DRUK 03 - Gajewska str. 35-43

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 1, str. 35–43
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
AGNIESZKA GAJEWSKA
Rola receptora BCR (B-cell receptor) w rozwoju przewlekłej
białaczki limfocytowej z komórek B (PBL-B)
The role of BCR (B-cell receptor) in the development of B-cell
chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)
Pracownia Immunofenotypowania Zakładu Diagnostyki Hematologicznej i Transfuzjologicznej
Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Pracowni: Prof. dr hab. n. med. Joanna Kopeć-Szlęzak
STRESZCZENIE
Poglądy na temat patogenezy przewlekłej białaczki limfocytowej zmieniały się w ciągu dziesięcioleci badań nad tą chorobą. Obecnie większość prac dotyczy poszukiwania nowych czynników
prognostycznych, które pozwoliłyby lepiej przewidzieć przebieg choroby juŜ w chwili rozpoznania. Badania dotyczące profilu ekspresji genów, związanych z powstawaniem części zmiennej
łańcucha cięŜkiego immunoglobuliny w komórkach PBL-B, wskazują coraz wyraźniej na wpływ
antygenu rozpoznawanego przez BCR (B-cell receptor) na przebieg choroby. Aktywacja szlaków
sygnalizacyjnych następująca po stymulacji tego receptora (np. szlaku PI3K/Akt/Mcl-1) odgrywa
waŜną rolę w promowaniu przeŜycia komórek białaczkowych i w ich ochronie przed apoptozą
indukowaną chemioterapią.
SŁOWA KLUCZOWE: Receptor BCR – Przewlekła białaczka limfocytowa z komórek B (PBL-B).
SUMMARY
Views on pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia have been changing over decades of research on this disease. Right now most of the research work focuses on looking for new prognostic factors which could help better predict the course of the disease from the moment of diagnosis. Studies involving gene expression profiles of the immunoglobulin heavy chain variable region in B-CLL cells have shown influence of antigen to which the malignant clone has affinity in
the course of the disease. Activation of signaling pathways after stimulation of the BCR (f. i.
PI3K/Akt/Mcl-1 pathway) plays an important role in promoting leukemia cells survival and in
protection against chemotherapy-induced apoptosis.
KEY WORDS: B cell receptor (BCR) – Chronic lymphocytic leukemia (B-CLL).
WPROWADZENIE
Przewlekła białaczka limfocytowa B (PBL-B) jest w Europie Zachodniej i Stanach
Zjednoczonych najczęściej występującą formą białaczki. Choroba ta dotyka głównie
ludzi starszych (piąta i szósta dekada Ŝycia). Diagnoza PBL-B opiera się m.in. na
stwierdzeniu bezwzględnej limfocytozy powyŜej 5×109/l; w krwi obwodowej, szpiku
36
A. GAJEWSKA
i narządach limfatycznych występują małe, spoczynkowe, długo Ŝyjące limfocyty,
moŜe występować niewielki procent większych lub atypowych komórek oraz prolimfocytów. Komórki białaczkowe są klonalne (ekspresja łańcuchów lekkich κ lub λ, czasem κ- λ-), o immunofenotypie CD19+CD5+CD23+CD22-/+CD20+ (CD20 o charakterystycznie obniŜonej gęstości antygenu na powierzchni komórki) oraz wykazują słabą ekspresję immunoglobulin klasy IgM i/lub IgD (bardzo rzadko IgG lub IgA) na
powierzchni błony komórkowej. Oprócz wymienionych tu wspólnych cech immunofenotypu, komórki PBL-B mogą mieć zróŜnicowaną ekspresję takich antygenów jak
CD79b, CD38, CD25 na powierzchni oraz kinazy ZAP-70 w cytoplazmie [1].
