4 STELMACH str. 43-51

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 1, str. 43–51
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
PIOTR STELMACH, JERZY Z. BŁOŃSKI
Zaburzenia odporności i powikłania infekcyjne u chorych na przewlekłą
białaczkę limfocytową
The immunodeficiency and infections in patients with chronic lymphocytic
leukemia
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im Mikołaja Kopernika w Łodzi
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Chorzy na przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) wykazują najczęściej postępujące niedobory odporności, manifestujące się głównie hypogammaglobulinemią, ale również upośledzeniem funkcjonowania pozostałych elementów
układu immunologicznego. Dlatego też infekcje są przyczyną śmierci u prawie połowy z nich. Leczenie, szczególnie
to nowoczesne z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych i analogów puryn, pogłębia istniejące już zaburzenia
odporności. Nie określono jak dotąd standardów postępowania w zakresie profilaktyki zakażeń u chorych na PBL.
Stosowanie dożylnych immunoglobulin przynosi pewne korzyści, ale jest bardzo kosztowne. Profilaktyczna antybiotykoterapia jest skuteczna tylko w niektórych przypadkach, szczególnie u chorych otrzymujących przeciwciała monoklonalne. Szczepienia przeciwko drobnoustrojom są prawdopodobnie mało skuteczne.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka limfocytowa – Niedobory odporności – Leczenie
SUMMARY
Patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) have progressive immunodeficiency manifesting mainly as hypogammaglobulinaemia but involves all elements of the immune system. Infectious complications are major cause of
death in up to half of the patients with CLL. Treatment often aggreviates the immunodeficiency. There are no guidelines for the use of prophylactic antimicrobial agents in CCL. Intravenous immunoglobulin has some benefit but is
very expensive, prophylactic antibiotics are useful in some cases and vaccination against infections is generally ineffective.
KEY WORDS: Chronic lymphocytic leukemia – Immunodeficiency – Therapy – Infections
WSTĘP
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL, ang. CLL – chronic lymphocytic leukemia) jest najczęściej rozpoznawanym rodzajem białaczki u dorosłych w Europie oraz Ameryce Północnej, a w grupie
chorych na białaczki powyżej 65 roku życia stanowi około 40% rozpoznań. W jej przebiegu dochodzi
do proliferacji, ale przede wszystkim do akumulacji we krwi i szpiku dojrzałych, obwodowych limfocytów B, a w części przypadków również w węzłach chłonnych, wątrobie i śledzionie. PBL jest szczególnym przykładem nabytego defektu funkcjonowania układu odpornościowego. Wynikiem tego stanu są
zakażenia, hematologiczne i niehematologiczne zespoły z autoagresji oraz wtórne nowotwory. Przyczyny szczególnie dużego ryzyka infekcji u chorych na PBL są złożone i wynikają nie tyle z wyparcia
prawidłowych limfocytów, ile raczej z zaburzeń plejotropowej regulacji wszystkich elementów układu
chłonnego, przy czynnym udziale komórek białaczkowych.
44
P. STELMACH, J. BŁOŃSKI
Zaburzenia odporności u nieleczonych chorych na PBL
Zaburzenia odporności w przebiegu PBL dotyczą zarówno odpowiedzi humoralnej jak i komórkowej i przejawiają się hypogammaglobulinemią, nieprawidłowością proporcji i funkcji limfocytów T,
układu dopełniacza oraz aktywności neutrofilów i monocytów. Stosowane leczenie dodatkowo powoduje pogłębienie immunosupresji w sposób charakterystyczny dla określonego rodzaju terapii [1, 2].
Hypogammaglobulinemia, która jest najpowszechniejszym zaburzeniem odporności u chorych na
PBL, spowodowana jest nieprawidłową funkcją zarówno limfocytów Th jak i poliklonalnych limfocytów B CD5. Hypogammaglobulinemia występuje u prawie wszystkich chorych (ponad 80%) i pogłębia
się wraz z czasem trwania choroby. Zahamowanie produkcji immunoglobulin występuje również w innych chorobach nowotworowych układu chłonnego, ale w przypadku PBL jest ono szczególnie zaznaczone. Udowodniono istnienie zależności między stopniem hypogammaglobulinemii a częstością infekcji, jednak nie ma już takiej korelacji z niedoborami konkretnych klas immunoglobulin. W początkowej fazie rozwoju PBL najczęściej dochodzi do zmniejszenia wartości immunoglobulin podklas
IgG3, IgG4 oraz IgA, jednakże wraz z postępem choroby obserwuje się zahamowanie produkcji
wszystkich klas immunoglobulin [1, 2]. Wykazano, że u chorych nieleczonych 90% wykrywalnych
immunoglobulin w surowicy produkowana jest przez komórki białaczkowe [1]. Większość chorych nie
ma jawnych klinicznie infekcji przy poziomie przeciwciał do 300 mg/dl. W przebiegu PBL obserwuje
się także zaburzenia funkcji immunologicznych błon śluzowych, co może tłumaczyć fakt, że infekcje
układu oddechowego są najczęstszymi powikłaniami u tych chorych. Infekcje są główną przyczyną
śmierci u 25–50% chorych na PBL [1, 3, 4]. Brak jest jednoznacznych danych wyjaśniających zależności pomiędzy systemowym defektem odporności a miejscowym zaburzeniem funkcji błon śluzowych.
