Neurodegeneracja powodowana anestetykami

 CHIRURGIA
 cheir (ręka) i ergos
(działam)
 rzemiosło, a nie nauka
lekarze nie mogli używać narzędzi
 cech golibrodów bez związku z
medycyną
 często niepiśmienni
1846 r. – William Morton
stosuje eter podczas zabiegu
wycięcia guza szyi w Massachusetts
General Hospital w Bostonie
CHIRURG - John Collins Warren
„Gentelman, this is no HUMBUG”
PACJENT - Gilbert Abbott

1858 r – dr Snow opisuje powikłania
anestezjologiczne na przykładzie 50 przypadków

Pacjentka – Hannah Greener lat 15

Anestezjolog – dr Meggison

Chirurg – mr Lloyd

Zamierzony zabieg – usunięcie paznokcia

Powikłanie znieczulenia choloroformem - zgon
Dr John Snow
Lekarze twierdzą, że kampania „po pierwsze bezpieczeństwo” zapobiegnie
przypadkom, w których operacja się udała ale pacjent zmarł.
Knickerbocker Press,Albany, New York, 1923

Pozwy o odszkodowania związane z
anestezjologią w Wielkiej Brytanii (1995-2007)
 44% znieczulenie regionalne

29% położnictwo

20% niewystarczające znieczulenie

8% drogi oddechowe




indukcja
intubacja tchawicy
hipoksja/urazy/aspiracja
3% układ oddechowy

53 %
ZGONÓW
problemy z wentylacją
Aklgorytm SPUDO (PTAiIT)
Cook TM et al. Litigation related to airway and respiratory complications of anaesthesia:
an analysis of claims against the NHS in England 1995-2007. Anesthesia 2010
Niedokrwienie i niedotlenienie
Napady drgawkowe
Patologiczne procesy kompensacyjne w
odpowiedzi na uszkodzenie
Urazy
 Choroby neurodegeneracyjne
Anestetyki ???
 układ aminokwasów
 układ GABA-ergiczny
pobudzających
ANTAGONIŚCI
AGONIŚCI
hamowanie
nasilenie
pobudzenia
 ketamina
 N2 O
+
NEURON
hamowania
 propofol
 barbiturany
 ksenon
 anestetyki
 izofluran
wziewne
ZNIECZULENIE OGÓLNE
 35% neuronów w mózgu
 70% synaps
 hamowanie
 drgawek
 stresu
 napędu
 pamięci
 nadmiernego pobudzenia
NIEDOROZWÓJ UMYSŁOWY
Metabotropowe
receptory
NMDA
receptory
kw. glutaminowy
AMPA
receptory
Jonotropowe receptory
KA
receptory
TWÓJ KOT ZNIECZULIŁBY
SIĘ KETAMINĄ
 Okres tworzenia się połączeń pomiędzy neuronami
 Migracja, dojrzewanie oraz różnicowanie neuronów
 Ściśle zaprogramowana sekwencja wydarzeń
wymagająca równowagi pomiędzy neuroprzekaźnictwem
hamującym i pobudzającym
 Neurony nie tworzące synaps podlegają apoptozie
 normalny rozwój – około 1 % neuronów
 pod wpływem anestetyków – 70 x więcej
ETAPY APOPTOZY
ZAPŁODNIENIE
NARODZINY
SZCZUR
14 dni
1,5 miesiąca
MAKAK
2 miesiące
3 lata
CZŁOWIEK
3 lata
APOPTOZA
BRAK NEURODEGENERACJI
11 lat
NEURODEGENERACJA
EKSCYTOTOKSYCZNA
 Szczury w 8 dniu życia otrzymały
 Ketaminę (20 mg/kg co 90 minut – 7 dawek)
 Barwienie metodą TUNEL
 Ciemne zabarwienie wskazuje na apoptozę
KONTROLA
KETAMINA
Ikonomidou C i wsp. Blockade of NMDA receptors and apoptotic
neurodegeneration in the developing brain. Science, 1999; 283: 70–74.
 Szczury w 7 dniu życia otrzymały
 Ketaminę
 Pojedyncze dawki ketaminy – 25, 50, 75 mg/kg
 7 dawek po 25 mg/kg co 90 minut
 Wnioski
NEURODEGENERACJA
 Pojedyncze dawki wydają się bezpieczniejsze od powtarzających się
 Czas ekspozycji ma większe znaczenie niż wielkość dawki
Paediatric Anaesthesia 2002: 12; 770-774
21 ciężarnych szczurów
Intubacja tchawicy, wentylacja mechaniczna, monitorowanie
parametrów życiowych, gazometria krwi tętniczej,
Izofluran 1,3 Vol% przez 1 h
kontrola
Białko
S100
Immunohistochemiczne
oznaczenie aktywności
kaspazy-3
Białko
S100
Immunohistochemiczne
oznaczenie aktywności
kaspazy-3
Izofluran 3 Vol% przez 1 h z
wlewem fenylefryny
Białko
S100
Immunohistochemiczne
oznaczenie aktywności
kaspazy-3
 Ciężarne samice w 21 dniu ciąży zostały znieczulone ogólnie na 1 h
 Izofluranem – 1,3 Vol%
 Izofluranem – 3 Vol%
 Po 6 godzinach cięcie cesarskie i pobranie krwi i mózgów
płodów do badań
Wang S i wsp. Anesthesia-induced neurodegeneration in fetal
rat brains. Pediatr Res. 2009 October ; 66(4): 435–440
 Wyniki
kontrola
ISO1,3 Vol%
ISO 3 Vol%
 Ekspozycja płodów szczura na
izofluran w stężeniu 1,3 Vol% nie
powoduje nasilenia neurodegeneracji
 Izofluran w stężeniu 3 Vol%
spowodował nasilenie neurodegeneracji
 Wnioski
 Izofluran powoduje
neurodegenerację w mózgach
płodów u szczurów w najwyższej
stosowanej dawce

