacznika). Rys. 6-3 Zależnośd względnego przyrostu funkcji układowej od względnego przyrostu parametru (znacznik zimny) Rys. 6-4 Zależnośd względnego przyrostu funkcji układowej od względnego przyrostu parametru (znacznik o temperaturze pokojowej) Na podstawie przeprowadzonych badao sformułowano następujący wniosek: Wniosek 6: Badania modelowe metody termodylucji wskazują na istotny wpływ fluktuacji objętości podawanego znacznika na wynik pomiaru przepływu średniego. Wyniki badao wskazały znacznie większe znaczenie objętości znacznika dla dokładności pomiaru przepływu metodą termodylucji, niż wynikałoby to z doniesieo literaturowych. Jeśli wziąd pod uwagę objętośd znacznika zawartą w kanale cewnika, to kwestia stabilności objętości płynu iniekcyjnego staje się kluczową dla jakości metrologicznej wyników badania. 6.2.4. Oszacowanie wpływu sposobu podawania znacznika na wybrane właściwości metrologiczne metody termodylucji Założeniem matematycznych modeli dylucji jest podanie znacznika w nieskooczenie krótkim czasie. Wymóg ten jest jednak czysto teoretyczny a w praktyce iniekcja znacznika w żaden sposób nie jest nie kontrolowana. Celem prezentowanych w niniejszym punkcie badao własnych było określenie zmienności sposobu podawania znacznika oraz wykazanie stopnia jego wpływu na uzyskiwane wyniki pomiarów. Rezultatem przeprowadzonych badao było: doświadczalne wyznaczenie czasu iniekcji znacznika oraz wartości względnej odchyłki mierzonego przepływu od wartości referencyjnej w funkcji tego czasu. Uzyskane wyniki pomiarów były zbieżne z wynikami pochodzącymi zdanych literaturowych. Przeprowadzone badania można skonkludowano następującym wnioskiem: Wniosek 7: W badaniach modelowych metody termodylucji, pomiar średniego objętościowego natężenia przepływu jest istotnie zależny od sposobu iniekcji znacznika. Tab. 6-3 Zależnośd względnych odchyłek mierzonego przepływu i powtarzalności pomiarów cząstkowych od sposobu podawania znacznika ZNACZNIK ZIMNY SPOSÓB PODAWANIA ZNACZNIKA ZNACZNIK O TEMPERATURZE POKOJOWEJ % SR % % SR % SZYBKI (2.6s) 4.6 90.6 46,7 81,5 WOLNY (7.1s) 23.1 57.1 37,9 66,8 NIERÓWNOMIERNY (12.0s) 28.0 39.4 20,4 65,2 6.2.5. Ocena znaczenia parametrów termodynamicznych medium w pomiarze przepływu średniego metodą termodylucji W wyniku analiz teoretycznych zostało wykazane znaczenie parametrów termodynamicznych medium w dylucji znacznika termicznego. Prezentowane badania weryfikują eksperymentalnie wyprowadzone zależności teoretyczne. Ocenę znaczenia parametrów termodynamicznych medium w metodzie termodylucji przeprowadzono metodą porównawczą. Dla dwóch różnych rodzajów płynu krwiozastępczego wyznaczono i porównano korelacje pomiędzy wynikami pomiaru przepływu średniego metodą termodylucji a pomiarem referencyjnym. Rezultatem przeprowadzonych badao było wyznaczenie korelacji przepływu badanego z referencyjnym dla różnych parametrów termodynamicznych medium roboczego. Przeprowadzono wnioskowanie statystyczne testem t dla zmiennych powiązanych (26). Rys. 6-5 Korelacja przepływu badanego z wzorcowym dla różnych mas właściwych płynu krwiozastępczego (znacznik zimny) Rys. 6-6 Korelacja przepływu badanego z wzorcowym dla różnych mas właściwych płynu krwiozastępczego (znacznik o temperaturze pokojowej) Rezultaty przeprowadzonych badao zostały podsumowane następującym wnioskiem: Wniosek 8: Badania modelowe wskazują na istotny wpływ parametrów termodynamicznych medium na wyniki pomiarów przepływu w metodzie dylucji znacznika termicznego. Fakt zróżnicowania parametrów termodynamicznych krwi, wynikających ze zmienności osobniczej lub podawania leków, najczęściej jest pomijany podczas rozpatrywania dokładności metod dylucji termicznej. Przeprowadzone badania wykazały, że w układzie modelowym znaczenie parametrów termodynamicznych medium jest istotne. Może to nieśd ze sobą pewne implikacje kliniczne, związane z możliwością skorygowania wyników pomiarów rzutu minutowego względem parametrów termodynamicznych krwi, szacowanych z jej badao hematologicznych. 