Nie jest jasne czy funkcje te są regulowane niezależnie od odporności systemowej oraz czy śluzówkowe funkcjonalne limfocyty B należą do klonu komórek białaczkowych. Przeprowadzone badania wykazały znaczne zmniejszenie stężenia IgM w ślinie chorych z hypogammaglobulinemią w porównaniu ze
zdrowymi ludźmi, jednak nie obserwowano takich różnic w odniesieniu do IgG i IgA [1, 2]. Nie udowodniono też zależności pomiędzy stężeniem immunoglobulin w ślinie a ryzykiem wystąpienia infekcji
[1]. Nie wiadomo czy hipogammaglobulinemia wpływa na czas przeżycia chorych na PBL, gdyż jedne
badania wykazują, że nie, inne natomiast wskazują na istotnie krótsze przeżycie chorych ze znacznym
niedoborem Ig w momencie rozpoznania, szczególnie IgG i IgA. Najczęściej obserwowane obniżenie
poziomu IgM nie ma znaczenia klinicznego.
Pomimo, że zaburzenia odporności komórkowej oraz nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu
dopełniacza są od dawna opisywane u pacjentów z PBL, korelacja tych defektów ze wzrostem ryzyka
infekcji, oraz ich odwracalność w odpowiedzi na skuteczne leczenie nie jest do końca wyjaśniona. Opisywane są liczne jakościowe i ilościowe zaburzenia funkcji komórek T, co znamienne, bardzo podobne
do tych obserwowanych u chorych z AIDS, jednak ich podłoże nie jest jasne. W przeciwieństwie do
AIDS, limfocyty T w PBL są zdrowe. Zaburzenia nasilają się wraz z postępem choroby, co może mieć
związek z rosnącą syntezą TGFb w coraz liczniejszych komórkach PBL, jak również z zwiększoną
sekrecją receptora IL-2 wiążącego endogenną IL-2, co zmniejsza aktywność komórek T pomocniczych
[3, 4]. U większości chorych obserwuje się zwiększoną liczbę limfocytów T [1, 3, 4]. Szczególnie dotyczy on komórek Ts powodując, że wraz z mniej nasilonym spadkiem liczby Th, stosunek CD4/CD8 jest
odwrócony [5]. Wytwarzana przez limfocyty CD8 interleukina 4, indukując ekspresję bcl-2 prawdopodobnie przyczynia się do progresji choroby. Analiza populacji CD8 wykazała, że wykazują one ekspresję antygenów CD45RA i CD57, natomiast brak ekspresji CD27, co wskazuje na aktywację funkcji
cytotoksycznych. Co więcej, zarówno komórki T CD4+ jak i CD8+ wykazują fenotyp pozytywny dla
antygenów CD69, CD16, CD56, CD71 i HLA-DR, przy braku obecności CD62L i CD28 [5]. Na tej
podstawie wysunięto hipotezę o autologicznej reakcji komórek T w odpowiedzi na obecność nowotworu [5]. Wzrost liczby komórek T o podobnym profilu antygenowym występuje podczas niektórych infekcji wirusowych. U osób bez PBL z utajoną reaktywacją CMV starzenie się układu immunologiczne-
Zaburzenia odporności i powikłania infekcyjne
45
go zależne od podeszłego wieku nie dotyczy CMV-reaktywnych limfocytów T, a nawet obserwuje się
znaczny wzrost liczby tych komórek z tendencją do tworzenia oligoklonalnego rozrostu, o fenotypie
komórek T takim samym jak reaktywowanych komórkami PBL. U osób starszych cytotoksyczne, swoiste dla CMV, limfocyty T mogą stanowić ponad połowę limfocytów CD8 i ich liczba jest podobna jak
w PBL [5, 6]. U chorych na PBL CMV seronegatywnych nie obserwuje się wzrostu limfocytów T
i odwrócenia stosunku CD4/CD8 [5].
Zarówno w zaawansowanej jak i w wielu przypadkach wczesnej fazy choroby obserwuje się spadek
aktywności przynajmniej jednego ze składników układu dopełniacza. Najczęściej opisuje się obniżenie
aktywności properdyny, jak również zaburzenia aktywności oraz zdolności wiązania receptorów CR1i
CR2 na klonalnych komórkach B.
Charakterystyczne dla PBL są również zaburzenia jakościowe i ilościowe w obrębie neutrofilów
i monocytów [3, 4]. Bezwzględna liczba neutrofilów, prawidłowa lub nieznacznie zwiększona u nieleczonych chorych, spada zazwyczaj wraz z zajęciem szpiku kostnego przez komórki białaczkowe lub
jako wynik supresji układu krwiotwórczego w trakcie leczenia. U chorych na PBL z zaawansowaniem
C wg Bineta często obserwuje się ciężką neutropenię wraz z niedokrwistością i trombocytopenią. Wykazano również nieprawidłowości w funkcji fagocytarnej oraz bakteriobójczej neutrofilów, w tym zaburzenia chemotaksji zależnej od C5a oraz spadek aktywności beta-glukoronidazy, lizozymu oraz mieloperoksydazy monocytów [1].