Przebieg choroby moŜe być bardzo róŜny, od łagodnego, nie wymagającego leczenia przez wiele lat, do agresywnej postaci, w której pomimo leczenia zgon następuje w
ciągu kilku miesięcy. Próby znalezienia czynników rokowniczych pozwalających
przewidzieć przebieg choroby u danego pacjenta juŜ w chwili rozpoznania wciąŜ są
przedmiotem wielu badań. Ze szczególną uwagą badane są zwłaszcza te cechy, które
wykazują zróŜnicowanie i podejmowane są próby określenia wpływu danego immunofenotypu lub genotypu na rozwój i przebieg choroby [2].
ROZWÓJ POGLĄDÓW NA TEMAT PATOGENEZY PBL-B
Początkowo uwaŜano PBL-B za jednorodną chorobę wynikającą z akumulacji naiwnych, spoczynkowych limfocytów B [3], gdyŜ komórki białaczkowe charakteryzują
się wysokim stosunkiem objętościowym jądrowo-cytoplazmatycznym [4] i koekspresją
IgM i IgD, co zwykle cechuje dziewicze komórki B [5]. Jednak inne cechy tych komórek takie, jak obecność u ponad 50% pacjentów mutacji somatycznych w genach dla
zmiennej części łańcucha cięŜkiego immunoglobulin – IGHV (indukcja tych mutacji
wymaga aktywacji i dojrzałości komórki stymulowanej kontaktem z antygenem), ekspresja CD23 i redukcja ekspresji CD22, CD79b oraz IgD wskazują wyraźnie, Ŝe komórki PBL-B są aktywowane i zetknęły się z antygenem [6].
Badania dotyczące somatycznych mutacji w genach IGHV wykazały, Ŝe mają one
zasadniczy wpływ na przebieg choroby i zapoczątkowały podział przewlekłej białaczki
limfocytowej na postać zmutowaną, o łagodnym przebiegu i dobrym rokowaniu oraz
niezmutowaną o agresywnym przebiegu i znacząco krótszym przeŜyciu [7]. Podział
ten doprowadził do dyskusji, czy naleŜy te dwie postacie traktować jako jedną chorobę,
czy teŜ podzielić PBL-B na dwie róŜne jednostki chorobowe wywodzące się z róŜnych
linii komórkowych (postać niezmutowana – z naiwnych komórek B, postać zmutowana – z komórek, które przeszły przez centra rozrodcze). Jednak profil ekspresji genów
w komórkach PBL-B okazał się być wspólny dla obu postaci i stąd pomimo róŜnego
przebiegu, są one traktowane jako jedna choroba [8].
Pochodzenie komórek białaczkowych w PBL-B nie jest do końca wyjaśnione. Za
prekursory tych komórek często uwaŜa się komórki B CD5+, ze względu na podobieństwo immunofenotypu i zdolność do wytwarzania autoreaktywnych, wielospecyficznych przeciwciał [9]. Szczegółowe badania porównujące profil ekspresji genów i reaktywność przeciwciał wytwarzanych przez komórki B CD5+ i komórki PBL-B wykaza-
Rola receptora BCR w rozwoju PBL
37
ły jednak róŜnice podwaŜające tę hipotezę [10]. Jako potencjalne prekursory komórek
białaczkowych są wymieniane takŜe komórki B strefy brzeŜnej, ze względu na ekspresję zarówno zmutowanych, jak i niezmutowanych genów IGHV [11] oraz komórki B
V-preB+L+ (mała populacja obwodowych komórek B, która wykazuje koekspresję
zastępczych i właściwych łańcuchów lekkich oraz odznacza się podobnym do występującego w niezmutowanych postaciach PBL-B repertuarem przeciwciał) [12].
NiezaleŜnie od tego, jakie komórki zostaną uznane za prekursory komórek białaczkowych w PBL-B, najbardziej istotna wydaje się odpowiedź na pytanie, co powoduje,
Ŝe komórki te gromadzą się w organizmie i jakie czynniki są odpowiedzialne za powolny, bądź agresywny przebieg choroby.
PBL-B była postrzegana przede wszystkim jako choroba powstająca na skutek
akumulacji immunologicznie niekompetentnych komórek B [13], które nie ulegają
apoptozie (programowanej śmierci komórki), dlatego przeprowadzono wiele badań
mających na celu wyjaśnienie, co chroni komórki białaczkowe przed tym procesem.