6.2.6. Ocena znaczenia niemiarowości pracy serca w badaniach rzutu minutowego metodą termodylucji Badania przeprowadzono poprzez porównanie wyników uzyskiwanych dla niemiarowej pracy serca z wynikami grupy kontrolnej (uzyskanymi w tym samym modelu i w tych samych warunkach dla pracy miarowej). Stopieo niemiarowości pracy serca oceniano za pomocą histogramu. Rezultatem przeprowadzonych badao było wyznaczenie korelacji pomiędzy przepływem wzorcowym a badanym dla grup z miarową i niemiarową pracą serca. W przypadku stosowania znacznika zimnego współczynniki regresji dla grupy niemiarowej i grupy kontrolnej różniły się o 5%. Potwierdza to sformułowane w poprzednich rozdziałach wnioski z przeprowadzonych statystycznych badao klinicznych o odporności metody termodylucji na niemiarowośd pracy serca. Zastosowanie znacznika o temperaturze pokojowej istotnie pogorszyło właściwości metrologiczne samej metody (zwiększenie współczynnika regresji oznacza zawyżanie wyników pomiarów). Udowodniono, że dla tego typu termodylucji niemiarowośd pracy serca ma mniejszy wpływ na wyniki pomiarów rzutu minutowego niż pogorszenie właściwości metrologicznych wynikające z przejścia na znacznik o temperaturze pokojowej. Przeprowadzone badania uprawniły do wyprowadzenia następującego wniosku: Wniosek 9: W badaniach modelowych, przy braku patologii zastawek, pomiar średniego objętościowego natężenia przepływu metodą termodylucji jest w małym stopniu wrażliwy na miarowośd pracy serca. Wniosek ten w sposób bezpośredni dotyczy rezultatów badao przeprowadzonych na modelu fizycznym, jednak, biorąc pod uwagę wyniki przeprowadzonych badao klinicznych, może byd uogólniony na obiekty biologiczne. Celem pełniejszego ujęcia problemu, badania powinny zostad rozszerzone o przypadki obejmujące patologie zastawek. 6.2.7. Znaczenie wad zastawek dla dylucyjnych metod pomiaru przepływu średniego Różnego typu dysfunkcje zastawek wskazywane są jako przyczyny znacznego pogorszenia dokładności metody termodylucji. W prezentowanej grupie badao pogląd ten poddano eksperymentalnej weryfikacji. Badania przeprowadzono porównując rezultaty pomiaru rzutu minutowego otrzymane dla zastawek uszkodzonych z grupą kontrolną (bez uszkodzeo zastawki). Badania zostały przeprowadzone dla symulacji dysfunkcji zastawki tętnicy płucnej. Rezultatem przeprowadzonych badao było wyznaczenie względnych odchyłek mierzonego przepływu w stosunku do przepływu referencyjnego. Przetestowano statystyczną hipotezę o braku wpływu wad zastawkowych na wyniki pomiarów przepływu. Rys. 6-7 Porównanie wartości względnych odchyłek mierzonego przepływu dla różnych zastawek Rys. 6-8 Porównanie wartości względnych odchyłek mierzonego przepływu dla różnych zastawek Podsumowaniem przeprowadzonych badao był następujący wniosek: Wniosek 10: W badanym modelu krążenia płucnego stopieo uszkodzenia zastawki wydaje się nie mied wpływu na wynik pomiaru przepływu średniego metodą termodylucji. Wniosek ten stoi w opozycji do panującej opinii o istotnym znaczeniu wad zastawkowych dla dokładności metody dylucji znacznika termicznego. Opinia o małej powtarzalności wyników cząstkowych w badaniu rzutu minutowego serca u pacjentów z dysfunkcjami zastawek wydaje się dostatecznie potwierdzona klinicznie (29; 10; 30). Pewne wątpliwości autora rozprawy budzi natomiast widoczny w literaturze pogląd o pogorszeniu dokładności pomiaru. Dla metody termodylucji pomiar referencyjny stanowi metoda Ficka, której dokładnośd jest trudna do określenia. W przypadku schorzeo płuc lub istnienia przecieków wewnątrzsercowych metoda Ficka w ogóle nie powinna byd stosowana. Wada zastawki tętnicy płucnej z pewnością istotnie oddziałuje na krążenie płucne, powodując cofanie się części krwi z tętnic płucnych w kierunku prawej komory. W takim przypadku traktowanie metody Ficka jako referencyjnej wydaje się byd dyskusyjne. 