Infekcje u nieleczonych chorych
Infekcje są przyczyną śmierci u około połowy pacjentów z PBL. Najczęściej spotykane są infekcje
dróg oddechowych, skóry, układu moczowego a patogenami je wywołującymi – Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes oraz Escherichia coli [3, 4]. Ochrona przeciwko tym organizmom jest zapewniana głównie przez przeciwciała, a tylko 15% chorych na PBL ma prawidłowy poziom immunoglobulin [1, 2]. Oprócz infekcji bakteryjnych częstym powikłaniem w przebiegu choroby są reaktywacje zakażeń wirusami Herpes i często objawy półpaśćca poprzedzają rozpoznanie białaczki. U nieleczonych chorych może wystąpić również nawracająca opryszczka wywołana
zarówno wirusem HSV1 jak i HSV2, a także zakażenie wirusem HHV8, będącym przyczyną występowania mięsaka Kaposiego [3, 4].
Chorzy z dominującym defektem odporności komórkowej są również podatni na infekcje oportunistyczne patogenami z gatunków Listeria, Nocardia, Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii, Histoplasmosis oraz Cryptococcus.
Wpływ leków przeciwbiałaczkowych na procesy immunologiczne w PBL oraz spektrum powikłań
infekcyjnych u chorych leczonych
Wraz z pojawieniem się nowych metod leczenia obserwuje się ewolucję etiologii infekcji u chorych
na PBL. W większości przypadków zjawisko to ma związek ze specyficznymi dla danego leczenia zaburzeniami odporności.
Leki alkilujące
Chlorambucyl w monoterapii lub w połączoniu ze steroidoterapią przez wiele lat był standardowym
leczeniem u chorych na PBL. Chlorambucyl działa, jako dwufunkcyjny lek alkilujący [7, 8]. Poprzez
supresję szpiku powoduje leukopenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Po zastosowaniu tego leku,
podobnie jak u nieleczonych wcześniej chorych, czynnikami etiologicznymi większości obserwowanych infekcji są pospolite patogeny jak: S.aureus, S.pneumoniae, H.influenzae, E.coli, K.pneumoniae,
P.aeruginosa [3, 4]. Opisywano najczęściej infekcje dróg oddechowych oraz układu moczowego. Dużo
46
P. STELMACH, J. BŁOŃSKI
rzadziej obserwowano infekcje o charakterze grzybiczym lub wirusowym. Powikłania te występowały
zwykle u intensywnie leczonych chorych z zaawansowaną chorobą oraz neutropenią w przebiegu terapii.
Analogi puryn
Fludarabina
Wraz z wprowadzeniem analogów puryn, a w szczególności fludarabiny jako pierwszej linii leczenia chorych na PBL pojawiły się nowe, dotychczas rzadko spotykane czynniki etiologiczne infekcji [8,
9, 10]. Fludarabina hamuje syntezę DNA, RNA oraz białek, co prowadzi do redukcji podziałów komórek. Stosowanie leków z tej grupy prowadzi do zaburzeń jakościowych i ilościowych w obrębie limfocytów T. Spadek liczby limfocytów T we krwi, a w szczególności CD4, obserwuje się w krótkim czasie
od rozpoczęcia terapii i może utrzymywać się do 2 lat od zakończenia leczenia. Fludarabina powoduje
również obniżenie liczby limfocytów B oraz monocytów. Oprócz infekcji bakteryjnych charakterystycznych dla PBL opisywana jest różnorodność powikłań spowodowanych mikroorganizmami takimi
jak: Listeria, Mycoplazma, Nocardia, grzyby z rodzaju Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, CMV, Herpes simplex, Varicella Zoster [4, 8].
Skojarzenie fludarabiny z kortykosteroidami zwiększa ryzyko infekcji i z reguły nie jest dzisiaj zalecana [11]. Zidentyfikowano czynniki ryzyka infekcji u pacjentów leczonych fludarabiną. Najbardziej
narażeni są chorzy w czasie pierwszych cykli chemioterapii, natomiast infekcje występują rzadziej po
przerwaniu leczenia z powodu uzyskanej dobrej odpowiedzi. Określono również takie czynniki ryzyka
jak: duże zaawansowanie choroby, wcześniejsza chemioterapia, podwyższony poziom LDH, niewydolność nerek [2, 12], stężenie hemoglobiny <12 g/dl, a także niskie wyjściowe stężenie IgG. Przeprowadzono szereg badań porównujących ryzyko i spektrum infekcji u chorych leczonych fludarabiną z grupą
chorych leczonych konwencjonalnymi schematami, opartymi na lekach alkilujących oraz z grupą
otrzymującą fludarabinę z chlorambucilem – FC [8]. Stwierdzono znamiennie więcej infekcji u chorych
leczonych kombinacją obu grup leków niż u chorych, którzy otrzymywali te leki w monoterapii. Wykazano również, że u chorych leczonych fludarabiną częstość infekcji, w tym ciężkich, oraz infekcji wywołanych wirusami Hermes była większa, niż u chorych otrzymujących chlorambucil. W badaniach
porównujących ryzyko infekcji u chorych otrzymujących fludarabinę z cyklofosfamidem (FC) wraz
z czynnikiem wzrostu i profilaktyką antywirusową z grupą chorych leczonych samą fludarabiną, opisywano częstość infekcji na poziomie poniżej 10% w obu tych grupach [12]. Porównywalne ryzyko
infekcji wykazały badania Niemieckiej Grupy Badawczej: 33% u chorych leczonych fludarabiną oraz
40% leczonych schematem FC [11]. Należy dodać, że redukcja dawek leków spowodowana mielosupresją miała miejsce częściej w grupie leczonych schematem FC, co mogło wpływać na częstość infekcji wśród tych chorych. Dodanie oblimersenu (oligonukleotyd antysensowny genu bcl-2) do schematu
FC nie wydaje się zwiększać częstości infekcji oportunistycznych [2].