Stwierdzono, Ŝe oporność komórek PBL-B na apoptozę zaleŜy zarówno od czynników
działających wewnątrz komórki (np. wysoka ekspresja działającego antyapoptotycznie
białka Bcl-2 oraz ekspresja cząsteczek BAFF – B-cell Activation Factor i APRIL – A
Proliferation Inducing Ligand, naleŜących do rodziny TNF) [14], jak i czynników zewnętrznych (np. oddziaływanie cytokin).
Jednym z waŜnych czynników zewnętrznych mających wpływ na zjawisko ochrony komórek PBL-B przed apoptozą, okazał się proces rozpoznawania antygenu przez
receptor limfocytów B (BCR) i przekazywania sygnału do wnętrza komórki [15].
BUDOWA I FUNKCJA SKŁADNIKÓW BCR W PRAWIDŁOWYCH I BIAŁACZKOWYCH LIMFOCYTACH B
Kompleks BCR występuje tylko na komórkach B (pojawia się na powierzchni komórki wkrótce po stadium pre-B i zanika przed stadium komórki plazmatycznej).
W skład tego kompleksu wchodzi błonowa immunoglobulina i połączony z nią niekowalencyjnie heterodimer CD79α/CD79ß. Część immunoglobulinowa odpowiada za
swoiste rozpoznanie i związanie antygenu, natomiast heterodimer CD79α/CD79ß pełni
zasadniczą rolę w dojrzewaniu komórki B i jest niezbędny do przekazania sygnału do
wnętrza komórki po związaniu antygenu.
Stymulacja BCR po rozpoznaniu antygenu przez prawidłowy limfocyt B prowadzi
do fosforylacji sekwencji ITAM (ang. Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) w obrębie cytoplazmatycznej części heterodimeru CD79α/CD79ß i przyłączenia
białkowej kinazy tyrozynowej Syk do tych sekwencji. Kinaza Syk ulega aktywacji i
uruchamia szlak sygnalizacyjny PI3K/Akt/Mcl-1 (phosphatidyl 3-kinase/protein kinase
B/myeloid cell leukemia-1 protein) oraz aktywuje pośrednio kinazę białkową C (PKC)
(poprzez fosfolipazę PLCγ2 i uwolnienie jonów Ca2+). Pierwszy z wymienionych szlaków indukuje ekspresję antyapoptotycznego białka Mcl-1 i XIAP (X-linked inhibitor
of apoptosis protein) oraz hamuje aktywność białka BAD (Bcl2 antagonist of cell death) i kaspazy 9, biorących udział w procesie apoptozy. Kinaza białkowa C uruchamia
38
A. GAJEWSKA
natomiast aktywację kinaz białkowych MAPKs (mitogen-activated protein kinases)
oraz czynnika transkrypcyjnego NF-κB i NFAT (nuclear factor of activated T cells), co
ma ogromne znaczenie dla przeŜycia stymulowanych antygenem komórek B (NF-κB
indukuje ekspresję antyapoptotycznych białek takich jak Bcl-2, Bcl-xL oraz Bfl-1/A1)
[16]. Uruchomienie wszystkich szlaków przekazywania sygnału, bądź tylko niektórych
z nich w duŜym stopniu zaleŜy od natury rozpoznawanego antygenu.