6.2.8. Niesymetria budowy tętnic płucnych jako potencjalne źródło niepewności pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji Podczas cewnikowania serca częśd dystalna cewnika Swana-Ganza może zostad umieszczona w prawej bądź lewej tętnicy płucnej. Wyniki własnych badao klinicznych pokazały zmienności cech anatomicznych tętnic płucnych. Różne średnice tych naczyo mogą powodowad różne warunki hydrodynamiczne przepływającego medium. Celem badao prezentowanych w niniejszym rozdziale była doświadczalna ocena wpływu różnic anatomicznych naczyo płucnych na wyniki pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji. Rezultatem przeprowadzonych badao było wyznaczenie wartości przepływów w tętnicy płucnej prawej, lewej i w pniu płucnym układu modelowego. Rys. 6-9 Porównanie wartości przepływów w pniu i tętnicach płucnych Rys. 6-10 Porównanie wartości przepływów w pniu i tętnicach płucnych Przeprowadzone badania modelowe podsumowano następującym wnioskiem: Wniosek 11: Rozgałęzienie naczynia nie ma istotnego wpływu na wyniki pomiaru przepływu średniego metodą termodylucji, jeśli pomiar stężenia znacznika odbywa się w niewielkiej odległości od miejsca rozgałęzienia. 6.2.9. Znaczenie hipotermii w termodylucyjnych pomiarach rzutu minutowego Wprowadzanie pacjenta w stan hipotermii o różnej głębokości jest często stosowane podczasza zabiegów operacyjnych, szczególnie kardiochirurgicznych (31). Termoelementy w cewnikach Swana-Ganza kalibrowane są na temperaturę 37.0oC (17). Dla innych wartości temperatury bazowej krwi zmiennośd charakterystyk przetwarzania termoelementów (wykazana eksperymentalnie) stwarza ryzyko powstania dużych niepewności pomiaru przepływu. W badaniach zasymulowano stan średniej hipotermii, definiowany jako obniżenie temperatury krwi do zakresu 25-30oC. Rezultatem przeprowadzonych badao było wykazanie istotnego wpływu stanu hipotermii na wyniki pomiaru rzutu minutowego metodą dylucji znacznika termicznego. Rys. 6-11 Wpływ hipotermii na korelację przepływu badanego z wzorcowym Wyniki badao i analiz teoretycznych zostały podsumowane w następujący sposób: Wniosek 12: Badania modelowe wskazują na bardzo istotne znaczenie zmian bazowej temperatury krwi dla pomiarów przepływu średniego realizowanych metodą termodylucji. Powyższy wniosek jest rezultatem badao własnych i nie znajduje odniesienia w źródłach literaturowych. Jego znacznie dla klinicznego stosowania metody termodylucji wydaje się istotne. Przedstawione badania powinny byd kontynuowane w kierunku zgromadzenia danych metrologicznych o większej różnorodności (badania innych typów cewników i różnych stopni hipotermii). 6.3.Podsumowanie i wnioski Całościowe badania modelowe procesu pomiaru rzutu minutowego serca metodą termodylucji pozwoliły sformułowad następujące wnioski: Metoda termodylucji jest wrażliwa na liczne czynniki natury fizycznej i biologicznej. Nie można jednoznacznie stwierdzid, że metoda termodylucji ze znacznikiem o temperaturze pokojowej jest mniej dokładna niż ze znacznikiem zimnym. W metodzie dylucji z zastosowaniem znacznika zimnego, powtarzalnośd wyników jest większa niż dla znacznika o temperaturze pokojowej. Pomiar przepływu średniego metodą dylucji znacznika termicznego pozwala na uzyskanie w warunkach typowych niepewności na poziomie 20% Możliwe są sytuacje, w których niepewnośd pomiaru wzrasta do 45%. Kluczowe znaczenie dla dokładności metody mają cechy metrologiczne toru pomiaru temperatury krwi. Tab. 6-4 Parametry metrologiczne metody termodylucji dla typowej realizacji technicznej PARAMETR tor pomiaru temperatury krwi znacznik o temp. pokojowej znacznik zimny Niepewnośd pomiaru (typowa) Powtarzalnośd Względna odchyłka mierzonego przepływu (najgorszy przypadek) Niepewnośd pomiaru (typowa) Powtarzalnośd Względna odchyłka mierzonego przepływu (najgorszy przypadek) temp. znacznika: (0…70C), objętośd znacznika: 10mL, pomiar temp. znacznika na wyjściu strzykawki średnio: 20% temp. znacznika: (21…250C), objętośd znacznika: 10mL, pomiar temp. znacznika na wyjściu strzykawki średnio: 30% Względna odchyłka mierzonej temperatury krwi (typowo) cewnik typu BD2 Względna odchyłka mierzonej temperatury krwi (najgorszy przypadek) cewnik typu BD1 Prędkośd narastania sygnału wyjściowego Nachylenie charakterystyki termoelementu WARTOŚD PARAMETRU WARUNKI POMIARU 83…89% 23% Tb=37oC o 60…75% 47% 0.27% Tb=27 C 4.1% Tb=37oC 