Rituximab
Rituximab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalym klasy IgG1. Część mysia przeciwciała wiąże się z antygenem błonowym CD20 obecnym na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Następnie na drodze mechanizmów zależnych od układu dopełniacza
dochodzi do lizy komórek. Ludzka część przeciwciała pełni funkcje ochronne, zabezpieczając przed
rozpoznaniem leku przez układ immunologiczny chorego i zniszczeniem go przed momentem połączenia części mysiej z antygenem CD20. Stosowanie Rituximabu w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią było przedmiotem wielu badań klinicznych [13, 14]. Lek ten prowadzi do przejściowego
Zaburzenia odporności i powikłania infekcyjne
47
spadku liczby limfocytów B pojawiającego się we wczesnym okresie leczenia. Infekcje, także oportunistyczne, występują częściej gdy Rituximab jest stosowany w monoterapii [3, 4].
W badaniu CALGB (Cancer and Leukemia Group B) porównującym równoczesne lub sekwencyjne
podawanie rituximabu z fludarabiną (FR) u nieleczonych wcześniej chorych na PBL, częstość występowania ciężkich infekcji sięgała 20%. Infekcje oportunistyczne, w większości wirusami Herpes, wystąpiły u 16% chorych otrzymujących jednoczasowo FR oraz u 26% leczonych metodą sekwencyjną.
Skojarzenie fludarabiny, rituximabu i cyclofofamidu (FCR) była badana zarówno jako pierwsza linia
leczenia, jak i leczenie nawrotu lub opornej na leczenie PBL. Z reguły równocześnie stosowano profilaktykę zakażenia Pneumocystis oraz antywirusową. W grupie 224 wcześniej nieleczonych chorych,
tylko u 2,6% rozwinęły się poważne infekcje [15]. Nie zanotowano reaktywacji infekcji wirusami Herpes u chorych otrzymujących profilaktykę. Obserwowano również sporadycznie infekcje oportunistyczne, takie jak Pneumocystis, Aspergillus, Candida glabrata oraz CMV. W badaniu przeprowadzonym w dużej grupie chorych opornych na wcześniejsze leczenie oraz z nawrotem choroby, otrzymujących leczenie FCR, poważne infekcje zanotowano u 16% chorych, w tym 1% stanowiły infekcje wirusami Herpes. Zapalenie płuc wywołane CMV wystąpiło u 1 chorego [16]. Leczenie zostało przerwane
z powodu zakażeń u 6% pacjentów.
Inne analogi puryn
Podobnie jak po podaniu fludarabiny, obniżenie liczby komórek T trwające do 2 lat po zakończeniu
leczenia występuje również po zastosowaniu 2-chlorodeoxyadenozyny (2-CDA) oraz deoxyformycyny
(pentostatyna). Czynniki ryzyka infekcji podczas stosowania wyżej wymienionych leków są podobne.
Wcześniejsze leczenie było istotnym czynnikiem ryzyka zakażeń w badaniu przeprowadzonym u chorych poniżej 55 roku życia leczonych 2-CDA (45% infekcji u wcześniej leczonych vs. 26% u nieleczonych) [17]. Stwierdzono 16% ryzyko infekcji w badaniu tych samych autorów przeprowadzonym
u starszych chorych leczonych 2-CDA [18]. W badaniu 2 fazy u chorych opornych na fludarabine, leczonych w drugiej linii 2-CDA, ciężkie zakażenia obserwowano u 43% chorych [19]. Najczęściej rozpoznawano infekcje bakteryjne, rzadziej zakażenia wirusami Herpes, toksoplazmozą oraz grzybami
Candida. U tych chorych obserwowano także infekcje oportunistyczne, takie jak rozsiane zakażenie
Herpes zoster oraz aspergiloza płucna. Wcześniejsze leczenie, jako czynnik ryzyka infekcji, potwierdzono także w badaniu przeprowadzonym u 378 chorych na PBL leczonych 2-CDA w monoterapii lub
w połączeniu z prednizonem [20]. W innych badaniach porównujących częstość infekcji u chorych
leczonych w pierwszej linii 2-CDA z leczonymi kombinacją chlorambucilu z prednisonem wykazano,
że gorączka nieznanego pochodzenia, gorączka neutropeniczna oraz infekcje wirusami Herpes występują częściej w grupie chorych leczonych 2-CDA [1]. W badaniu 2 fazy CALGB obserwowano chorych
otrzymujących pentastatynę, zarówno jako leczenie I linii jak i jako kolejny etap leczenia. Infekcje zanotowano u ponad 50% badanych, zwłaszcza wcześniej leczonych. Częstość infekcji wśród chorych
leczonych w I lionii pentostatyną, chlorambucylem oraz prednizonem została zbadana przez grupę
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Infekcję III stopnia obserwowano u 31% pacjentów,
w tym u 20% wirusami Herpes [21] Z kolei u wcześniej leczonych chorych otrzymujących schemat
pentostatyna, cyklofosfamid i rituximab (PCR) zanotowano 28% ciężkich infekcji, natomiast 10% gdy
leki były stosowane jako pierwsza linia leczenia. Zazwyczaj stosowano w tym badaniu profilaktykę
Pneumocystis oraz przeciwwirusową.
