Zespół Edwardsa - Wydawnictwo Przegląd Lekarski
advertisement
PRACE ORYGINALNE Marek CHUCHRACKI1,2 Justyna JANIAK2 Katarzyna ZIÓŁKOWSKA1 Anna SĘDZIAK1,3 Tomasz OPALA4 Zespół Edwardsa - najczęstsze wskazania do wykonania amniopunkcji genetycznych. Analiza na przestrzeni ostatnich 5 lat Edwards syndrome – most frequent indications for genetic amniocentesis. Analysis of the last 5 years Centralne Laboratorium, Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego ul. Polna 33, 60-535 Poznań 1 Katedra Zdrowia Matki i Dziecka, Zakład Praktycznej Nauki Położnictwa, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Polna 33, 60-535 Poznań 2 Katedra i Zakład Bromatologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Marcelińska 42, 60-534 Poznań 3 Katedra i Klinika Zdrowia Matki i Dziecka, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Polna 33, 60-535 Poznań 4 Dodatkowe słowa kluczowe: prenatalne badania cytogenetyczne nieprawidłowe kariotypy trisomia 18 zespół Edwardsa Additional key words: prenatal cytogenetic testing abnormal karyotypes trisomy 18 Edwrds syndrome 47,XY,+18 – trisomy 18, Abnormal male karyotype Adres do korespondencji: Marek Chuchracki ul. Polna 33. 60-535 Poznań tel/fax: (61) 8419-321 mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 Zespół Edwardsa (trisomia 18) występuje z częstością 1:8000 żywych urodzeń i ma duży związek z zaawansowanym wiekiem matki. Większość zarodków i płodów z trisomią chromosomów pary 18 ulega samoistnemu poronieniu. Do zmian liczby oraz struktury chromosomów zazwyczaj dochodzi spontanicznie. Jednakże częstość mutacji chromosomowych wzrasta pod wpływem czynników mutagennych . Jednym z chemicznych czynników mutagennych jest benzopiren - składnik dymu tytoniowego. Prenatalna diagnostyka cytogenetyczna jest wykorzystywana do wykrywania chorób i zespołów klinicznych uwarunkowanych aberracjami chromosomowymi. Do dnia dzisiejszego „złotym standardem” tejże diagnostyki jest ocena kariotypu płodu metodą analizy obrazu prążkowego chromosomów, które uzyskuje się przeprowadzając hodowle komórek płynu owodniowego. Celem pracy była analiza wskazań do amniopunkcji genetycznych wykonanych na przestrzeni ostatnich 5 lat, w wyniku których rozpoznano u płodów trisomię chromosomu pary 18 (zespół Edwardsa). Analizą objęto 1593 wyniki kariotypów płodów uzyskane w Pracowni Cytogenetycznej Centralnego Laboratorium Ginekologiczno-Położniczego Szpitala Klinicznego w Poznaniu na przestrzeni ostatnich 5 lat. Procedura badawcza polegała na przeprowadzeniu hodowli komórek płynu owodniowego, zastosowaniu odpowiednich technik barwienia oraz wnikliwej analizie mikroskopowej obrazu prążkowego chromosomów. W wyniku przeprowadzonej analizy danych w 1538 przypadkach stwierdzono prawidłowy wynik kariotypu, natomiast u 55 - rozpoznano trisomię 18, co stanowi 3% wśród wszystkich badań cytogenetycznych. Największą liczbę trisomii 18 rozpoznano w 2009 roku – 19 przypadków, co stanowi 5% wśród wszystkich badań. W latach w 2010 oraz 2011 wyniki wynosiły odpowiednio 2 i 3% Edwards syndrome (trisomy 18) occurs in 1: 8000 live births and is closely related to the mother’s age. Most of the embryos and fetuses with trisomy of 18 chromosome pair undergo natural abortion. Change in number and structure of chromosomes usually takes place spontaneously. However, the incidence of chromosome mutations increases with the presence of mutagenic factors. One of the chemical mutagenic factors is benzopyrene – present in cigarette smoke. Prenatal cytogenetic diagnostic is used for detecting diseases and clinical syndromes