Schizofrenia

Wyklad 1 – wstęp
Ewa Bartnik [email protected]
Instytut Genetyki i Biotechnologii UW
i IBB PAN
Wykład jest współfinansowany przez Unię Europejską
w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego
Kariotyp
Zasady dziedziczenia
• W DNA zapisane kolejne aminokwasy w
białku
• Na DNA powstaje RNA
• Na RNA białko
• Zmiany w DNA – mutacje - przenoszą się
z pokolenia na pokolenie
Symbole rodowodów
Dziedziczenie autosomalne
recesywne
•
•
•
•
•
•
•
Często nie ma innych chorych w rodzinie
Chorują obie płcie
Rodzice zdrowi
Przykłady
Mukowiscydoza
Fenyloketonuria
Galaktozemia
Dziedziczenie autosomalne
dominujące
• Chory ma chorego rodzica
• U obu płci
• Około 50% potomstwa osoby chorej będzie
chora
• Przykłady
• Choroba Huntingtona Rodzinne formy choroby
Alzheimera; dziedziczne nowotwory BRCA1,
BRCA2
Dlaczego mutacje są dominujące
• Często dotyczą białek tworzących kompleksy
• Kompleks powstaje ale nie jest aktywny –
dominujące negatywne (p53)
• Mutacja może zmienić właściwości białka
(gain-of-function) – wiele mutacji
dynamicznych
Penetracja
• Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów
choroby u osoby z danym genotypem (np.
zmutowany allel)
• 100% - typowy wzór dziedziczenia
dominującego
• <100% - tzw. niepełna penetracja
• Trudna do wyznaczenia
– Wpływ środowiska, wieku, tła
genetycznego
• Efekty epigenetyczne
– Piętno genomowe wpływa na
penetrację w sposób zależny od płci
rodzicielskiej
8
Ekspresyjność
• Ten sam odziedziczony allel może dawać
różne efekty fenotypowe u różnych osób
– Penetracja – czy będzie jakikolwiek fenotyp
– Ekspresyjność – jaki będzie fenotyp
• Podłoże
– Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego
9
Ekspresyjność w zespole
Marfana
4 grupy objawów:
•
•
•
•
serce
aorta (rozwarstwienie - przyczyna
śmierci)
oko
szkielet
10
Sprzężone z X recesywne
• Zazwyczaj chorują tylko mężczyżni
• Nie ma przekazu ojciec - syn
• Wszystkie córki chorego mężczyzny są
nosicielkami
• Przykłady
• Hemofilia
• Dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera
• Ślepota na barwy czerwona zielona
Mozaikowatość inaktywacji X
• Mutacja genu
odpowiadające
go za barwę
futra (czarne
lub rude) na
chromosomie X
• U samic łaty
czarne i rude
zależnie od
inaktywacji
• Samce czarne
albo rude
12
Dziedziczenie autosomalne
dominujące
• W każdym pokoleniu
– Ale mogą być nowe mutacje
– oraz
• Penetracja
• Ekspresyjność
• Obie płcie
• Przenoszone z ojca na syna
Dominujące sprzężone z płcią
•Brak przekazu z ojca na syna
• Chorują i kobiety i mężczyźni, ale kobiet więcej
• Dziecko chorej kobiety ma 50% ryzyko na bycie chorym niezależnie od płci
• Wszystkie córki ale żaden z synów chorego mężczyzny będą chore
• Objawy u kobiet na ogół łagodniejsze (inaktywacja X/mozaika))
mtDNA człowieka
• 16 568 par zasad
• koduje - 13 białek łańcucha
oddechowego (z 84), 2 rRNA
(16 S i 12 S), 22 tRNA
• Zwarty - brak intronów, brak lub
niewielkie obszary niekodujące
między genami, czasem brak
pełnego kodonu STOP
(wprowadzany poprzez
poliadenylację)
• Dziedziczenie od matki
(mitochondria plemnika
niszczone przez mechanizm
zależny od ubikwitynacji)
15
Dziedziczenie mitochondrialne
• Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie
matczyne)
• Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku
i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne
(kwasica mleczanowa, cukrzyca)
• Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja
mtDNA
• Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia,
stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w
rodzinie (efekty progowe)
• Złożone relacje genotyp/fenotyp – dana mutacja może
powodować różne objawy, a podobne objawy mogą
być wywołane różnymi mutacjami
16
Dziedziczenie mitochondrialne
• Wyłącznie od matki
• Homoplazmia – wszystkie cząsteczki mtDNA w komórce takie same
• Heteroplazmia – różne allele mtDNA w tej samej komórce
– wiele kopii – efekty ilościowe, progowe
• Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp
• Plejotropia
17
Aberracje chromosomowe we wczesnych
spontanicznych poronieniach
Wada
Częstość
triploidia
10%
tetraploidia
5%
trisomia
30%
Zespół Turnera
10%
inne
5%
Razem
60%
Zaburzenia autosomów
• Trisomia 21 – zespół Downa
–
–
–
–
~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki
Częste poronienia samoistne (75%)
Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe
Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer
• Trisomia 13 – zespół Patau
– ~1/8000 – 1/120000 urodzeń
– Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg)
– Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko
kilkanaście lat
• Trisomia 18 – zespół Edwardsa
– 1/3000 – 1/8000 urodzeń
– Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca
– 5% szans na przeżycie 1 r. ż.
