zaburzenia w wydzielaniu cytokin u chorych na przewlekłą

ZABURZENIA W WYDZIELANIU CYTOKIN U CHORYCH NA
PRZEWLEKŁĄ BIAŁACZKĘ LIMFOCYTOWĄ
Monika Pieczykolan¹
1. Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Streszczenie
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL), charakteryzuje się wieloma zaburzeniami
immunologicznymi dotyczącymi zarówno odpowiedzi humoralnej jak i komórkowej, a także
nadmierną
liczbą
niekompetentnych.
limfocytów,
Zasadniczą
dojrzałych
rolę
w
morfologicznie
patogenezie
lecz
immunologicznie
nieprawidłowej
odpowiedzi
immunologicznej u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową, pełnią zaburzenia
czynnościowe limfocytów T.
Słowa kluczowe: PBL, limfocyty T
Wstęp
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL), jest najczęstszą postacią białaczki w krajach
zachodnich. Charakteryzuje się zmiennym przebiegiem klinicznym z przeżyciem od kilku
miesięcy do kilkudziesięciu lat [1, 2]. W wielu przypadkach pacjenci nie mają żadnych
objawów przez co najmniej kilka lat, a choroba jest diagnozowana w trakcie badań
okresowych. Przyjmuje się dwa schematy przebiegu choroby, pierwszy powolny rzadko
wymagający leczenia i drugi rozwijający się szybko, źle rokujący z przeżyciem do około 8 lat
[7]. Dostępne metody leczenia często mogą prowadzić do remisji choroby, jednakże
większość pacjentów ma nawroty z czego wynika, że PBL nadal pozostaje chorobą
nieuleczalną. Kliniczne rozpoznanie PBL wymaga oceny monoklonalnej populacji
limfocytów B o minimalnym progu 5000 limfocytów/ul [3]. Komórki białaczkowe wykazują
koekspresję antygenów limfocytów B (CD19, CD20, CD23) i markera limfocytów T CD5 [4,
5, 6].
Przewlekła białaczka limfocytowa ma charakter akumulacyjny, ponieważ długo żyjące,
zmienione nowotworowo limfocyty B, mają tendencję do gromadzenia się we krwi, w szpiku
kostnym oraz obwodowych narządach limfatycznych na skutek nieprawidłowej proliferacji
i zaburzonej apoptozy [8]. Przyczyn tych zjawisk, można również upatrywać w aktywacji
prawidłowych limfocytów T, komórek białaczkowych, a także w związanym z tą aktywacją
wydzielaniem różnych cytokin.
Zaburzenia odporności
Przewlekłą białaczkę limfocytową cechują zaburzenia immunologiczne. Dotyczą one
wszystkich składników komórkowych układu odpornościowego. W PBL nie tylko limfocyty
B wykazują nieprawidłowości. Ilościowe i jakościowe zaburzenia dotyczą również populacji
limfocytów T, komórek NK i komórek dendrytycznych. Komórki NK, są pierwszą linią
obrony w kontakcie z komórkami nowotworowymi, natomiast komórki dendrytyczne pełnią
zasadniczą rolę w skutecznej odpowiedzi limfocytów T cytotoksycznych. Należy zaznaczyć,
że komórki białaczkowe charakteryzuje obniżona ekspresja antygenów zgodności tankowej
(MHC II), a także cząsteczek kostymulujących, co prowadzi do nieprawidłowości
w prezentacji antygenów nowotworowych limfocytom T i powoduje ich anergię. Często
zaobserwować można, także wzrost bezwzględnej liczby limfocytów T z obniżeniem
stosunku CD4/CD8, w szczególności w zaawansowanych stadiach choroby. Limfocyty T
odgrywają zasadniczą rolę w regulacji odpowiedzi przeciwnowotworowej, a ich poszczególne
populacje mogą wspierać lub hamować wzrost nowotworu. Badania limfocytów T, zarówno
pomocniczych jak i cytotoksycznych w PBL wykazały również znacznie większą ekspresję
CD45RO i mniejszą CD45RA na tych komórkach w porówniu do zdrowych dawców.
Wskazuje to, na stymulację antygenową komórek, prawdopodobnie przez antygeny związane
z PBL [9].