Neurodegeneracja po ekspozycji na
anestetyk występuje pomimo jego
zastosowania przed okresem
synaptogenezy
Wang S i wsp. Anesthesia-induced neurodegeneration in fetal
rat brains. Pediatr Res. 2009 October ; 66(4): 435–440
 Szczury w 7 dniu życia zostały znieczulone ogólnie na 6 godzin
 Midazolam
 N2O (75 %)
 Izofluran (0,75 Vol%)
 Testy oceniające zdolność zapamiętywania i orientacji przestrzennej w 28 – 32 dniu życia
Jevtovic-Todorovic, V i wsp. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration
in the developing rat brain and persistent learning deficits. J. Neurosci, 2003: 23; 876–882.
 Wyniki
 Barwienie neuronów w kierunku
występowania apoptozy (ciemne komórki)
 sekcje a, f, h oraz j – kontrola
 pozostałe sekcje – szczury
znieczulone ogólnie
 Test labiryntnu wodnego Morris’a
 szczury znieczulone ogólnie
testowane w 32 dniu życia uczyły się
gorzej niż zwierzęta kontrolne
 Wnioski
 Znieczulenie ogólne złożone (midazolam,
izofluran, N2O) powoduje nasilenie
neurodegeneracji u niedojrzałych szczurów
 Konsekwencje nasilenia neurodegeneracji
oceniane w testach behawioralnych są
długotrwałe
Jevtovic-Todorovic, V i wsp. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration
in the developing rat brain and persistent learning deficits. J. Neurosci, 2003: 23; 876–882.
 Szczury w 4 – 10 dniu życia otrzymywały
 Fenobarbital
 Diazepam
 MK – 801 (antagonista NMDA)
 Testy oceniające zdolność zapamiętywania i orientacji przestrzennej w 6 miesiącu życia