Limfocyty chorych na PBL-B generalnie charakteryzuje obniŜona w stosunku do
prawidłowych komórek B ekspresja receptora BCR. Badania wykazały jednak wyŜszy
poziom ekspresji BCR i silniejszą odpowiedź na stymulację tego receptora u pacjentów
z niezmutowaną postacią PBL-B niŜ w postaci zmutowanej, co wskazuje na związek
między występowaniem mutacji w genach IGHV a stanem anergii komórek białaczkowych (stan, w którym komórka rozpoznaje autoantygen, ale nie moŜe zainicjować
odpowiedzi przeciwko niemu) [17]. Petlickovski A. i wsp. [16] badali aktywację szlaków sygnalizacyjnych związanych z BCR w komórkach PBL-B ze zdefiniowanym
statusem mutacji genów IGHV. UŜyli oni rozpuszczalnego przeciwciała anty-IgM (solIgM), jako odpowiednika stymulacji receptora antygenami zaleŜnymi od komórek T
i immobilizowanego przeciwciała anty-IgM (imm-IgM) jako odpowiednika antygenów
typu 2 niezaleŜnych od komórek T. Stymulacja przeciwciałami sol-IgM wywoływała
niepełną odpowiedź (krótkotrwała fosforylacja kinaz ERK i Akt oraz brak aktywacji
kinaz białkowych JNK i p38 naleŜących do MAPKs), niezaleŜnie od statusu mutacji
IGHV, powodując obniŜenie poziomu białka Mcl-1 i indukcję apoptozy. Stymulacja
BCR poprzez imm-IgM spowodowała pełniejszą aktywację szlaków sygnalizacyjnych
(przedłuŜona fosforylacja ERK i Akt), prowadząc do podniesienia poziomu białka
Mcl-1 i zwiększając oporność komórek PBL-B na apoptozę indukowaną chemioterapią. Wyniki te wskazują na to, Ŝe swoistość receptora BCR obecnego na komórkach
białaczkowych PBL-B moŜe mieć decydujące znaczenie dla rozwoju i przebiegu choroby oraz, Ŝe róŜnice między zmutowaną i niezmutowaną postacią PBL-B mogą wynikać z ich róŜnej zdolności do odpowiedzi na stymulację tego receptora.
Wynik stymulacji antygenem moŜe zaleŜeć takŜe od klasy łańcucha cięŜkiego
wchodzącego w skład receptora BCR. Badania przeprowadzone przez Zupo S. i wsp.
[18] na komórkach PBL-B CD38-pozytywnych wykazały, Ŝe sygnał przekazany poprzez IgM moŜe indukować apoptozę, podczas gdy sygnał dostarczony po stymulacji
IgD promował przeŜycie komórek białaczkowych. W badaniach tych stwierdzono takŜe, Ŝe stymulacja IgD moŜe przeciwdziałać apoptozie indukowanej poprzez IgM. Ostateczny los komórki zaleŜy więc od tego, w jakich proporcjach IgM i IgD występują na
powierzchni.
IMMUNOGLOBULINA BŁONOWA – ROZPOZNAWANIE ANTYGENU
Swoiste rozpoznanie antygenu dokonuje się w części zmiennej łańcucha cięŜkiego
i lekkiego immunoglobuliny, a szczególnie istotne dla tego procesu są regiony hiperzmienne CDR (CDR-complementarity determining regions). Podczas prawidłowego
rozwoju komórek B mechanizmy rearanŜacji genów i somatycznych hipermutacji po-
Rola receptora BCR w rozwoju PBL
39
zwalają utworzyć ponad 1×109 unikatowych klonów komórek. Wśród nich pojawiają
się klony rozpoznające autoantygeny. W przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej
bardzo często występują choroby autoimmunologiczne (cierpi na nie w trakcie trwania
choroby do 25% pacjentów – statystyki mogą róŜnić się w poszczególnych krajach)
[19]. Prawie w połowie badanych przypadków stwierdzono wytwarzanie autoreaktywnych przeciwciał przez komórki białaczkowe [20]. Szczegółowe badania nad repertuarem przeciwciał wytwarzanych przez komórki PBL-B pokazały, Ŝe rozwój choroby
moŜe być związany z procesem selekcji zaleŜnej od rozpoznawanego antygenu (limfocyty B, których BCR-y rozpoznają pewne konkretne antygeny potencjalnie mogą stać
się prekursorami klonu białaczkowego). RóŜnorodność przeciwciał znajdowanych u
poszczególnych chorych jest duŜo bardziej ograniczona niŜ w populacji prawidłowych
limfocytów B, a u ponad 1,3% pacjentów stwierdza się ekspresję dokładnie takich
samych immunoglobulin [21, 22]. Herve M. i wsp. [10] sklonowali i przetestowali in
vitro przeciwciała pochodzące ze zmutowanych i niezmutowanych postaci PBL-B.