Alemtuzumab
Alemtuzumab jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1kappa, swoiste w stosunku do
znajdującej się na powierzchni komórek glikoproteiny CD52, która ulega ekspresji przede wszystkim
na prawidłowych i zmienionych nowotworowo limfocytach typu B i T. Skonstruowano je poprzez
48
P. STELMACH, J. BŁOŃSKI
wstawienie do cząsteczki ludzkiej immunoglobuliny IgG1 sześciu, warunkujących komplementarność,
regionów szczurzego przeciwciała monoklonalnego IgG2a. Zaburzenia immunologiczne, jakie opisywano w badaniach I i II fazy po zastosowaniu przeciwciała anty-CD52, obejmowały neutropenię oraz
zmniejszenie liczby limfocytów B, T oraz NK, pojawiające się już na początku leczenia i utrzymujące
się do roku od jego zakończenia [22, 23]. Między innymi dlatego alemtuzumab podaje się obligatoryjnie wraz z profilaktyką zakażenia Pnemumocystis, przeciwgrzybiczną oraz przeciwwirusową. Jednakże
najważniejszym powikłaniem po zastosowaniu alemtuzumabu jest reaktywacja infekcji CMV, występująca u 10–25% tak leczonych chorych [22], ze szczytowym nasileniem po 4–6 tygodniach po rozpoczęciu terapii [23]. Bardzo rzadko obserwowano inne infekcje oportunistyczne takie jak toxoplazmoza,
infekcje adenowirusowe oraz acanthamoeboza [22]. W badaniu oceniającym ryzyko infekcji po podaniu alemtuzumabu w porównaniu z chorymi leczonymi chlorambucilem w I linii leczenia zauważono,
że pomimo większego odsetka odpowiedzi w grupie otrzymującej alemtuzumab, ryzyko infekcji również istotnie wzrasta [24]. Skojarzenie alemtuzumabu z rituksymabem lub fludarabiną okazało się
w badanich II fazy istotnym czynnikiem zwiększonego ryzyka powikłań infekcyjnych, w szczególności
reinfekcji CMV oraz aspergilozy. Reinfekcja CMV jest też częstym powikłaniem podczas stosowania
alemtuzumabu jako leczenia konsolidującego [25, 26]. W różnych badaniach reinfekcje obserwowano
u 23%, 33%, 36% chorych otrzymujących ten lek [25, 27]. W badaniu przeprowadzonym przez grupę
CALGB chorzy otrzymujący leczenie indukujące wg schematu FR, a następnie terapię podtrzymującą
alemtuzumabem, oprócz infekcji CMV mieli również ciężkie zakażenia Listerią, Legionellą oraz
Pneumocystis [25,26]. Nie ma obecnie danych wskazujących na korelację ryzyka infekcji z całkowitą
dawką fludarabiny, zastosowaniem rituximabu w indukcji oraz czasem rozpoczęcia leczenia konsolidującego alemtuzumabem.
Postępowanie profilaktyczne
Nie ustalono standardów profilaktycznego postępowania u chorych na PBL i najczęściej działania
takie opierają się na arbitralnych protokołach badań klinicznych lub doświadczeniach poszczególnych
ośrodków.
Przeprowadzono kilka prób przywrócenia odporności komórkowej przy użyciu niskich dawek IL-2,
jednak z różną skutecznością [28]. Infekcje wirusami Herpes, zazwyczaj łagodne, częściej obserwowano u leczonych fludarabiną w monoterpaii niż w przypadku chorych otrzymujących chlorambucil [15].