19
Zaburzenia chromosomów płci cięższe
• X0 – zespół Turnera
– ~1/2500 dziewczynek
– Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie,
osteoporoza, niedoczynność tarczycy
– Normalna długość życia
– IQ na ogół normalne
• XXY – zespół Klinefeltera
–
–
–
–
~1/1000 chłopców
Długie ręce i nogi
70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem
Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność androgynia
20
Zaburzenia chromosomów płci lekkie
•
XXX
– Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych
zewnętrznych objawów
– Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju
intelektualnego, wysoki wzrost
– ~1/1000 dziewczynek
– bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe
objawy)
•
XYY
– Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten
kariotyp
– ~1/1000 chłopców
– Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny
poziom testosteronu
– Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym fałszywe
21
Choroby genetyczne
• Częste
– 1-10%
– Wiele późno
– wieloczynnikowe
• Wiele genów i środowisko
geny
środowisko
Dziedziczenie wieloczynnikowe
• Wśród chorób uwarunkowanych
genetycznie najliczniejsze są choroby
dziedziczone wieloczynnikowo
• Stanowią bardzo częstą przyczynę
chorobowości i wczesnej umieralności
(wrodzone wady serca, zawał serca,,
choroby psychiczne, cukrzyca)
Zaburzenia wieloczynnikowe
• Cechy wieloczynnikowe ilościowewzrost, masa ciała, inteligencja,
ciśnienie krwi
• Cechy wieloczynnikowe jakościowecukrzyca, padaczka, wady cewy
nerwowej, przerostowe zwężenie
odźwiernika
Multifactorial Etiology
ROCHE Genetic Education (www)
Skąd wiadomo, że choroba jest
genetyczna ?
•
•
•
•
Agregacja rodzinna
Badania bliźniąt
Badania adopcji
Badania migracji
Choroby u bliźniąt
Cecha
Nadciśnienie
Cukrzyca typ I
Cukrzyca typ II
Gruźlica
Schizofrenia
Choroba wieńcowa
Nowotwór
Rozszczep warga +
podniebienie
MZ %
30
35
100
87
45
19
17
35
DZ%
10
6
10
26
12
8
11
5
Cechy wieloczynnikowejakościowe
• DUŻE WADY ROZWOJOWE- wady
serca, wady ośrodkowego układu
nerwowego,wrodzone zwężenie
oddźwiernika, rozszczep wargi i
podniebienia
• PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka,
cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie
rozsiane
Geny? Dieta itp..? Inne czynniki?
Rak okężnicy
Rak żołądka
(Nowe przypadki na
100000 osób)
(Nowe przypadki na
100000 osób)
100
100
70
50
5
0
7
0
Japan Japanese
families
in U.S.
U.S.
Japan Japanese
families
in U.S.
U.S.
R
Szukanie genów
• Gdzie one są?
• Analiza sprzężeń – leży w pobliżu czegoś
co można śledzić
• Analiza rodowodów
• Analiza par w rodzinie (dziecko-rodzic,
rodzeństwo itp.)
Fakty
Obecnie w Polsce na cukrzycę choruje ponad 1,5 miliona osób PRAWIE POŁOWA Z NICH NIE WIE, ŻE JEST CHORA!
W roku 2025 na świecie będzie ok. 300 milionów osób chorych na
cukrzycę - według Światowej Organizacji Zdrowia cukrzyca
stanie się epidemią nadchodzącego wieku.
Nieleczona lub nieodpowiednio leczona cukrzyca może doprowadzić
do inwalidztwa, poważnych powikłań (m.in. ślepoty, niewydolności
nerek, amputacji kończyn, zawału serca) oraz przedwczesnej
śmierci.
Wczesne wykrycie choroby i odpowiednie, intensywne leczenie mogą
zapobiec wystąpieniu powikłań lub znacznie je opóźnić, dzięki
czemu chory ma szansę na utrzymanie dotychczasowej
aktywności i jakości życia.
Zachowanie
Może być przekazywane przez rodziców dzieciom.
Jaka część jest efektem działania genów?