13.2% ΔT=1oC 1.0oC/s ΔT=3oC 2.5oC/s 0.980…1.164 Istnieje możliwośd ograniczenia wagi niektórych, omówionych w tym rozdziale przyczyn, wpływających na pogorszenie właściwości metrologicznych metody termodylucji. Masę właściwą i ciepło właściwe krwi można obliczad na podstawie wyników badao hematologicznych, wykonanych rutynowo tuż przed zabiegiem cewnikowania. Pewne zmiany w konstrukcji cewnika i dodanie termoelementu tuż przy ujściu kanału proksymalnego pozwoliłyby na bezpośredni pomiar temperatury podawanego do krwi znacznika i ograniczenie niepewności związanej z jego ogrzewaniem się podczas przepływu przez cewnik. Możliwa jest też kompensacja wpływu tolerancji charakterystyki przetwarzania termoelementu w cewniku. W tym celu, na etapie produkcji, należy wyznaczyd nachylenie charakterystyki transmitancji i podawad ten parametr w instrukcji cewnika jako stałą kalibracyjną. Pomimo pewnych niedoskonałości, rozcieoczanie znacznika termicznego jest podstawową metodą badania rzutu minutowego serca. Kateteryzacja tętnicy płucnej cewnikiem Swana-Ganza od prawie 40 lat pozostaje „złotym standardem klinicznym” diagnostyki hemodynamicznej. Badania i analizy teoretyczne przedstawione w rozprawie wskazują na możliwośd zwiększenia wartości diagnostycznej klinicznego badania rzutu minutowego serca metodą termodylucji poprzez polepszenie właściwości metrologicznych metody pomiarowej. Eksperymentalne wykazanie wpływu poszczególnych czynników na niepewnośd metody stwarza możliwości ich technicznego wyeliminowania bądź kompensacji numerycznej. Uzasadnione wydaje się poszukiwanie innych metod pomiarowych, bazujących na zjawiskach bardziej odpornych na negatywny wpływ czynników zakłócających natury biologicznej i fizycznej. Metody takie mogłyby stanowid cenne uzupełnienie obowiązującego współcześnie standardu klinicznego badania rzutu minutowego serca. 7. Badanie możliwości pomiaru rzutu minutowego metodami korelacyjnymi Znaczna wrażliwośd metody termodylucji na czynniki zakłócające, powodujące pogorszenie jej właściwości metrologicznych, stała się motywacją do podjęcia badao nad innymi sposobami pomiaru rzutu minutowego serca. Metoda pomiarowa, prócz dokładności porównywalnej z metodą termodylucji, powinna byd odporniejsza na zakłócenia natury fizycznej a jej medyczna realizacja nie powinna byd bardziej skomplikowana od techniki kateteryzacji tętnicy płucnej PAC. Jak wspomniano wcześniej, zastosowanie cewnika Swana-Ganza umożliwia – oprócz pomiaru rzutu minutowego – monitorowanie szeregu ważnych parametrów hemodynamicznych, związanych głównie z ciśnieniami. Sama technika prowadzenia badania jest dostatecznie dobrze opanowana a duża ilośd przypadków pozwoliła na statystyczne udowodnienie małej ilości powikłao. Z tych względów najkorzystniejsze wydaje się zaproponowanie takiej metody pomiaru przepływu, która daje możliwośd implementacji w cewniku Swana-Ganza, ale jest częściowo wolna od wad metody termodylucji, przedstawionych w Rozdziałach 4 i 6. 7.1.Korelacyjny pomiar prędkości przepływu W aplikacjach przemysłowych stosowana jest niekiedy metoda pomiaru przepływu nietypowych mediów (na przykład płynnej stali lub mieszanin wielofazowych), co do których nie można zastosowad metod klasycznych (zwężkowych, ultradźwiękowych itp.) (32; 33). Metoda ta polega na wyznaczeniu średniego czasu przejścia zaburzenia (najczęściej niejednorodności w strukturze płynu) pomiędzy dwoma miejscami pomiaru, znajdującymi się w odległości L od siebie. Na tej podstawie dokonuje się obliczenia średniej prędkości przepływu, którą następnie, poprzez założenie pewnego rozkładu prędkości w rurociągu, przeskalowuje się na objętościowe natężenie przepływu. W zastosowaniach przemysłowych metoda korelacyjna uważana jest za niezbyt dokładną (typowa wartośd niepewności pomiaru wynosi 3-5%). Można wykazad (32), że funkcja korelacji wzajemnej RAB sygnałów A(t) i B(t) osiąga ekstremum w punkcie czasowym t=τ: (7-1) gdzie: T – skooczony czas całkowania Znając czas transportu zaburzenia można obliczyd prędkośd jego przepływu: (7-2) W rzeczywistości relacja pomiędzy czasem