Sugeruje się stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej u starszych chorych oraz u tych z niskimi wartościami limfocytów CD4 [29]. U chorych z nawracającymi infekcjami Herpes simplex i Herpes zoster
można stosować profilaktycznie acyclovir, szczególnie po leczeniu fludarabiną lub alemtuzumabem
[29]. Dawka acycloviru nie jest ustalona: w oparciu o doświadczenia u chorych na AIDS zaleca się
400–160 mg/dobę. Profilaktykę przeciw Pneumocystis jiroveci oraz Listeria sp częściej stosuje się podczas skojarzonej terapii fludarabiną z prednisonem, gdzie ryzyko infekcji tymi patogenami jest wyraźnie zwiększone [3, 4]. Profilaktyka przeciw Pneumocystis jiroveci polega zwykle na stosowaniu kotrimoksazolu w dawce 960 mg w naprzemienne dni przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Niektórzy autorzy zalecają monitorowanie wartości limfocytów CD4 i kontynuowanie leczenia kotrimoksazolem do uzyskania liczby tych komórek wyższej niż 0.2 × 109/l. U chorych, którzy nie tolerują kotrimoksazolu stosuje się pentamidynę 300 mg w inhalacji co 4 tygodnie. Alternatywnie zaleca się dapson 100 mg dziennie lub atovaquon 750 mg 2 razy dziennie (A). Postępowanie takie nie jest natomiast
wskazane po dodaniu rituximabu do fludarabiny (FR). Włączenie cyklofosfamidu do terapii opartej na
fludarabinie prowadzi do zwiększenia ryzyka infekcji zarówno Pneumocystis, jak i powikłań wirusowych. Kuracja alemtuzumabem wymaga często równoczesnego podawania leczenia przeciwgrzybiczego. W związku z faktem, że zaburzenia immunologiczne mogą utrzymywać się również po zakończeniu leczenia, leczenie profilaktyczne kontynuuje się do 6 miesięcy od zaprzestania terapii. Należy pamiętać, że stosowany rutynowo flukonazol nie jest skuteczny wobec Aspergillus sp, wobec czego nale-
Zaburzenia odporności i powikłania infekcyjne
49
ży podawać itraconazol (najtańszy, ale mało przyjemny w stosowaniu), voriconazol, posaconazol i kaspofunginę. Istotnie zwiększone ryzyko reinfekcji CMV podczas leczenia alemtuzumabem doprowadziło do ustalenia zaleceń profilaktyki przeciwwirusowej podczas immunoterapii tym przeciwciałem [1].
Jeżeli jest to możliwe, zaleca się cotygodniowe badanie PCR w kierunku wykrycia DNA CMV. U chorych z wysokim mianem CMV-DNA i objawami reinfekcji zaleca się podawanie gancyklowiru w dawce 5 mg/kg 2 razy dziennie, lub alternatywnie valgancyklowiru 900 mg 2 razy dziennie przez 14 do 21
dni, do czasu ustąpienia objawów oraz jednego ujemnego testu PCR lub do uzyskania dwóch kolejnych
negatywnych testów PCR [29, 30]. Leczenie alemtuzumabem może być kontynuowane pod warunkiem,
że symptomy reinfekcji nie utrzymują się stale. U chorych z bezobjawową infekcją zaleca się jedno- lub
dwutygodniowy cykl leczenia gancyklowirem równocześnie z immunoterapią lub okresowe jej przerwanie.
Profilaktyczne podawanie immunoglobulin
W dużym, randomizowanym badaniu udowodniono, że profilaktyczne dożylne podawanie immunoglobulin u chorych z hypogammaglobulinemią lub z wcześniejszymi powikłaniami infekcyjnymi nie
powoduje obniżenia częstości poważnych infekcji oraz nie zmniejsza śmiertelności [31]. Takie leczenie
nie uzupełnia poziomu IgM oraz IgA, których niskie wartości są uważane za istotne ryzyko powikłań.
Ważną kwestią przy rozważaniu zastosowania dożylnych immunoglobulin jest też niezadawalający
stosunek korzyści do kosztów takiego postępowania [31]. W jednym z badań oszacowano, że koszt
uzyskania dobrej jakości jednego roku życia u tych chorych wynosi 6mln$ [32]. Jeden z autorów zaleca
stosowanie dożylnych immunoglobulin u chorych, u których stężenie IgG w surowicy jest poniżej 300
mg/dl i którzy przebyli przynajmniej dwie infekcje bakteryjne w okresie 12 miesięcy [1]. Autor ten
zaleca dawkę 250 mg/kg co 4 tygodnie, najlepiej podawaną w domu.
Szczepienia
Nie ustalono szczegółowych wytycznych odnośnie stosowania takiego rodzaju profilaktyki, jednak
zazwyczaj stosuje się szczepienia przeciw pneumokokom oraz sezonowe szczepienia przeciw grypie.
Sugeruje się, że odpowiedź na szczepienia może być lepsza w przypadku podawania szczepionek białkowych lub skonjugowanych niż w przypadku szczepionek polisacharydowych. Przeprowadzono wiele
badań mających na celu ocenę korzyści ze stosowania różnego rodzaju szczepień w profilaktyce infekcji u chorych na PBL [3, 4, 33]. Oceniono skuteczność szczepień przeciw grypie, tężcowi, śwince, zakażeniom pneumokokowym. W związku z zaburzoną produkcją przeciwciał oraz z defektami procesu
prezentacji antygenu w przebiegu PBL, odpowiedzi na takie leczenie były suboptymalne i bardzo słabe.