Okazało się, Ŝe większość przeciwciał z niezmutowanych postaci moŜna uznać za wieloreaktywne (reagowały z lizatem kom. HEp-2 słuŜącym do identyfikacji autoprzeciwciał skierowanych przeciwko antygenom jądrowym, DNA, insulinie i LPS), natomiast
przeciwciała ze zmutowanej postaci, które nie wykazywały takich właściwości, stały
się wieloreaktywne po rewersji in vitro do orginalnej, niezmutowanej sekwencji. Dane
te pokazują, Ŝe zarówno komórki białaczkowe ze zmutowanymi genami IGHV, jak i
nie wykazujące somatycznych mutacji w tych genach, mogą pochodzić od komórek
posiadających autoreaktywny BCR. Prawdopodobnie niektóre z tych rozpoznawanych
przez prekursory komórek PBL-B autoantygenów mają zdolność indukcji somatycznych hipermutacji w genach dla łańcucha cięŜkiego immunoglobuliny a inne nie, co
determinuje dalszy rozwój choroby [10]. Potwierdzają to przypuszczenie wyniki badań, w których stwierdzono, Ŝe niektóre geny są częściej wykorzystywane podczas
rearanŜacji w postaci niezmutowanej np. allel 51p1 genu IGHV1-69, który preferencyjnie łączy się z genem IGHD3-3 i IGHJ6 i tworzy stosunkowo długie regiony CDR3
[23, 24].
Określenie statusu mutacji genów IGHV nie daje jednak całkowitej pewności, Ŝe
choroba u danego pacjenta będzie przebiegać łagodnie, bądź agresywnie, gdyŜ we
wszystkich dotychczasowych wynikach badań pojawiają się przypadki, które nie poddają się tej regule. W najnowszych badaniach podejmuje się próby określenia, które
geny biorące udział w powstawaniu immunoglobuliny mogą stanowić czynnik prognostyczny niezaleŜny od statusu mutacji genów IGHV. Odkryto między innymi, Ŝe wykorzystanie podczas rearanŜacji genu IGHV3-21 stanowi taki niezaleŜny, niekorzystny
wskaźnik prognostyczny [25], natomiast gen IGHV3-72 rokuje korzystnie (ekspresja u
pacjentów CD38 i ZAP-70-negatywnych, charakteryzujących się łagodnym przebiegiem choroby) [26].
Innym sposobem na lepsze przewidywanie przebiegu choroby moŜe być łączenie
statusu mutacji IGHV z takimi czynnikami prognostycznymi, jak ZAP-70, CD38 (ekspresja tych molekuł częściej pojawia się u chorych o niezmutowanych genach IGHV) i
anomalie cytogenetyczne wykrywane za pomocą testu FISH [27]. ZAP-70 i CD38 są
40
A. GAJEWSKA
wiązane z przekazywaniem sygnału przez BCR (ZAP-70 ze względu na strukturalne
i funkcjonalne podobieństwo do białkowej kinazy tyrozynowej Syk, natomiast CD38
w związku z lokalizacją w bezpośrednim sąsiedztwie receptora BCR i molekuły
CD19), ale nie stwierdzono bezpośredniego wpływu ekspresji CD38 i ZAP-70 na
zdolność do przekazywania sygnału. Przypuszcza się, Ŝe CD38 moŜe być jedynie markerem aktywacji, natomiast ZAP-70 moŜe wpływać na wzmocnienie sygnału przekazywanego po stymulacji BCR [28, 29]. ZaleŜności te przedstawia Rycina 1.