Badanie histopatologiczne na obecność nowopowstających neuronów w zakręcie zębatym
Stefovska VG i wsp. Sedative and anticonvulsive drugs supress
postnatal neurogenesis. Ann Neurol, 2008; 64: 434-45
 Wyniki
 Barwienie BrdU na obecność
kontrola
fenobarbital
nowopowstałych neuronów w 15 dniu po
urodzeniu (czerwone komórki)
 istotnie mniej nowopowstałych
neuronów po ekspozycji na badane
substancje
 szczury, którym podano fenobarbital,
uczyły się gorzej w 6 miesiącu życia
 Wnioski
 Podanie substancji nasilających
przekaźnictwo GABA-ergiczne oraz
hamujących przekaźnictwo glutaminergiczne
powoduje zaburzenie neurogenezy
 Konsekwencje nasilenia neurodegeneracji
oceniane w testach behawioralnych są
długotrwałe
Czas do znalezienia platformy (s)
 Test labiryntu wodnego Morris’a
Dzień 1
Dzień 2
Dzień 3
Próby
Wyniki otrzymane w teście Morris’a
 Szczury w 6 dniu życia zostały znieczulone ogólnie
 Sewofluranem 3 – 5 Vol% w 100% O2
 Propofolem 3 x 30 mg/kg
 Badanie histopatologiczne na obecność zmian neurodegeneracyjnych (apoptoza) w 6 dniu życia
 Testy oceniające zdolność zapamiętywania i orientacji przestrzennej w 7 tygodniu życia
Bercker i wsp. Neurodegeneration in newborn rats following propofol
and sevoflurane anesthesia. Neurotox Res, 2009: 16; 140–147
 Wyniki
 Barwienie na obecność zmian
neurodegeneracyjnych (czarne komórki)
 istotnie więcej uszkodzonych
neuronów po ekspozycji na propofol
 brak różnic pomiędzy grupą
otrzymującą sewofluran i kontrolną
 Test „hole board” (pamięć eksploratywna)
 szczury, które otrzymywały propofol
nie uczyły się prawidłowo
 Wnioski
 Propofol, w przeciwieństwie do sewofluranu,
powoduje zmiany neurodegeneracyjne po
A – propofol
B – sewofluran
C – kontrola
krótkiej ekspozycji oraz prowadzi do zaburzeń
uczenia się w póxniejszym okresie życia
Bercker i wsp. Neurodegeneration in newborn rats following propofol
and sevoflurane anesthesia. Neurotox Res, 2009: 16; 140–147
 Grupa kontrolna otrzymywała bolus fentanylu z
następczym wlewem ciągłym (15 µg/kg/h)
 Badanie histopatologiczne na obecność zmian
neurodegeneracyjnych (apoptoza) w 2 h po znieczuleniu
 Wyniki
 Znieczulenie ogólne z użyciem izofluranu i N2O
spowodowało zmiany neurodegeneracyjne o istotnie
większym nasileniu niż wlew ciągły fentanylu
 Nie wykazano istotności statystycznej pomiędzy
grupami kontrolną i otrzymującą wlew fentanylu pod
Liczba komórek apoptotycznych/mm3
 Izofluran 0,55 Vol% w mieszaninie O2/N2O
Liczba komórek apoptotycznych/mm3
 Prosięta w 5 dniu życia zostały znieczulone ogólnie na 4 h
KORA POTYLICZNA II-GA WARSTWA
kontrola
wlew fentanylu
IZO + N2O
KORA POTYLICZNA IV-TA WARSTWA
względem liczby komórek apoptotycznych
Rizzi S i wsp. Timing versus duration: determinants of anesthesia-induced
developmental apoptosis in the young mammalian brain. Ann N Y Acad Sci, 2010; 1199: 43-51.

Małpy makak rezus znieczulane ketaminą 5 – 6 dni po
urodzeniu przez 24 godziny


Od 7 miesiąca życia rozpoczęto intensywne treningi

uczenia się

pamięci krótkoterminowej

motywacji

rozróżniania kolorów
W 10 miesiącu życia pojawiły się różnice w szybkości
uczenia się i motywacji

Małpy mają obecnie 3,5 roku – obserwacje trwają
Paule MG i wsp. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting
cognitive deficits in rhesus monkeys. Neurotoxicol Teratol. 2011 33(2):220-30.

Anestetyki powodują zmiany o charakterze neurodegeneracyjnym w mózgu ssaków
niezależnie od mechanizmu działania

Substancje nasilające przekaźnictwo GABA-ergiczne

Substancje hamujące przekaźnictwo glutaminianoergiczne

Zmiany te wywołują odległe konsekwencje oceniane w testach behawioralnych

Największa wrażliwość neuronów na neurodegenerację przypada na szczyt synaptogenezy
u danego gatunku

Największe ryzyko wystąpienia zmian neurodegeneracyjnych przy przedłużonym
stosowaniu anestetyku
PROPONOWANY SCHEMAT DOŚWIADCZALNY
MECHANIZMY
USZKODZENIA
EKSPOZYCJA NA
ANESTETYKI (wziewne i
dożylne)
Stres oksydacyjny
NEUROTOKSYCZNOŚĆ
Brak czynników
troficznych
ß myloid
Apoptoza
KONSEKWENCJE
KLINICZNE
Funkcje poznawcze
Biomarkery
Chorobowość
Smiertelność
Nekroza
McCann i wsp. Neurotoxicology, 2009, 30: 766-771

Dzieci urodzone w obrębie miast hrabstwa
Olmsted, MN w latach 1976-82


Cała populacja n = 5357

Znieczulane

Jednokrotne n = 449

Dwukrotne n = 100

Trzykrotnie lub więcej n = 44
Oceniano wpływ znieczulenia w wieku poniżej
Ketamina
(mg/kg)
p.o 6–10
donosowo
6–10
i.m 3–10
i.v 0,5–2
p.r 10
4 lat na uczenie się

Czytania

Pisania

Matematyki
Wilder i wsp. Early Exposure to Anesthesia and Learning Disabilities in a
Population-Based Birth Cohort. Anesthesiology, 2009; 110: 796–804.