przejścia zaburzenia a prędkością przepływu jest bardziej skomplikowana i zależy od przestrzennej struktury prędkości przepływającego medium. Pomiar korelacyjny, traktowany w aplikacjach przemysłowych jako mało dokładny, w aplikacjach medycznych może stad się wartościowym uzupełnieniem dla metody termodylucji, wrażliwej na liczne źródła zakłóceo. Rys. 7-1 Zasada korelacyjnego pomiaru prędkości przepływu 7.2.Pomiar rzutu minutowego serca metodą korelacyjną Typowa realizacja pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji zakłada lokalizację portu proksymalnego cewnika w prawym przedsionku serca a termoelementu w jednej z tętnic płucnych. Ponieważ tętnice te mają różne średnice a prędkośd przepływu w każdej z nich jest inna, dla uniknięcia wprowadzania dodatkowych niepewności, jeden z detektorów zaburzenia należy umieścid w pniu płucnym. Drugi detektor może znajdowad się w pobliżu ujścia kanału proksymalnego cewnika, przez który podawany jest znacznik. W rozwiązaniu modelowym dodano dwa dodatkowe detektory, ulokowane w prawej komorze i za zastawką tętnicy płucnej (Rys. 7-2). Takie rozwiązanie pozwoliło na wybór sygnałów o parametrach optymalnych dla dalszej analizy numerycznej. Rys. 7-2 Schemat doświadczalnego systemu pomiaru przepływu metodą korelacyjną 7.3.Badania modelowe korelacyjnego pomiaru przepływu w układzie krążenia płucnego Korelacyjna metoda przepływu wydaje się byd wartościowym uzupełnieniem klasycznego pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji. Znane, kliniczne rozwiązania pomiaru przepływu średniego w układzie krwionośnym, bazują na metodach rozcieoczania znaczników. Metody te cechuje wrażliwośd na wiele czynników natury fizycznej i biologicznej. Stan wiedzy autora rozprawy w zakresie tematu pozwala przypuszczad, że korelacyjny pomiar przepływu w tętnicy płucnej nosi znamiona innowacyjności i unikalności. Celem badao była eksperymentalna weryfikacja możliwości zastosowania metody korelacyjnej do pomiaru rzutu minutowego serca. Badania zostały przeprowadzone w modelowym układzie krążenia płucnego. Funkcja korelacji wzajemnej RAB wyznaczana była metodą FFT. Dane do obliczeo były uprzednio poddawane wstępnej obróbce matematycznej, polegającej na odfiltrowaniu zakłóceo cyfrowym filtrem dolnoprzepustowym Bessela 2-go rzędu o częstotliwości granicznej 0,25Hz oraz normalizacji. Czas transportu zaburzenia τ wyznaczany był poprzez analizę położenia maksimum funkcji RAB. Przykładowe przebiegi sygnałów na poszczególnych etapach przetwarzania zaprezentowano na poniższych rysunkach. Rys. 7-3 Sygnał surowy Rys. 7-4 Sygnał po filtracji dolnoprzepustowym filtrem Bessela i po normalizacji Rys. 7-5 Wykres funkcji korelacji wzajemnej sygnałów z Rys. 7-3 W 99.2% badanych przypadków maksimum funkcji korelacji było ostre i łatwe do numerycznego wyznaczenia. W pozostałych 0.8% przypadków maksimum nie było ostre a jego identyfikacja prostymi metodami numerycznymi była obarczona błędem. W analizie wyników takie przypadki nie były traktowane jako wartości odskakujące lecz były włączane do statystyki. Zależnośd czasu transportu zaburzenia od przepływu medium roboczego przedstawiono poniżej. Dla danych niezróżnicowanych ze względu na rodzaj znacznika (Rys. 7-6) wyznaczone zostały odchyłki wielkości mierzonej od wartości teoretycznej, obliczanej z potęgowej funkcji aproksymującej. Tab. 7-1 Względne odchyłki pomiaru objętościowego natężenia przepływu metodą korelacyjną ODCHYŁKA WARTOŚD UWAGI średnia 5.3% odchylenie standardowe = ±4.4% maksymalna 10.3% 5% przypadków Rys. 7-6 Zależności czasu transportu zaburzenia od objętościowego natężenia przepływu medium (dane niezróżnicowane, znacznik zimny i ciepły o różnych objętościach) Rezultaty przeprowadzonych badao zostały podsumowane następującymi wnioskami: Wniosek 13: Wyniki pomiaru przepływu metodą korelacyjną są w niewielkim stopniu zależne od sposobu wygenerowania zaburzenia i od jego parametrów fizycznych. Wniosek 14: W badanym układzie modelowym względne odchyłki pomiaru objętościowego natężenia przepływu metodą korelacyjną są 4-5 razy mniejsze niż dla