Szlaki przeŜycia/proliferacji
Ryc. 1. Model przedstawiający funkcjonalny związek CD38 i ZAP-70 z przekazywaniem sygnału przez
BCR (wg 28, zmodyfikowane)
Fig. 1. Model showing the functional link between CD38, ZAP-70 and BCR signaling pathway
(acc. 28, modificated)
Rola receptora BCR w rozwoju PBL
41
HETERODIMER CD79α/CD79ß
CD79α/CD79ß są to białka naleŜące do nadrodziny immunoglobulin (kodowane
odpowiednio przez geny mb-1 i B29), połączone wiązaniem dwusiarczkowym w heterodimer. Ekspresja CD79 występuje wyłącznie na komórkach linii B i moŜna ją wykryć zarówno na powierzchni komórki, jak i w cytoplazmie. Wystąpienie tego heterodimeru na powierzchni jest związane z ekspresją błonowej formy łańcucha cięŜkiego µ
(komórka pre-B), utrzymuje się po zmianie izotypu Ig przez komórkę i ulega zmniejszeniu w końcowym okresie róŜnicowania do komórki plazmatycznej. KaŜdy ze składników heterodimeru pełni odmienną funkcję w rozwoju komórki B. CD79α umoŜliwia
transport receptora BCR na powierzchnię komórki, natomiast CD79ß bierze udział w
procesie wyłączenia allelicznego (mechanizm powodujący, Ŝe określona komórka B
wytwarza tylko jeden rodzaj łańcuchów cięŜkich i lekkich) [30].
Większość chorych na PBL-B odznacza się niską ekspresją CD79ß na powierzchni
komórek białaczkowych. Badania poziomu mRNA dla tego białka wykazały korelację
z występowaniem somatycznych hipermutacji (niezmutowane-wyŜszy poziom CD79ß
mRNA), ale nie wykazały korelacji z ekspresją CD79ß na powierzchni komórki [31].
Przypuszczano, Ŝe za niski poziom ekspresji CD79ß mogą odpowiadać mutacje w genie B29 kodującym to białko, ale wyniki badań wykazują duŜe rozbieŜności (niektóre
zespoły wykryły takie mutacje, inne nie) [32, 33].
ObniŜona w stosunku do prawidłowych limfocytów B ekspresja CD79ß moŜe być
zróŜnicowana u poszczególnych pacjentów (1–100% komórek białaczkowych
CD79ß+). Wśród chorych o mocniejszej ekspresji CD79ß (i wyŜszym odsetku komórek białaczkowych CD79ß+) częściej moŜna spotkać się z ekspresją negatywnych
czynników prognostycznych takich, jak CD38 i ZAP-70, niŜ u chorych zdecydowanie
CD79ß- [dane własne: 34, 35]. Dane te wskazują na związek przebiegu PBL-B z funkcjonowaniem wszystkich elementów wchodzących w skład receptora BCR, chociaŜ
trudno określić, czy obniŜenie ekspresji tych elementów jest jedną z przyczyn, czy
skutkiem choroby.
KIERUNKI ROZWOJU BADAŃ NAD PBL-B
Pomimo, Ŝe coraz więcej wiadomo na temat patogenezy PBL-B, wciąŜ nie ma odpowiedzi na pytanie, jaki czynnik lub czynniki umoŜliwiają ucieczkę prekursorów
komórek białaczkowych spod kontroli mechanizmów odpowiedzialnych za utrzymanie
stanu równowagi pomiędzy poszczególnymi subpopulacjami komórek układu odpornościowego w organizmie. Nie ustalono równieŜ, które konkretnie antygeny mogą
przyczyniać się do rozwoju PBL-B. Właściwości komórek PBL-B takie, jak oporność
na apoptozę i zdolność do odpowiedzi na ligację BCR zmieniają się po przeniesieniu
do hodowli (komórki ulegają spontanicznie apoptozie, mogą teŜ odzyskać zdolność do
odpowiedzi na ligację), co wskazuje na to, Ŝe na przebieg choroby ogromny wpływ ma
oddziaływanie czynników zewnętrznych czyli mikrośrodowiska, w którym funkcjonują
białaczkowe limfocyty B w PBL-B [29].