conditioned by chromosome aberrations. To this date the “golden standard” of this diagnostic is the assessment of the fetus karyotype by means of analysis of chromosome banding pattern from amniotic fluidderived cells. The aim of the study was the analysis of indications for genetic amniocenteses carried out in the last 5 years and in case of which trisomy of chromosome 18 (Edwards syndrome) was diagnosed. The analysis covered 1593 results of fetus karyotypes obtained from Cytogenetic Laboratory of the Central Gynecological-Obstetric Clinical Hospital in Poznań over the last 5 years. The study procedure consisted in producing cell culture from amniotic fluid, appliance of appropriate color techniques and thorough microscopic analysis of chromosome banding pattern. As a result of the analysis it was discovered that in 1538 cases the karyotype was normal, and in 55 cases trisomy 18 was diagnosed, which constituted 3% of all cytogenetic tests. The highest number of trisomy 18 cases was noted in 2009 – 19 cases, which constitutes 5% of all tests. In 2010 and 2011 the results included respectively 2% and 3% of diagnosed trisomy 18 (Edwards syndrome). In the last 5 years normal results for karyotypes constituted 87%, in 10% cases other aberrations were diagnosed through cytogenetic tests, whereas 3% 1007 rozpoznanych trisomii 18 (zespołów Edwardsa). Na przestrzeni ostatnich 5 lat prawidłowy wynik kariotypu stanowił 87%, w 10% przypadków rozpoznano inne nieprawidłowe wyniki badań cytogenetycznych, natomiast 3% stanowiła trisomia 18 (zespół Edwardsa ). Najczęstszym wskazaniem do wykonania amniopunkcji genetycznej, w wyniku której rozpoznano trisomię 18 były wady w obrazie USG, w tym uogólniony obrzęk płodu, które stanowiło 27,3% wśród wszystkich wskazań. Zespół wad rozwojowych u płodu i wielowodzie stanowiły jedynie 9,1% wśród wskazań do badania cytogenetycznego, gdzie rozpoznano trisomię 18. Największą liczbę trisomii 18 rozpoznano u płodów kobiet w przedziale wiekowym 30-34 lata. W drugiej kolejności, bo aż 29 płodów z zespołem Edwardsa występowało u matek w wieku 25-29 lat. Wstęp Zespół Edwardsa został opisany i cytogenetycznie potwierdzony przez J.H. Edwardsa w 1960 r. Jest on uwarunkowany trisomią chromosomu pary 18 (47,XX,+18; 47,XY,+18). Kariotyp mozaikowy (47,XX,+18/46,XX lub 47,XY,+18/46,XY) występuje rzadko [5,6,9]. Spośród wszystkich możliwych aneuploidii chromosomów autosomalnych trisomie chromosomów 13, 18 i 21 są najczęściej występujące u żywo urodzonych dzieci. Pozostałe wady genetyczne mają dla płodów w większości charakter letalny [13]. Przez wiele lat sądzono, że wiek powyżej 35.r.ż. jest głównym wskazaniem do objęcia kobiet w ciąży diagnostyką prenatalną, w tym diagnostyką przesiewową. Obecnie większość dzieci ok. 70-80% z trisomią rodzone są przez zdrowe i młode kobiety. W takiej sytuacji wiek kobiety nie jest wystarczającym czynnikiem dla oceny ryzyka wystąpienia aneuploidii powyższych chromosomów [10, 14]. Trisomia 18 występuje z częstością 1: 8000 żywych urodzeń i ma duży związek z zaawansowanym wiekiem matki. Większość zarodków i płodów z trisomią chromosomów pary 18 ulega samoistnemu poronieniu. Ryzyko ponownego wystąpienia trisomii 18 jest niewiele większe, niż ogólne prawdopodobieństwo dla określonego wieku matki. Nieco większe ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Edwardsa wynika z możliwości występowania mozaicyzmu w komórkach płciowych rodziców. Jeśli u jednego z rodziców stwierdza się translokację z udziałem chromosomu pary 18, prawdopodobieństwo urodzenia kolejnego dziecka z zespołem Edwardsa teoretycznie wynosi 25%, wartości empiryczne wskazują dużo mniejsze prawdopodobieństwo, ponieważ w przypadku niezrównoważenia chromosomowego dochodzi często do przedwczesnego poronienia płodu.