Wyniki badania

W grupie dzieci znieczulanych
wielokrotnie występowało blisko 2
razy więcej przypadków problemów
w nauce (35,5 wobec 20 % w wieku
19 lat)

Współczynnik ryzyka

Jedno znieczulenie – 1,0

Dwa znieczulenia – 1,6

Trzy i więcej znieczuleń – 2,6

Ryzyko zwiększało się przy
całkowitej długości ekspozycji
na anestetyki > 120 minut
Wilder i wsp. Early Exposure to Anesthesia and Learning Disabilities in a
Population-Based Birth Cohort. Anesthesiology, 2009; 110: 796–804.

Dzieci urodzone w Rochester, MN w latach 1976-82
(n=5320)

Poród siłami natury, cięcie cesarskie w znieczuleniu
ogólnym (n=139) i przewodowym (n=304)

Porównanie dokumentacji szkolnej oraz danych z
Instytutu Czytania i Dysleksji Stanu Minnesota

Wyniki badania
A moja mama
miała „pająka”

Brak różnic w aspekcie wyników w nauce
pomiędzy dziećmi urodzonymi siłami natury i
drogą cięcia cesarskiego

Dzieci urodzone drogą cięcia cesarskiego w
znieczuleniu przewodowym uczą się lepiej niż
urodzone siłami natury

Duńczycy urodzeni w latach 1986-90 (n=17264)

Operacja przepukliny pachwinowej w wieku < 1 roku
(n=2689)

Porównanie wyników uzyskanych na teście z wiedzy
ogólnej przeprowadzanym w wieku 15-16 lat

Najczęstsze znieczulenie

Izofluran, halotan, N2O

Czas trwania 30 – 60 min
http://newborns.stanford.edu

Wyniki badania

Pojedyncza i krótka ekspozycja na anestetyki
nie spowodowała długotrwałych efektów
ubocznych (różnica w wyniku na teście - 5%
odchylenia standardowego)

Wpływ znieczulenia na wynik testu najmniejszy
spośród ocenianych zmiennych

Kobiety uzyskały większą ilość punktów
niż mężczyźni

Waga urodzeniowa < 1500 g wiązała się
z gorszymi wynikami

Im starsi rodzice tym lepsze wyniki w
nauce

Metaanaliza 7 badań dotyczących wpływu
leków przeciwpadaczkowych
przyjmowanych przez ciężarne na rozwój
LPP działające nie tylko
przez GABA
intelektualny ich dzieci

Oceniano wpływ

karbamazepiny – brak wpływu

walproinianu – istotnie gorsze wyniki
w porównaniu do grupy kontrolnej
kwas walproinowy
benzodiazepiny
fenobarbital
topiramat
Banach R i wsp. Long term developmental outcome of children of women with epilepsy, unexposed
or exposed prenatally to antiepileptic drugs: a meta-analysis of cohort studies. Drug safety, 2010; 33: 73 – 79

The effects of anaesthesia on neurodevelopmental
outcome and apnoea in infants: the GAS study
(ISRCTN12437565)

Niemowlęta pomiędzy 26 i 60 tygodniem życia

Znieczulenie do operacji przepukliny pachwinowej
 Sewofluran do 8 Vol% oraz bupiwakaina
miejscowo
 Bupiwakaina 2,5 mg/kg z.o lub pp

Czas trwania badania 01.07.2009 – 01.07.2015

Ocena
 Ocena rozwoju w wieku 2 lat
 Testy na inteligencję w wieku 5 lat
Wydaje się, że większość z obecnie stosowanych anestetyków ma potencjalnie szkodliwy wpływ na
rozwijającą się tkankę nerwową
Wydaje się, że niepożądany wpływ anestetyków na centralny układ nerwowy zależy od stosowanych
dawek oraz czasu ekspozycji
 Brak wystarczających danych, aby definitywnie
wnioskować o wpływie znieczulenia ogólnego na
centralny układ nerwowy u dzieci
Czym Pana
znieczulano w
dzieciństwie ?