42
A. GAJEWSKA
PIŚMIENNICTWO
1. Zucchetto A, Bomben R, Dal Bo M, et al. A scoring system based on the expression of six molecules
allows the identification of three prognostic risk groups in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. J.
Cell. Physiol. 2006; 207: 354-383.
2. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic
indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood.1999; 94: 1840-1847.
3. Caligaris-Cappio F, Gottardi D, Alfarano A, et al. The nature of the B lymphocyte in B-chronic lymphocytic leukemia. Blood Cells. 1993; 19: 601-613.
4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel M.T., et al. Proposals for the classification of chronic (mature) B and
T lymphoid leukemias. French-American-British (FAB) Cooperative Group. J Clin Pathol. 1989; 42:
567-584.
5. Coffman R.L., Cohn M., The class of surface immunoglobulin on virgin and memory B lymphocytes.
J Immunol. 1977; 118: 1806-1815.
6. Damle R.N, Ghiotto F, Valetto A, et al. B-cell chronic lymphocytic leukemia cells express a surface
membrane phenotype of activated, antigen-experienced B-Lymphocytes. Blood. 2002; 99: 40874093.
7. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson F.K. Unmutated IgV(H)genes are associated
with a more aggresive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: 1848-1854.
8. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al. Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J. Exp. Med. 2001; 194: 163947.
9. Caligaris-Cappio F, Gobbi M, Bofill M, Janossy G. Infrequent normal B lymphocytes express features of B-cell chronic lymphocytic leukemia. J. Exp. Med. 1982; 155: 623-628.
10. Herve M, Xu K, Ng YS, et al. Unmutated and mutated chronic lymphocytic leukemias derive from
self-reactive B cell precursors despite expressing different antibody reactivity. J.Clin.Invest. 2005;
115: 1636-1643.
11. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 804815.
12. Meffre E, Chiorazzi M, Nussenzweig MC. Circulating human B cells that express surogate light
chains display a unique antibody repertoire. J. Immunol. 2001; 167: 2151-2156.
13. Dameshek W. Chronic lymphocytic leukemia – an accumulative disease of immunologicaly incompetent lymphocytes. Blood. 1967; 29 suppl.: 566-584.
14. Podhorecka M. Proces apoptozy w patogenezie przewlekłej białaczki limfatycznej B komórkowej.
Postępy Hig Med Dośw, 2004; 58: 236-242.
15. Bernal A., Pastore RD, Asgary Z, et al. Survival of leukemic B cells promoted by engagement of the
antigen receptor. Blood. 2001; 98: 3050-3057.
16. Petlickovski A, Laurenti L, Li X, et al. Sustained signaling through the B-cell receptor induces Mcl-1
and promotes survival of chronic lymphocytic leukemia B cells. Blood. 2005; 105: 4820-4827.
17. Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor. Blood. 2004; 103: 4389-4395.
18. Zupo S, Massara R, Dono M, Rossi E., Malavasi F, Cosulich ME, Ferrarini M. Apoptosis or plasma
cell differentiation of CD38-positive B-chronic lymphocytic leukemia cells induced by cross-linking
of surface IgM or IgD. Blood. 2000; 95: 1199-1206.
19. Duek A, Shvidel L, Braester A, Berrebi A. Clinical and Immunologic Aspects of B Chronic Lymphocytic Leukemia Associated with Autoimmune Disorders. Hematology 2006; 8: 828-831.
20. Borche L, Lim A, Binet JL, Dighiero G. Evidence that chronic lymphocytic leukemia B lymphocytes
are frequently committed to production of natural autoantibodies. Blood. 1990; 76: 562-569.
21. Tobin G, et al. Subsets with restricted immunoglobulin gene rearangement features indicate a role for
antigen selection in the development of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2004; 104: 2879-2885.