Cytokiny w PBL
Wzrost komórek i ich procesy różnicowania, są regulowane za pomocą różnorodnych
czynników pochodzących z otoczenia oraz wzajemnych oddziaływań międzykomórkowych
[10, 11]. Cytokiny mogą działać w warunkach in vivo jako czynniki wzrostu lub jako czynniki
ograniczające wzrost komórek białaczkowych. Przykładowo czynnik martwicy nowotworów
(TNF) i interleukina 6 (IL-6) wykazują właściwości regulujące wzrost [12, 13], interferon-γ
(IFN-γ) wywiera działanie
anty-apoptotyczne [14] a interleukina 10 (IL-10) posiada
zdolności anty-proliferacyjne w stosunku do komórek białaczkowych [15].
Ekspresja cytokin przez komórki białaczkowe, a także odpowiedź na nie, może być
warunkowana licznymi zmianami funkcjonalnymi i genetycznymi, ściśle powiązanymi
z progresją choroby [16, 17, 18]. Liczne obserwacje pokazują, że długo żyjące in vivo
komórki PBL hodowane w warunkach in vitro szybko ulegają spontanicznej apoptozie.
Wskazuje to, na znaczący wpływ czynników pochodzących z mikrośrodowiska na aktywację,
proliferację i dłuższe przeżycie tych komórek.
Limfocyty T pomocnicze typu 2 (Th2), wytwarzają inteleukinę 4 (IL-4), inteleukinę 10 (IL10) wspomagając tym samym odporność humoralną, a limfocyty T pomocnicze typu 1 (Th1),
wytwarzają IFN i IL-2 wspomagając odpowiedź typu komórkowego. W dotychczasowych
badaniach, w przebiegu PBL wykazano polaryzację odpowiedzi odpornościowej w kierunku
Th2 ze spontanicznym wydzielaniem IL-4. IL-4 jest wielofunkcyjną cytokiną, która odgrywa
kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Wiążąc się z receptorem (IL-4R),
który
występuje
na
wielu
komórkach,
aktywuje
kaskadę
sygnałów,
które
to indukują lub modulują wzrost i procesy różnicowania komórek [19]. Cytokina ta, ma
istotne znaczenie dla rozwoju, proliferacji i różnicowania limfocytów B. Indukuje ona
produkcję immunoglobulin, a także wspiera prezentację antygenów przez limfocyty B.
Ponadto IL-4 wpływa na proliferację i wydłużenie czasu życia komórek białaczkowych.
Liczne doniesienia potwierdzają zwiększenie wydzielania IL-4 przez limfocyty T u chorych
na PBL, w porównaniu do osób zdrowych [20, 21].
Kolejną cytokiną, której przypisuje się wpływ na obraz kliniczny przewlekłej białaczki
limfocytowej jest IL-10. IL-10 jest cytokiną wytwarzaną przez komórki Th2, monocyty,
makrofagi, a także prawidłowe i nowotworowe limfocyty B. Podstawową funkcją IL-10 jest
ograniczenie i ostateczne zakończenie reakcji zapalnej [22]. Wykazuje ona również działanie
immunosupresyjne, poprzez hamowanie wydzielania cytokin przez komórki Th1, a także
silny efekt stymulujący na komórki B, indukując ich proliferację i różnicowanie.
Ponadto na mechanizm wzrostu komórek białaczkowych, mają także wpływ inne cytokiny,
między innymi takie jak czynnik martwicy nowotworów (TNF), który w wielu pracach
uznawany jest jako odgrywający zasadniczą rolę w aktywacji i proliferacji limfocytów B [23].
Dotychczas
zostało
wykazane,
że
białaczkowe
limfocyty
spontanicznego wydzielania TNF w warunkach in vitro.
B
wykazują
zdolność
Stwierdzono również wyższy
poziom TNF w surowicy osób chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w porównaniu
do grupy kontrolnej, który to korelował ze stadium choroby. Obecnie przyjmuje się, że TNF
może być związany z progresją choroby.
Podsumowanie
Limfocyty T wydzielają specyficzne cytokiny, które regulują odpowiedz immunologiczną
innych komórek, odgrywając przy tym wiodącą rolę w ochronie organizmu. Przez wiele lat
uznawano, że główną funkcję w odpowiedzi przeciwnowotworowej pełnią limfocyty T
cytotoksyczne (Tc CD8+). Obecnie wiadomo, że zasadniczą rolę w regulacji odpowiedzi
przeciwnowotworowej odgrywają limfocyty T pomocnicze (Th CD4+), a poszczególne ich
populacje mogą hamować lub wspomagać rozwój nowotworu.