Co jest wynikiem „środowiska” nature vs nurture
Cechy/zachowania w rodzinach
•
•
•
•
•
•
Choroba Alzheimera
Depresja
Choroba Huntingtona
Schizofrenia
Inteligencja
Studia na AM (80x
większe ryzyko dla
krewnych 1. stopnia)
Odziedziczalność chorób
psychicznych, cech i zachowań
Fenotyp
Odziedziczalność*
Schizofrenia
Ch. dwubiegunowa
Depresja ciężka
.60
.62
.40
Ataki paniki
Ogólny niepokój
Neurotycyzm
Ekstrowertywność
Poszukiwanie nowości
Palenie papierosów
Rozwód
Religia
.42
.35
.52
.38
.45
.60
.52
.00
*część zmienności wynikającej z różnic genetycznych. Badana
u bliźniąt i dzieci adoptowanych.
Homoseksualizm
- 1980, American Psychiatric Association
- usunięte z listy chorób
- wariant zachowania ludzkiego
Badania bliźniąt
- 57% braci MZ mężczyzn hs – też hs
- 24% dla DZ
- 50% of MZ sióstr kobiet hs też hs
- 16% dla DZ
Schizofrenia
• Zaburzenie postrzegana i myślenia –
prowadzi do odrzucenia świata
rzeczywistego
• Postęp choroby – kłopoty ze skupieniem
się; problemy z pamięcią i uczeniem się,
psychoza, deluzje i halucynacje
• Ok.. 50% osób w szpitalach
psychiatrycznych cierpi na schizofrenię
Odziedziczalność znana, ale geny na ogół
nie
Schizofrenia i choroba dwubiegunowa :
Dziesiątki miejsc na chromosomach przez
analizę sprzężeń ALE mało się powtarza, a
żadno nie powtarza się we wszystkich
badaniach (różne geny, niejednorodne
grupy??) Nie znaleziono GENÓW.
Neurotycyzm i poszukiwanie nowości:
Są geny ale odpowiadają za niewielką
część znanej zmienności.
Schizofrenia
Bliźnięta
- 57% zgodności MZ
- 14% zgodności DZ
Genu nie ma ale wiele miejsc w genomie, ponad 20
Depresja
- Jednobiegunowa – tylko depresja
-Dwubiegunowa - depresja i hiperaktywność na zmianę
-8-9% populacji
- Depresja jednobiegunowa najczęstsza
- kobiety:mężczyźni (2:1)
- start często 40-50 lat
- chudnięcie, bezsenność, kłopoty z koncentracją,
drażliwość, niepokój i brak zainteresowania otoczeniem
Choroba dwubiegunowa - 1% populacji USA
-początek – nastolatki czasem, najczęściej 20+ - 30+
- Mężczyźni i kobiety
- Wiele osób wybitnych -
ADHD i ADD
Attention deficit disorder (ADD)
Attention deficit/Hyperactivity disorder (ADHD)
• 3-5x większe ryzyko zachorowania u rodzeństwa
• Bliźnięta ~ 80% odziedziczalność
• ? Szlaki związane z dopaminą (badanie sprzężeń)
Alkoholizm
Jak rozróżnić geny od otoczenia?
Zaburzenia odżywiania
Anorexia nervosa
-zaburzona percepcja własnego ciała, śmiertelność
10-20%; głodzenie
Bulimia
-inna metoda trzymania linii na ogół póżniej
Dysmorfia mięśniowa
- anaboliki aby rozbudować mięśnie
Anorexia nervosa
- U.S. kobiety - 5%
- Śmiertelność 15-21%.
• - 10% przypadków to mężczyźni.
- Odziedziczalność 0.5 - 0.8
np 9/16 MZ zgodnych i 1/14 DZ
- Genów jeszcze nie ma
U zwierząt jeden gen – różnica między wiernością a jej
przeciwieństwem
Myszy – samce dość rozwiązły tryb życia
Nornica – wierna
Jeden gen – receptor wazopresyny
Badanie zachowania
Modele zwierzęce
- naturalne (myszy/nornice)
- selekcja na zachowania
- wsobne szczepy myszy
- Drosophila
U muszki tłumy genów– mają ludzkie odowiedniki ale
my jednak jesteśmy bardziej skomplikowani
Geny i zachowanie
- Zazwyczaj nie pojedyncze geny
Cechy wieloczynnikowe
- Trudno zdefiniować fenotyp to nie jest proste zdrowy/chory
Norma od super nieśmiałego do super przebojowego
Społeczeństwo określa normy
Genetyczna kontrola zachowania
- badania rodzin
- badania bliźniąt i adopcji
- szukanie genów
Zachowanie złożone wiele genów
Cechy trudne do mierzenia