(12, 20,21). Kariotyp mozaikowy 47,XX,+18/46,XX lub 47,XY,+18/46,XY oraz translokacja występuje sporadycznie [9,15]. Trisomia 18 (zespół Edwardsa) jest najczęściej wynikiem nierozdzielenia się (nondysjunkcji) chromosomów 18 pary podczas pierwszego podziału mejotycznego u matki ( 95% przypadków), rzadziej brakiem rozdziału chromatyd w mejozie ojcowskiej ( 5% przypadków). Występuje ono najczęściej u rodziców starszych. W nielicznych przypadkach zespół Edwardsa jest skutkiem rodzicielskiej trans1008 of the results have shown trisomy 18 (Edwards syndrome). The most frequent indications for performing genetic amniocentesis, as a result of which trisomy 18 was diagnosed, were defects in ultrasound image, including fetal hydrops which constituted 27.3% of all indications. Malformation syndrome in fetus and hydramnion constituted only 9.1% of indications for cytogenetic tests where trisomy 18 was diagnosed. The highest incidence rate of trisomy 18 was diagnosed in fetuses of women aged between 30 and 34. These were followed by 29 fetuses with Edwards syndrome in mothers aged between 25 and 29. lokacji. Zdarza się mozaikowość z mniej nasilonymi objawami fenotypowymi. Do zmian liczby oraz struktury chromosomów zazwyczaj dochodzi spontanicznie. Jednakże częstość mutacji chromosomowych wzrasta pod wpływem czynników mutagennych (tzw. mutacje indukowane). Jednym z chemicznych czynników mutagennych jest benzopiren-policykliczny węglowodór aromatyczny zawarty w dymie tytoniowym, który może powodować zaburzenia struktury chromosomów (delecje, translokacje, duplikacje) [9]. Ryzyko ponownego wystąpienia trisomii 18 oraz każdej innej aneuploidii w kolejnych ciążach, u kobiet w wieku powyżej 35 lat wynosi ok. 1- 1,5 % [23,25]. Cechy kliniczne zespołu Edwardsa – niska masa urodzeniowa noworodków, cechy dysmorfii – charakterystyczny kształt głowy z małą bródką i wypukłą potylicą, nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne, zaciśnięte dłonie w pięści z zachodzącymi na siebie palcami: piątym i wskazującym, stopy o łukowato wygiętych podeszwach. U chłopców często występuje wnętrostwo i spodziectwo, a u dziewczynek niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych (hipoplazja warg sromowych większych). Występują także wady rozwojowe serca (ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy), nerek (nerka podkowiasta, wodonercze , pęcherz moczowy olbrzymi), przewodu pokarmowego, układu kostno-stawowego i innych narządów wewnętrznych. Dzieci z tym zespołem mają trudności w oddychaniu, napady drgawek oraz ciężkie zaburzenia psychoruchowe [5,6,9]. Nieprawidłowości psychomotoryczne: osłabienie aktywności życiowej i ruchowej, cichy płacz, osłabiony odruch ssania, brak reakcji na bodźce słuchowe [19, 22]. Najczęstszymi wskazaniami do prenatalnej diagnostyki cytogenetycznej zespołu Edwardsa są: • wiek matki powyżej 35 lat, • stwierdzenie patologii płodu w obrazie USG, • poszerzenie przezierności karkowej, • martwe ciąże i dzieci z aberracjami chromosomowymi w poprzednich ciążach, • dzieci z mnogimi wadami rozwojowymi w poprzednich ciążach, • nosicielstwo translokacji zrównoważonej lub innych aberracji chromosomowych u jednego z rodziców, • podwyższone ryzyko występowania wad genetycznych w teście podwójnym i/lub potrójnym i/lub połączonym [5,6,9,34]. W ostatnich latach wzrosła liczba wykonywanych amniopunkcji z powodu nieprawidłowego obrazu ultrasonograficznego płodu, głównie z powodu intensywnego rozwoju tej techniki. Diagnostykę ultrasonograficzną w pierwszym trymestrze ciąży wykonuje się między 11.