Rola receptora BCR w rozwoju PBL
43
22. Widhopf GF, Rassenti LZ, Toy TL, Gribben JG, Wierda WG, Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukemia B cells of more than 1% of patients express virtually identical immunoglobulins. Blood. 2004;
104: 2499-2504.
23. Johnson TA, Rassenti LZ, Kipps TJ. IgVH1 genes expressed in B-cell chronic lymphocytic leukemia
exhibit distinctive molecular features. J. Immunol. 1997; 158: 235-246.
24. Tschumper RC, Geyer SM, Campbell ME, et al. Immunoglobulin diversity gene usage predicts unfavorable outcome in a subset of chronic lymphocytic leukemia patients. J Clin Invest. 2008; 118: 306315.
25. Thorselius M, et al. Strikingly homologous immunoglobulin gene rearrangements and poor outcome
in VH3-21-using chronic lymphocytic leukemia patients independent of geographic origin and mutational status. Blood. 2006; 107: 2889-2894.
26. Capello D, et al. Immunophenotypic characterization of IgVH3-72 B-cell chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL). Leuk. Res. 2006; 30: 1197-1199.
27. Shanafelt TD, Geyer SM, Kay NE. Prognosis at diagnosis: integrating molecular biologic insights
into clinical practice for patients with CLL. Blood. 2004; 103: 1202-1210.
28. Deaglio S, Vaisitti T, Aydin S, et al. In-tandem insight from basic science combined with clinical
research:CD38 as both marker and key component of the pathogenetic network underlying chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2006; 108: 1135-1144.
29. Mockridge CI, Potter KN, Wheatley I, Neville LA, Packham G, Stevenson FK. Reversible anergy of
sIgM - mediated signaling in the two subsets of CLL defined by VH-gene mutational status. Blood.
2007; 109: 4424-4431.
30. Rupniewska ZM, Dmoszyńska M. Rola heterodimeru CD79α/CD79ß i kompleksu CD19/CD21/CD81
w rozwoju i czynności receptora dla antygenu na komórce B. Post. Biol. Kom. 1999; 26: 841-861.
31. Cajiao I, Sargent R, Elstrom R, Cooke NE, Bagg A, Liebhaber SA. Igβ (CD79b) mRNA expression
in chronic lymphocytic leukaemia cells correlates with immunoglobulin heavy chain gene mutational
status but does not serve as an independent predictor of clinical severity. Am J Hematol. 2007; 82(8):
712-720.
32. Thompson AA, Talley JA, Do HN, et al. Aberrations of the B-Cell Receptor B29 (CD79b) Gene in
Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 1997; 90(4): 1387-1394.
33. Vuillier F, Dumas G, Magnac C, et al. Lower levels of surface B-cell-receptor expression in chronic
lymphocytic leukemia are associated with glycosylation and folding defects of the µ and CD79a
chains. Blood. 2005; 105(7): 2933-2939.
34. Gajewska A, Kopeć-Szlęzak J, Sikorska A, Podstawka U, Konopka L. Ekspresja CD79b i CD38 na
limfocytach B w przewlekłej białaczce limfocytowej B (PBL-B). Acta Haematologica Polonica,
2007; 38 (supl. 2): 297-298.
35. Gajewska A, Kopeć-Szlęzak J, Podstawka U, Ozimek K, Sikorska A. Ekspresja molekuł stosowanych
w rozpoznawaniu i rokowaniu PBL-B w zaleŜności od intensywności ekspresji CD79b. Materiały 9tej Międzynarodowej Konferencji Naukowo-Szkoleniowej – Przewlekłe Choroby Mielo- i Limfoproliferacyjne (29-31.V.2008 Kazimierz Dolny). Str. 58.
Praca wpłynęła do Redakcji 7.04.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 17.10.2008 r.
Adres do korespondencji:
mgr Agnieszka Gajewska
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
Zakład Diagnostyki Hematologicznej i Transfuzjologicznej
Pracownia Immunofenotypowania
ul. I. Gandhi 14; 02-776 Warszawa
tel. (022) 34 96 167
e-mail: [email protected]