5. Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami, pirazole

5. Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami,
pirazole, izotiazole, izoksazole
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
86
5.1. Pirazole, izotiazole i izoksazole - budowa, tautomeria pirazoli
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
87
5.2. Pirazole, izotiazole i izoksazole - synteza pirazoli i izoksazoli, kondensacja 1,3-diketonów z NH2NH2 lub NH2OH
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
88
5.2.1. Pirazole, izotiazole i izoksazole – synteza pirazoli i izoksazoli, kondensacja 1,3-diketonów z NH2NH2 lub
NH2OH, przykłady
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
89
5.3. Pirazole, izotiazole i izoksazole - synteza izoksazoli, [2+3] cykloaddycja tlenków nitryli do alkinów lub ich
ekwiwalentów
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
90
5.4. Pirazole, izotiazole i izoksazole - synteza izotiazoli, utlenianie 3-imidotioamidów
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
91
5.5. Pirazole, izotiazole i izoksazole - synteza izotiazoli, cyklokondensacja 3-chloropropenali i izotiocyjanu
amonu
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
92
5.6. Pirazole, izotiazole i izoksazole - substytucja elektrofilowa
Br
Br
O
Br
Br
N
H
N
H
Br
N
Br
H2N
N
N
Ph
S
N
Br2
Br2
NaOAc
HNO3
Br2
H
Br
O
H
N
-H
H
O
Br
N
H
N
H
N
N
H
N
H
NO2
H2N
Br
S
Ph
N
N
Br
-H
H
H
Br
H
NO2
N
H
-H
N
N
O2N
-2H
H
N
H
Br
H2N
N
Ph
S
N
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
93
5.7. Pirazole, izotiazole i izoksazole - reaktywność anionów generowanych z izotiazoli
i N-podstawionych pirazoli
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
94
5.8. Pirazole, izotiazole i izoksazole - reaktywność anionów generowanych z 5-metyloizoksazoli
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
95
5.9. Pirazole, izotiazole i izoksazole - synteza izokarboksazydu
Lek przeciwdepresyjny, stosowany w depresji opornej na leczenie.
1 H3C CH3 + EtO
O
O
OEt
zasada
3
H3C
O O
O
Cyklizacja
b-okso-oksymu
Kondensacja Claisena
CO2Et
7 H3C
Synteza Claisena
NH2OH
4 H3C
6 H3C
2
CO2Et
O NOH
8
H3C O
5
CO2Et
N
O
O
[HNO2]
O
CH3
O NOH
H3C O
EtOH/H
9
H3C
O
N
N H
Ph
Izokarboksazyd
Cyklizacja b-okso-oksymu
N
Estryfikacja
+
Addycja nukleofilowa do gr. karbonylowej
H
N
CO2H
Nitrozowanie aktywnych
związków metylenowych.
NH2NH2
Ph-NH2-NH2
O
CH3
LiAlH4
Redukcja
10
O
H3C O
N NH2
N H
Ph-CHO
O
H3C
O
N
N
N
Ph
Addycja nukleofilowa do gr.
karbonylowej
J. Med. Chem. 1960, 2, 133.
U.S. Pat. 2.997.422 (1961).
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
96
5.9.1. Pirazole, izotiazole i izoksazole - synteza izokarboksazydu, przebieg syntezy Claisena
Potencjalne centra reakcji
Trwalszy tautomer, sprzężenie rozproszone na większą
liczbę atomów węgla.
Eicher, T.; Hauptmann, S. „The chemistry of heterocycles”, Viley-VCH, 2003.
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
97
5.9.2. Pirazole, izotiazole i izoksazole - synteza izokarboksazydu, przebieg cyklizacji b-okso-oksymu
Nitrozowanie aktywnych związków metylenowych
Z = COOR, CHO, COR, CONR2, COO-, CN, NO2, SOR, SO2R, SO2OR, SO2NR2
Org. React. 1953, 7, 327.
„Związki heterocykliczne – synteza i wykorzystanie w chemii medycznej” dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChOrg Wydz. Chemiczny PW
2016/2017
98