+0 a 13.+6 tygodniem ciąży umożliwia ona przeprowadzenie najbardziej efektywnego badania przesiewowego w kierunku najczęstszych aberracji chromosomowych płodu. Badanie wykonane w tych tygodniach ciąży służy dokładnemu określeniu czasu trwania ciąży, wczesnemu wykryciu wielu poważnych wad płodu, diagnostyce ciąży bliźniaczej. Najistotniejszym markerem w pierwszym trymestrze ciąży jest poszerzenie przezierności karkowej (NT). Pomiar przezierności karkowej pozwala na wykrycie około 75-80% płodów z nieprawidłowym kariotypem. Na podstawie tego parametru można oszacować ryzyko wystąpienia aberracji chromosomowych. Pozostałymi markerami ultrasonograficznymi są: częstość pracy serca, obecność lub brak przepływu wstecznego na zastawce trójdzielnej, przepływ w przewo- Tabela I Odsetek prawidłowych kariotypów i trisomii 18 w latach 2007-2011. Precentage of proper cariotypes and trisomics in the years 2007-2011. Rok Liczba AC Prawidłowy wynik kariotypów Trisomia 18 L % L % 2007 337 298 89 11 3 2008 395 355 90 7 2 2009 353 291 83 19 5 2010 340 289 85 7 2 2011 347 305 88 11 3 Ogółem 1772 1538 87 55 3 Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 M. Chuchracki i wsp. Tabela II Liczba pacjentek w poszczególnych przedziałach wiekowych. The number of patients in the age-selected groups. Tabela III Najczęstsze wskazania do wykonania amniopunkcji genetycznej płodów z zespołem Edwardsa. The most cammon recomendations for the genetic amniocentesis procedure of phetus with Edward’s Syndrome. Wiek pacjentek L % Wskazanie Liczba pacjentek Odsetek 25-29 16 29 Poszerzenie przezierności karkowej (NT) 11 20% 30-34 19 34 Wady płodu w obrazie USG/ uogólniony obrzęk płodu 15 27,3% 35-39 7 13 Zespół wad rozwojowych u płodu/wielowodzie 5 9,1% 40-44 6 11 Nieprawidłowy obraz serca 12 21,8% Razem 55 100 Podwyższone ryzyko trisomii 18/ nieprawidłowy test podwójny Wodogłowie, torbiele sznura pępowinowego 12 21,8% dzie żylnym, obecność kości nosowej (NB) oraz tak zwany kąt czołowy, zwany również kątem czołowo-szczękowym. Często badania inwazyjne poprzedzane są diagnostyką nieinwazyjną, która polega na wykonaniu testu podwójnego – w I trymestrze ciąży oraz coraz rzadziej testu potrójnego, w II trymestrze ciąży [3,7,13,30,33]. Celem pracy była analiza wskazań do amniopunkcji genetycznych wykonanych na przestrzeni ostatnich 5 lat, w wyniku których rozpoznano u płodów trisomię chromosomu pary 18 (zespół Edwardsa). Materiał i metoda Analizą objęto 1593 wyniki kariotypów płodów uzyskane w Pracowni Cytogenetycznej Centralnego Laboratorium Ginekologiczno-Położniczego Szpitala Klinicznego w Poznaniu na przestrzeni ostatnich 5 lat. Płyn owodniowy do analizy cytogenetycznej uzyskano w wyniku amniopunkcji genetycznej. Zabieg polegał na nakłuciu worka owodniowego przez powłoki brzuszne pod kontrolą ultrasonografii. Z otrzymanego po odwirowaniu płynu owodniowego, osadu komórkowego została założona hodowla. Procedura badawcza oznaczania kariotypu płodu polegała na prawidłowo przeprowadzonej hodowli komórek płynu owodniowego. Po określonym czasie zakończono hodowle dodając do nich Colcemid- czyli roztwór kolchicyny, który zatrzymuje podziały komórkowe w stadium metafazy i wykonano preparaty cytogenetyczne. Następnie zastosowano odpowiednie techniki barwienia. Wszystkie preparaty cytogenetyczne były rutynowo barwione techniką GTG (prążki G). Analiza kariotypu polegała na wnikliwej