pomiaru klasyczną metodą termodylucji. Należy zaznaczyd, że prezentowane wyniki dotyczyły wyłącznie pomiarów pulsującego strumienia płynu o różnych parametrach (częstotliwośd 40-70BPM, stosunek czasu wyrzutu do okresu 25-50%). Rezultaty badao potwierdzają wniosek zawarty w (32) o niewielkim znaczeniu pulsacyjności przepływu, co ma istotne implikacje dla ewentualnego zastosowania tej metody pomiaru w badaniach hemodynamicznych. Przeprowadzone badania dotyczyły konkretnej geometrii jam serca i naczyo, które zostały zamodelowane fizycznie. Wstępne wyniki, aczkolwiek pozytywne, powinny zostad zweryfikowane i potwierdzone badaniami na modelu o innej geometrii a w dalszej perspektywie – eksperymentem na modelu zwierzęcym. 8. Zakończenie i wnioski Głównym celem rozprawy doktorskiej pt.: „Badania modelowe wybranych parametrów metrologicznych układu krążenia dla potrzeb diagnostyki hemodynamicznej” było przeprowadzenie wszechstronnych badao teoretycznych i eksperymentalnych właściwości metrologicznych metody termodylucji, stosowanej w obszarze klinicznym do pomiaru rzutu minutowego serca. Szczegółowe cele postawione przez autora dysertacji obejmowały: statystyczną analizę danych klinicznych pochodzących z badao hemodynamicznych pacjentów ze schorzeniami serca, poddawanych rutynowej diagnostyce, analizę teoretyczną zjawiska dylucji, ze szczególnym uwzględnieniem dylucji znacznika termicznego, opracowanie modelu fizycznego wybranych struktur anatomicznych krążenia płucnego, przeznaczonego do badao hemodynamicznych cewnikiem Swana-Ganza, przeprowadzenie badao eksperymentalnych pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji, analizę teoretyczną i modelowe badania eksperymentalne możliwości zastosowania korelacyjnych metod pomiaru przepływu w diagnostyce hemodynamicznej serca. Statystyczna analiza danych klinicznych obejmowała badanie powtarzalności wyników cząstkowych pomiaru rzutu minutowego u pacjentów z różnymi schorzeniami układu krążenia. Rezultatem przeprowadzonych badao było wykazanie niewielkiego znaczenia niemiarowości pracy serca i istotnego znaczenia wad zastawek w badaniach hemodynamicznych metodami rozcieoczania znaczników. W ramach badao klinicznych zostały określone: zmiennośd budowy anatomicznej naczyo płucnych oraz sposób przepływu krwi w pniu płucnym. Wyniki tych badao zostały zastosowane w opracowaniu i walidacji fizycznego modelu krążenia płucnego oraz w analizie badania przepływu metodą korelacyjną. Analiza teoretyczna zjawiska dylucji obejmowała: omówienie stosownych modeli matematycznych, analizę wrażliwości funkcji układowej przepływu średniego na małoprzyrostowe zmiany parametrów i oszacowanie ilościowe niepewności pomiaru przepływu metodą termodylucji. Rezultatem tej części badao było sformułowanie pięciu szczegółowych wniosków, związanych z aspektami metrologicznymi badanej metody pomiarowej: wyjaśniona została przyczyna, dla której zastosowanie znacznika o temperaturze pokojowej pogarsza niektóre parametry metrologiczne metody termodylucji, przedstawiony został mechanizm wpływu niepewności pomiaru temperatury krwi na rezultat pomiaru rzutu minutowego, omówione zostało znaczenie parametrów dynamicznych detektora znacznika dla metod dylucji. Badania eksperymentalne metody termodylucji umożliwiły ilościowe określenie niepewności pomiaru rzutu minutowego oraz wskazały czynniki mające bezpośredni wpływ na wartośd metrologiczną otrzymywanych wyników. Rezultatem przeprowadzonych badao było sformułowanie jedenastu wniosków szczegółowych, dotyczących właściwości metrologicznych metody termodylucji: wykazane zostało pogorszenie powtarzalności pomiarów cząstkowych rzutu minutowego, uzyskiwanych z zastosowaniem znacznika o temperaturze pokojowej (co potwierdziło wynik analizy teoretycznej), potwierdzony eksperymentalnie został wniosek z badao klinicznych o niewielkim znaczeniu niemiarowości pracy serca w metodach rozcieoczania znaczników , wykazany został istotny wpływ sposobu określania temperatury znacznika w pomiarze rzutu minutowego metodą termodylucji, wyznaczony został ilościowy wpływ różnych czynników fizycznych (parametrów termodynamicznych medium, objętości znacznika i sposobu jego podawania, zmniejszenia temperatury bazowej podczas hipotermii, lokalizacji części dystalnej cewnika) na wynik pomiaru przepływu średniego. Oryginalnymi rezultatami tej grupy badao, stojącymi w opozycji do dotychczas panujących poglądów lub wskazującymi na nowe, nie badane dotąd aspekty metrologiczne metody termodylucji są: wykazanie możliwości uzyskania porównywalnej dokładności pomiaru rzutu minutowego, realizowanego metodą termodylucji ze znacznikiem zimnym i znacznikiem o temperaturze pokojowej, wskazanie na istotne znaczenie wzmocnienia funkcji przetwarzania detektora znacznika oraz wyjaśnienie mechanizmu wpływu tego parametru na wynik pomiaru przepływu średniego, zaobserwowanie i wyjaśnienie mechanizmu powstawania dużych odchyłek pomiaru rzutu minutowego dla warunków termodynamicznych charakterystycznych dla stanu hipotermii. Na podstawie wniosków z eksperymentalnych badao metody termodylucji, zaproponowane zostały sposoby polepszenia jej właściwości metrologicznych i zwiększenia poziomu zaufania do otrzymywanych wyników. Oryginalnym osiągnięciem autora rozprawy było przeprowadzenie kompleksowej analizy właściwości metrologicznych rozpatrywanej metody pomiarowej, uwzględniającej sposób prowadzania badania, aspekty techniczne instrumentarium pomiarowego oraz cechy biofizyczne badanego obiektu. Według wiedzy autora, niniejsza dysertacja stanowi jedyne, tak wszechstronne ujęcie problematyki metrologicznej, związanej z metodą termodylucji. Badania korelacyjnej metody pomiaru przepływu obejmowały: analizę teoretyczną zjawiska oraz teoretyczne i eksperymentalne studium możliwości jego zastosowania w badaniach hemodynamicznych. W wyniku przeprowadzonych badao sformułowano dwa wnioski szczegółowe, dotyczące właściwości metrologicznych tej metody pomiarowej: wykazana została możliwośd zastosowania metody korelacyjnej w badaniu rzutu minutowego serca, pokazane zostało, że taki sposób pomiaru jest w dużym stopniu odporny na zakłócenia natury fizycznej. Według wiedzy autora dysertacji, zastosowanie metod korelacyjnego pomiaru przepływu w badaniach hemodynamicznych nosi znamiona innowacyjności. Całokształt badao przeprowadzonych w ramach rozprawy doktorskiej pozwala stwierdzid, iż postawiona teza, została wykazana. Zdaniem autora, przedstawiony w niniejszej rozprawie materiał może stanowid podstawę do podjęcia bardziej zaawansowanych badao, dotyczących szczegółowych problemów metrologicznych. W zakresie klasycznej metody termodylucji wyjaśnienia wymaga kwestia znaczenia wad zastawkowych dla pomiarów przepływu metodami rozcieoczania znaczników oraz problem pomiaru rzutu minutowego metodą termodylucji u pacjentów w stanie hipotermii. W zakresie metody korelacyjnej pożądane są szczegółowe badania metrologiczne z uwzględnieniem pomiaru czasu przejścia zaburzenia detektorami ulokowanymi w naczyniach płucnych. W dalszej perspektywie należy rozważyd badania in-vivo, prowadzone za pomocą specjalnie zmodyfikowanego cewnika. Bibliografia 1. Mathers, C. and Ma Fat, D. The global burden of diseases. Switzerland : Department of Health Statistics and Informatics in the Information, Evidence and Research Cluster of WHO, 2004. 2. Rutkowska, L. Trwanie życia w 2007 roku. Warszawa : Główny Urząd Statystyczny, Departament Badao Demograficznych, 2008. 3. Szczeklik, A. and Tendera, M. Kardiologia. Podręcznik oparty na zasadach EBM. Tom I. Kraków : Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2009. 4. Rużyłło, W. and Purzycki, Z. Diagnostyka hemodynamiczna serca. Warszawa : PZWL, 1984. 5. Gwinnutt, C. L. Anestezjologia kliniczna. Wrocław : Wydawnictwo medyczne Urban & Partner, 1999. 6. Nowicka, M., et al. Powikłania ostrego zespołu wieocowego i jego inwazyjnego leczenia jako problem intensywnej terapii. Anestezjologia Intensywna Terapia. 2005, 37. 7. Mathey, D. and Schofer, J. Kardiologia inwazyjna. Wrocław : Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, 1998. 