Nawet chorzy w mało zaawansowanym stadium białaczki (stopień 0 wg Rai) i prawidłowym stężeniem
immunoglobulin w surowicy nie odpowiedzieli na pierwsze szczepienie, a na powtórne odpowiedziała
tylko połowa i to w stopniu mniejszym niż zdrowi ludzie [1]. W badaniach przeprowadzonych u chorych na PBL na przestrzeni ostatnich 50 lat szczepionki białkowe powodowały słabą lub umiarkowaną
odpowiedź u 50% zaszczepionych z prawidłowymi poziomami immunoglobulin, głównie w początkowych stadiach choroby. Odpowiedź na szczepionki polisacharydowe była zerowa. Podjęto próby
zwiększenia tej odpowiedzi. Ze względu na to, że receptory histaminowe 2 typu są zaangażowane w regulację czynności limfocytów T, próbowano zastosować antagonistę receptora H-2, ranitydynę.
W jednym badaniu stosowano ranitydynę w dawce 300 mg 2 razy dziennie przez 90 dni łącznie ze
szczepionką przeciwko Haemophilus influenzae typ B (Hib) skoniugowaną z toksoidem tężca oraz ze
szczepionką przeciwko grypie podaną w dniu 0 i 45. Wykazano 90% wzrost odpowiedzi na szczepienie
u osób otrzymujących ranitydynę łącznie ze szczepionką Hib, w porównaniu z 43% wzrostem w grupie
kontrolnej, natomiast nie zaobserwowano różnic dla szczepionki przeciw grypie [34]. Wyniki te potwierdzono w innym badaniu [35], w którym wykazano również, że ranitydyna nie poprawiła odpowie-
P. STELMACH, J. BŁOŃSKI
50
dzi na nieskonjugowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom. Zaobserwowano, że pacjenci otrzymujący ranitydynę mieli wyższe poziomy IL-18, cytokiny prozapalnej, która indukuje produkcję interferonu gamma przez limfocyty T. Szczepionka przeciw pneumokokokom skonjugowana z proteinami błonicy była bardziej skuteczna u 40% pacjentów z PBL [36]. Pacjenci chorzy na PBL po splenektomi nie
odpowiedzą skutecznie na szczepienie przeciwko pneumokokom, dlatego można próbować stosować
u nich szczepionki skonjugowane, lecz profilaktyka antybiotykowa jest w tych przypadkach najbardziej
skuteczna [1].
PODSUMOWANIE
Powikłania infekcyjne nadal pozostają istotnym czynnikiem wpływającym na przebieg i wyniki leczenia chorych na przewlekłą białaczką limfatyczną, niezależnie od rodzaju stosowanej terapii. Coraz
to nowsze metody leczenia wymuszają badania nie tylko nad ich wpływem na chorobę podstawową, ale
także nad zmianami immunologicznymi zachodzącymi u chorych otrzymujących to leczenie. Kolejnymi etapami badań nad tymi zagadnieniami będą zapewne kwestie wpływu zaburzeń funkcji immunologicznych błon śluzowych na ryzyko infekcji, a także metody identyfikacji grup ryzyka pacjentów
szczególnie narażonych na powikłania w trakcie terapii. Wreszcie, bardzo istotnym tematem przyszłych
badań powinno być określenie możliwości i metod rekonstytucji defektów immunologicznych, tak licznych u chorych na PBL.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Hamblin AD, Hamblin TJ. The immunodeficiency of chronic lymphocitic leukaemia. British Medical Bulletin 2008; 87:
49-62.
Hensel M, Kornaker M, Yammeni SS i wsp. Disease activity and pretreatement, rather than hypogammaglobulinemia, are
major risk factors for infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol 2003; 122:
600-606.
Young JA. Epidemiology and management of infectious complications of contemporary management of chronic
leukemias. Infect Disord Drug Targets 2011; 11(1): 3-10.
Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection,
preventive approaches. Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23(1): 145-153.
Mackus WJ, Frakking FN, Grummels A i wsp.. Expansion of CMV-specific CD8+CD45RA+CD27- T cells in B-cell
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2003 1; 102(3): 1057-1063.
Pourgheysari B, Khan N, Bruton R, Nayak I, Moss PA. The cytomegalovirus-specific CD4+ T-cell response expands with
age and markedly alters the CD4+ T-cell repertoire. J Virol 2007; 81: 7759-7765.
Robak T, Jamroziak K, Robak P. Current and emerging treatments for chronic lymphocytic leukaemia. Drugs 2009; 69:
2415-2449.
Morrison VA, Rai KR, Peterson B i wsp. Impact of therapy with chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus
chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: intergroup study cancer and leukemia group B
9011. J Clin Oncol 2001; 19: 3611-3621.
Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR i wsp. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic
lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 14; 343(24): 1750-1757.
Robak T. Novel drugs for chronic lymphoid leukemias: mechanism of action and therapeutic activity. Curr Med Chem
2009; 16: 2212-2234.
Eichorst BF, Busch R, Schweighofer C i wsp. Due to low infection rates no routine anti – infective prophylaxis is required
in younger patients with chronic lymphocytic leukemia during fludarabine – based first line therapy. Br J Haematol 2006;
136: 63-72.
O’Brien S, Moore JO, Boyd TE i wsp. Randomized phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide with or without
oblimersen sodium ((Bcl-2 antisense) in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol
2007; 25: 1114-1120.
Robak T, Dmoszyńska A, Solal-Celigny P i wsp. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs
progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28(10): 1756-1765
Zaburzenia odporności i powikłania infekcyjne
51
14. Robak T, Lech-Maranda E, Robak P. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide or other agents in chronic
lymphocytic leukemia. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10(10): 1529-1543.
15. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M i wsp. Early results of chemoimmunotherapy regimen of fludarabine,
cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4079-4088.
16. Wierda W, O’Brien S, Albitar M i wsp. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for
relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4070-4078.
17. Robak T, Blonski JZ, Urbanska-Rys H, Blasinska-Morawiec M, Skotnicki AB. 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine) in
the treatement of patients with chronic lymphocytic leukemia 55 years old and younger. Leukemia 1999; 13: 518-523.
18. Robak T, Blasińska-Morawiec M, Blonski JZ, Dmoszynska A. 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine) in the treatement of
elderly patients with B-cell lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 1999; 34: 151-157.
19. Byrd JC, Peterson B, Piro L i wsp. A phase II study of cladribine treatement for fludarabine refractory B cell chronic
lymphocytic leukemia: results from CALGB study 9211. Leukemia 2003; 17: 323-327.
20. Robak T, Blonski JZ, Kasznicki MM i wsp. Cladribine with or without prednisone in the treatement of previosusly treated
and untreated B-cell chronic lymphocytic leukemia – updated results of the multicenter study of 378 patients. Br J
Haematol 2000; 108: 357-368.
21. Oken MM, Lee S, Kay NE i wsp. Pentostatin, chlorambucil and prednisone therapy for B-chronic lymphocytic leukemia:
a phase I/II study by the Eastern Oncology Group study E1488. Leuk Lymphoma 2004; 45: 79-84.
22. Marin SI, Marty FM, Fiumara K i wsp. Infectious complications associated with alemtuzumab use for lymphoproliferative
disorders. Clin Infect Dis 2006; 43: 16-24.
23. O’Brien S, Keating MJ, Mocarski ES. Updated guidelines on the management of cytomegalovirus reactivations in patients
with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Clin Lymphoma Myeloma 2006; 7: 125-130.
24. Seung AH. Standard of care and novel treatments for chronic lymphocytic leukemia. Am J Health Syst Pharm 2010;
67(21): 1813-1824.
25. Rai KR, Byrd JC, Peterson BL, Larson RA. A phase II trial fludarabine followed by alemtuzumab in previously untreated
chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients with active disease: cancer and leukemia group B (CALGB) study 19901.
Blood 2002; 100: 205a-206a.
26. Rai KR, Byrd JC, Peterson BL i wsp. Subcutaneous alemtuzumab following fludarabine for previously untreated patients
with chronic lymphocytic leukemia(CLL): CALGB study 19901. Blood 2003; 102: 676.
27. Montillo M, Cafro AM, Tedeschi A i wsp. Safety and efficacy of subcutaneous Campath-1H for treating residual disease
in patients with chronic lymphocytic leukemia responding to fludarabine. Heamatologica 2002; 87: 695-700.
28. Hamblin TJ. Long-lasting response of therapy-resistant viral warts to treatment with interleukin-2 in a patient with chronic
lymphocytic leukemia (CLL) and profound immunodeficiency. Leuk Res 2007; 31(3): 413-414.
29. Morrison VA. Management of infectious complications in patients with chronic lymphoictic leukemia. Hematol Am Soc
Hematol Educ Program 2007; 332-338.
30. Smith TF, Espy MJ, Mandrekar J i wsp. Quantitive real-time polymerase chain reaction for evaluating DNAemia due to
cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and BK virus in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2007; 45: 1056-61.
31. Boughton BJ, Jackson N, Lim S, Smith N. Randomized trial of intravenous immunoglobulin prophylaxis for patients with
chronic lymphocytic leukaemia and secondary hypogammaglobulinaemia. Clin Lab Haematol 1995; 17(1): 75-80.
32. Weeks JC, Tierney MR, Weinstein MC. Cost effectiveness of prophylactic intravenous immune globulin in chronic
lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1991; 325(2): 81-86.
33. Sinisalo M, Aittoniemi J, Kaythy H i wsp. Vaccination against infections in chronic lymphocytic leukemia. Leuk
Lymphoma 2003; 44: 649-652.
34. Jurlander J, de Nully Brown P, Skov PS i wsp. Improved vaccination response during ranitidine treatment and increased
plasma histamine concentrations, in patients with B cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1995; 9(11):1902-1909.
35. Van der Velden AM, Van Velzen-Blad H, Claessen AM i wsp. The effect of ranitidine on antibody responses to
polysaccharide vaccines in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Eur J Haematol 2007; 79(1): 47-52.
36. Sinisalo M, Vilpo J, Itälä M, Väkeväinen M, Taurio J, Aittoniemi J. Antibody response to 7-valent conjugated
pneumoccocal vaccine in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Vaccine 2007; 26(1): 82-87.
Praca wpłynęła do Redakcji 14.03.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 11.04.2011 r.
Adres Autorów:
Katedra i Klinika Hematologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
93-510 Łódź, ul. Ciołkowskiego 2
tel. (42) 689 51 91 fax (42) 689 51 92
e-mail: [email protected]