Literatura
1. Dighiero G. CLL Biology and Prognosis. Hematology 2005;1:278-284.
2. Montserrat E, Rozman C, Chronic lymphocytic leukemia: present status. Annals of oncology 1995;
6:219-235.
3. Hallek1 M, Chenson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, i wsp.
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–
Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;15:5446-5456.
4. Damle RN, Ghiotto F, Valetto A, Albesiano E, Fais F, Yan XJ, i wsp. B-cell chronic lymphocytic
leukemia cells express a surface membrane phenotype of activated, antigen-experienced B
lymphocytes. Blood 2002;99:4087-93.
5. Molica S, Mauro FR, Molica M, Giudice ID, Robin Foa R. Monoclonal B-cell lymphocytosis: a
reappraisal of its clinical implications. Leukemia & Lymphoma 2012;9:1660-1665.
6. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, Kwok M, Fenton JA, Phil D., I wsp. Monoclonal B-Cell
Lymphocytosis and Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine 2008;7:
575-583.
7. Parker LT, Strout MP, Chronic Lymphotycytic Leukemia: Prognostic factors and impact on
treatment. Discovery Medicine 2011;11:115-123.
8. Dighiero G. CLL Biology and Prognosis. Hematology 2005;1:278-284.
9. Scriviener S, Goddare RV, Kamiński ER, and Prentice AG. Abnormal T-cell Function in B-cell
Lymphocytic Leukemia. Leukemia & Lymphoma 2003; 44: 383-389.
10.Campana D, Coustan-Smith E, Kumagai MA, Manabe A. Growth requirements of normal and
leukemic human B cell progenitors. Leukemia & Lymphoma 1994;13:3595-371.
11. Panayiotidis P, Jones D, Ganeshaguru K, Foroni L, Hoffbrand AV. Human bone marrow stromal
cells prevent apoptosis and support the survival of chronic lymphocytic leukaemia cells in vitro.
British journal of haematology 1996;92:97-103.
12. Nilsson K, Larsson L, Sderberg O, Schena M, Gottardi D, Caligaris-Cappio F, i wsp. On the role
of endogenously produced TNF-alfa and IL-6 as regulators of growth and differentiation of B-type
chronic lymphocytic leukemia cells in vitro. Current topics in microbiology and Immunology 1992;
182:271-277.
13. Van Kooten C, Rensink I, Aarden L, Van Oers R. Effect of I1-4 and IL-6 on the proliferation and
differentiation of Bchronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia 1993;7:618-624.
14. Busehle M, Campana D, Carding SR, Richard C, Hoffbrand V, i wsp. Interferon inhibits apoptotic
cell death in a B-cell chronic lymphocytic leukemia. The Journal of Experimental medicine 1993;117:
213-218.
15. Fluckiger AC, Durand I, Banchereau J. Interleukin 10 induces apoptotic cell death of B-chronic
lymphocytic leukemia cells. The Journal of Experimental medicine 1994;179:91-99.
16. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, Ross FM, Stockdill G, Mackie MJ, I wsp. Prognostic
subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosome abnormalities.
The New England journal of medicine 1990;323:720-724.
17. Aguilar-Santelises M, Mellstedt H, Jondal M. Leukemic cells from progressive B-CLL respond
strongly to growth stimulation in vitro. Leukemia 1994;8:1146-1152.
18. 0'Brien S, Giglio A, and Keating M. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 1995;85:307-318.
19. Nelms K, Keegan AD, Zamorano J, Ryan JJ, Paul WE. The IL-4 receptor: signaling mechanisms
and biologic functions. Annual review of immunology 1999;17:701–738.
20. Kamiński A, Demaine A, Prentice A. Cytoplasmic interleukin-4 (IL-4) and surface IL-4 receptor
expression in patients with B-cell lymphocytic leukaemia. Blood 1998;92:2188–2189.
21. Mu X, Kay NE, Gosland MP, Jennings CD. Analysis of blood T-cell cytokine expression in Bchronic lymphocytic leukaemia: evidence for increased levels of cytoplasmic IL-4 in resting and
activated CD8 T cells. British journal of Haematoly 1997;96:733–735.
22. Fayad L, Keating MI, Reuben JM, O’Brien S, Lee BN, i wsp.Interleukin-6 and interleukin-10
levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome.
Blood 2001;97:256-263.
23. Bojarska-Junak A, Roliński J, Wasik-Szczepanek E, Kałużny Z, Dmoszyńska A. Intracellular
tumor necrosis factor production by T and B-cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia.
Haematologica 2002;87:490-499.