8. Szczeklik, A. Choroby wewnętrzne. Tom 1: Choroby układu krążenia. Kraków : Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2005. Vol. 1. 9. Guzik, P., Greberski, K. and Wysocki, H. Porównanie inwazyjnych i nieinwazyjnych metod pomiaru parametrów hemodynamicznych. Nowiny Lekarskie. 2002, Vol. 6, 17. 10. Nishikawa, T. and Doshi, S. Errors in the measurement of cardiac output by thermodilution. Canadian Journal of Anesthesia. 1993, Vol. 2, 40. 11. Guzik, P., Bychowiec, B. and Wysocki, H. Nieinwazyjna ocena układu krążenia z wykorzystaniem elektrycznej bioimpedancji klatki piersiowej. Forum Kardiologów. 2003, Vol. 8, 1. 12. Headley, J. M. Invasive hemodynamic monitoring: physiological principles and clinical applications. Irvine : Edwards Lifescience, 2002. 13. Nieminen, N.S. Diagnostyka i leczenie ostrej niewydolności serca. Wytyczne postępowania Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiologia Polska. 2005, Vol. 2, 63. 14. Nilsson, LB., Eldrup, N. and Berthelsen, PG. Lack of agreement between thermodilution and carbon dioxide-rebreathing cardiac output. Acta Anaesthesiol Scand. 2001, Vol. 6, 45. 15. Yamashita, K. and Nishiyama, T. Cardiac output by PulseCO is not interchangeable with thermodilution in patients undergoing OPCAB. Canadian Journal of Anesthesia. 2005, Vol. 5, 52. 16. Uchwała w sprawie skali inwazyjności doświadczeo przeprowadzanych na zwierzętach. 7/2006, Warszawa : Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego, Krajowa Komisja Etyczna do Spraw Doświadczeo na Zwierzętach, 07 11, 2006. 17. Webster, J.G. Encyclopedia of medical devices and instrumentation. Hoboken, USA : WileyInterscience, 2006. 18. Mischi, M. Contrast Echocardiography for Cardiac Quantification. Eindhofen : Technical University of Eindhofen, 2004. 19. Zierler, K. L. Theoretical basis of indicator-dilution methods for measuring flow and volume. Circulation Research. 1962, 10. 20. Sheppard, C. W. and Savage, L. J. The random walk problem in relation to the physiology of circulatory mixing. Physical Review. 1951, 83. 21. Ferrari, G., Nicoletti, A. and de Lazzari, C. A physical model of the human systemic arterial tree. The International Journal of Artificial Organs. 2000, Vol. 29, 9. 22. Garrison, L., Frangos, J. and Geselowitz, D. A new mockcirculatory loop and its application to the study of chemical additive and aortic pressure effects on hemolysis in the Penn State electric ventricular assist device. Artificial orfans. 1994, Vol. 18, 5. 23. Wesseling, K., Jansen, J. R. and Settels, J. Computation of aortic flow from pressure in humans using a non linear, three-element model. Journal of Applied Physiology. 1993, Vol. 74, 5. 24. O'Rourke, M. Arterial compliance and wave reflection. Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux. 1991, Vol. 84, 3. 25. Ferrari, G., et al. Modeling of cardiovascular system: development of a hybrid (numericalphysical) model. International Journal of Artificial Organs. 2003, Vol. 12, 26. 26. Petrie, A. and Sabin, C. Statystyka medyczna w zarysie. Warszawa : Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006. 27. Dyson, D. H., McDonell, W. N. and A., Horne J. Accuracy of thermodilution measurement of cardiac output in low flows applicable to feline and small canine patients. 1984, Canadian Journal of Comparative Mededicine, 48. 28. Lichtental, P. R. Cardiopulmonary Care. Irvine : Edwards Lifescience, 2002. 29. Balik, M., Pachl, J. and Hendl, J. Effect of the degree of tricuspid regurgitation on cardiac output measurements by thermodilution. Intensive Care Medicine. 2002, Vol. 28, 8. 30. Kashtan, H. I. and Maitland, A. Effects of tricuspid regurgitation on thermodilution cardiac output: studies in an animal model. Canadian Journal of Anaesthesia. 1987, Vol. 34, 3. 31. Skalski, J. and Religa, Z. Kardiochirurgia dziecięca. Katowice : Wydawnictwo Naukowe Śląsk, 2003. 32. Beck, M. S., Plaskowski, A. Cross correlation flowmeters - their design and application. Bristol : University of Manchester, Institute of Science and Technology, 1987. 33. Zator, S. Korelacyjny pomiar strumieni objętości płynów. Kielce : Wydawnictwo Szumacher, 1997.