ocenie liczby i struktury chromosomów. Wyniki kariotypów otrzymano średnio po 2-3 tygodniach od założenia hodowli. Analizę chromosomów przeprowadzono przy użyciu mikroskopów świetlnych AXIOSKOP firmy ZEISS oraz OLYMPUS BX - 41firmy Olympus Polska. Wynik kariotypu był opracowywany przy użyciu komputerowej analizy obrazu systemu LUCIA Karyo firmy PRECOPTIC Sc. Wyniki W latach 2007-2011 w Ginekologiczno – Położniczym Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu wykonano łącznie 1772 amniopunkcje genetyczne. W 1538 przypadkach stwierdzono prawidłowy wynik kariotypu, natomiast u 55 - rozpoznano trisomię 18, co stanowi 3% wśród wszystkich badań cytogenetycznych (tabela I). Wykres 1 przedstawia ilość rozpoznanych trisomii 18 na przestrzeni pięciu lat. W 2007 r. rozpoznano 11 przypadków trisomii 18, co stanowi 3% spośród wszystkich badań. W roku 2008 spośród 395 wykonanych amniopunkcji genetycznych, w 7 przypadkach występowała trisomia 18. Największą liczbę trisomii 18 rozpoznano w 2009 roku – 19 przypadków, co stanowi 5% wśród wszystkich badań. W pozostałych latach, w 2010 oraz 2011 wyniki są porównywalne, czyli odpowiednio 2 i 3% rozpoznanych Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 Rycina 1 Rozkład liczby trisomii 18 w latach 2007-2011. Distribution of the incidence of trisomy 18 in 2007-2011. Rycina 2 Odsetek prawidłowych, innych nieprawidłowych kariotypów i trisomii 18. Percentage breakdown of normal, other abnormal karyotypes and trisomy 18. trisomii 18 (zespołów Edwardsa). Na przestrzeni ostatnich 5 lat prawidłowy wynik kariotypu rozpoznano w 1538 przypadkach, co stanowiło 87%, niestety w 179 przypadkach wykryto inne nieprawidłowe wyniki badań cytogenetycznych, natomiast 55 wyników kariotypów prezentowało trisomię 18 (zespół Edwardsa) (wykres 2). Analiza tabeli II pozwala stwierdzić, że największą liczbę trisomii 18 rozpoznano u płodów kobiet w przedziale wiekowym 30-34 lata. W drugiej kolejności, bo aż 29 płodów z zespołem Edwardsa występowało u matek w wieku 25-29 lat. Pomimo, iż zaawansowany wiek matki jest, w dużej mierze, przyczyną występowania zespołu Edwardsa, według przedstawionej analizy u kobiet w wieku między 40 a 44 lata trisomia 18 występowała tylko w 11 przypadkach. Najczęstszym wskazaniem do wyko- nania amniopunkcji genetycznej, w wyniku której rozpoznano trisomię 18 były wady w obrazie USG, w tym uogólniony obrzęk płodu, które stanowiło 27,3% wśród wszystkich wskazań. Nieprawidłowy obraz serca, podwyższone ryzyko trisomii 18 w teście podwójnym oraz poszerzenie przezierności karkowej (NT) stanowiły odpowiednio po 21,8% oraz 20% wśród wskazań do amniopunkcji genetycznych. Zespół wad rozwojowych u płodu/wielowodzie stanowiły jedynie 9,1% wśród wskazań do badania cytogenetycznego, gdzie rozpoznano trisomię 18 (tabela III). Omówienie Zespół Edwardsa jest po zespole Downa drugą co do częstości występowania wadą genetyczną. Częstość występowania jest uzależniona od wieku matki, aczkolwiek nie 1009 jest to regułą. Większość płodów z trisomią 18 pary chromosomów ulega samoistnemu poronieniu. 30% żywo urodzonych dzieci z zespołem Edwardsa umiera w pierwszym miesiącu życia, tylko 10% przeżywa 1 rok. Nieprawidłowy rozwój układu nerwowego oraz aparatu mięśniowego powoduje jednak u nich upośledzenie rozwoju motorycznego. Zespół Edwardsa cztery razy częściej dotyczy dziewczynek niż chłopców [7,10,20]. W przypadku zespołu Edwardsa bądź innych chorób genetycznych trudno mówić o aktywnym zapobieganiu czy wykluczeniu czynników ryzyka. W przypadku par, u których istnieje podwyższone ryzyko chorób genetycznych u dziecka niezbędna jest konsultacja w poradni genetycznej celem oszacowania ryzyka. Z naszych badań wynika, że trisomia 18 (zespół Edwardsa) stanowiła 3% wśród wszystkich wykonanych badań cytogenetycznych i najczęściej aberracja ta występowała u płodów matek skierowanych na amniopunkcję genetyczną z powodu nieprawidłowego wyniku badania ultrasonograficznego (wady płodu oraz obrzęk płodu). Wczesne wykrycie wady genetycznej u płodu umożliwia podjęcie odpowiedniej decyzji dotyczącej danej ciąży. Naukowcy coraz częściej sygnalizują, że im później kobieta decyduje się na macierzyństwo tym większe ryzyko wystąpienia u dziecka wad genetycznych. Jednym z przykładów jest zespół Edwardsa. Wnioski W latach 2007-2011 u 55 płodów rozpoznano trisomię 18 (zespół Edwardsa) co stanowiło 3% wśród wszystkich badań cytogenetycznych. Najwięcej zespołów Edwardsa odnotowano w roku 2009 (5% wśród wszystkich amniopunkcji genetycznych), a najmniej w latach 2008 i 2010 – po 2%. Największą liczbę trisomii 18 rozpoznano u płodów kobiet w przedziale wiekowym 30-34 lata. Najczęstszym wskazaniem do wykonania amniopunkcji genetycznej, w wyniku której rozpoznano zespół Edwardsa były wady w obrazie USG, w tym uogólniony obrzęk płodu. Piśmiennictwo 1. Bocian E.: Prenatalna diagnostyka cytogenetyczna chorób genetycznych. Klasyczne metody i zasady oceny kariotypu. Zakład Genetyki Medycznej, Instytut Matki i Dziecka. Medical Science . Genetyka 2004. 27. 1010 2. Bocian E.: Future of prenatal cytogenetic studiem: rapid aneuploidy testing or full karyotype. Ginekol. Pol. 2007, 78, 881. 3. Borowski D., Czuba B.: Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Prenatalna diagnostyka biochemiczna w pierwszym trymestrze ciąży. Wydawnictwo Via- Medica. Gdańsk 2009. 56. 4. Brązert J., Szaflik K., Pietryga M., Borowski D.: Położnictwo i Ginekologia. Tom 1 Położnictwo. Badanie ultrasonograficzne w czasie ciąży. redaktor naukowy Bręborowicz G.H. Wydawnictwo PZWL. Warszawa 2007, 472. 5. Connor M., Ferguson-Smith M.: Podstawy Genetyki Medycznej. pod redakcją prof. dr hab. n. med. T. Mazurczaka. Wydanie II. Wydawnictwo PZWL. Warszawa 1988, 239. 6. Connor M., Ferguson-Smith M.: Podstawy Genetyki Medycznej. Wydawnictwo PZWL. Warszawa 1991. 162; 168. 7. Carey J.C., Jorde L.B., Bamshad M.J., White R.L.: Genetyczne badania przesiewowe, diagnostyka genetyczna i terapia genowa. Redakcja naukowa prof. dr hab. Jacek Wojcierowski. Wydanie I polskie. Wydawnictwo CZELEJ. 327. 8. Dangel J.: Preinatologia, Neonatologia i Ginekologia. Praktyczne aspekty prenatalnego badania echokardiograficznego. Tom 3, zeszyt 2. Poznań 2010, 85. 9. Drewa G., Ferenc T.: Genetyka medyczna. Wydawnictwo Elsevier Urban&Partner sp. z o.o Wrocław 2011, 390; 483; 559 10. Dworkin P.H.: Pediatria. Wydanie II polskie pod redakcją Pellara J. Wrocław 2000, 270. 11. Dudarewicz L., Jakubowski L.: Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy. Diagnostyka przedurodzeniowa. Redakcja naukowa. Drewa G., Ferenc T. Wydanie II. Wydawnictwo URBAN & PARTNER. Wrocław 2007, 651; 676; 686. 12. Dudarewicz L., Zamłyński J., Mańka G., Jakubowski L.: Preinatologia, Neonatologia i Ginekologia. ” Tom 1, zeszyt 3. Poznań 2008,184. 13. Ferenc T., Kozłowska H., Bratkowska W.: Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy. Zespoły aberracji chromosomowych. Redakcja naukowa. Drewa G., Ferenc T. Wydanie II. Wydawnictwo URBAN & PARTNER. Wrocław 2007. 360; 369. 14. Ferenc T., Mordalska A., Bratkowska W.: Genetyka medyczna. Podręcznik dla studentów. Cytogenetyka Pod Redakcją Drewy G., Ferenca T. wydawnictwo URBAN & PARTNER. Wrocław 2011, 437, 449. 15. Ferenc T., Bratkowska W., Pacholczyk M., Jakubowski L.: Genetyka medyczna. Podręcznik dla studentów. Zespoły aberracji chromosomowych. Redakcja naukowa. Drewa G., Ferenc T. Wydanie II. Wydawnictwo URBAN & PARTNER. Wrocław 2007, 483. 16. Helszer Z., Lach J., Kałużewski B.: Markery biochemiczne otwartych wad ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w płynie owodniowym. Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Medical Science 2004, 49. 17. Jaczyńska R., Maciejewski T.: Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Badania ultrasonograficzne w drugim trymestrze ciąży. Wrodzone wady rozwojowe płodu. Wydawnictwo Via- Medica. Gdańsk 2009, 63. Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 18. Kempniak J.: Położnictwo i Ginekologia. Tom 1 Położnictwo. Biochemiczna ocena rozwoju ciąży” redaktor naukowy Bręborowicz G.H. Wydawnictwo PZWL. Warszawa 2007, 513. 19. Krajewska-Walasek M., Jezela-Stanek A.: Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Trendy w przedurodzeniowej diagnostyce chorób genetycznych”. Wydawnictwo Via- Medica. Gdańsk 2009, 1. 20. Łozińska D., Twardowska I.: Neonatologia. Wydawnictwo PZWL. Warszawa 1993, 482. 21. Michałowicz R., Jóźwiak S.: Praca zbiorowa. Neurologia dziecięca. Wydawnictwo medyczne URBAN & PARTNER. Wrocław 2000. 112, 124. 22. Moszczyńska K., Skórczewski J., Lauda- Świeciak A. i wsp.: Podejrzenie chondrodysplazji. Preinatologia, Neonatologia i Ginekologia. Tom 2, zeszyt 1. Poznań 2009, 76. 23. Pankiewicz E.: Wrodzone wady rozwojowe- nadal aktualny problem. w: Kliniczna Preinatologia i Ginekologia. Tom 43, zeszyt 2. Pod redakcją Bręborowicz G.H., Drews K., Gadzinowski J. Wydawnictwo OWN. Poznań 2007, 12. 24. Pawłowska B., Dangel J., Ilnicka A. i wsp.: Aberracje chromosomowe u płodów z wadą serca. Preinatologia, Neonatologia i Ginekologia. Tom 3, zeszyt 2. Poznań 2010, 88. 25. Pietrzyk J.J., Kruczek A.: Wybrane zagadnienia z pediatrii. Aberracje chromosomowe. Wydanie I. Kraków 2004, 413. 26. Piotrowski K., Zajączek S.: Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Prenatalna diagnostyka molekularna chorób i zespołów genetycznych. Wydawnictwo Via- Medica. Gdańsk 2009, 19. 27. Pschyrembel W., Dudenhausen J.W.: Położnictwo praktyczne i operacje położnicze. Wydawnictwo PZWL. Warszawa 2007, 43, 58. 28. Skrzypczak J., Kornacki J.: Położnictwo. Podręcznik dla położnych i pielęgniarek pod redakcją G. Bręborowicza . Wydawnictwo PZWL. Warszawa 2005, 72. 29. Sieroszewski P. Perenc M.: Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Biochemiczne badanie przesiewowe w drugim trymestrze ciąży- test potrójny. Wydawnictwo Via-Medica. Gdańsk 2009, 124, 126. 30. Sodowski K., Cnota W., Wielgoś M.: Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Inwazyjna diagnostyka prenatalna. Wydawnictwo Via-Medica. Gdańsk 2009, 137. 31. Srebrniak M.I., Tomaszewska A.: Badania cytogenetyczne w praktyce klinicznej. Wydawnictwo PZWL. Wydanie I. Warszawa 2008, 35, 49, 81. 32. Stembalska A., Łaczmańska I., Dudarewicz L.: Preinatologia, Neonatologia i Ginekologia. Test PAPP-A- prenatalne badanie skryningowe aneuploidii chromosomów 13, 18 i 21. Tom 4, zeszyt 1. Poznań 2011, 49. 33. Węgrzyn P., Czuba., Nikolaides K.: Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Diagnostyka ultrasonograficzna w pierwszym trymestrze ciąży. Wydawnictwo Via-Medica. Gdańsk 2009, 40, 49. 34. Pracownia Cytogenetyczna Centralnego Laboratorium GPSK w Poznaniu – dokumentacja laboratoryjna: procedury badawcze, obrazy kariogramy i mitozy. M. Chuchracki i wsp.
