2009-12-02 Przeciwutleniacze w dietoterapii choroby nowotworowej dr Aleksandra Kostrzewa-Tarnowska Zakład Dietetyki Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu Ogólny schemat procesu kancerogenezy indukowanej kancerogenami obecnymi w żywności Pro-kancerogen Etap I Aktywacja Aktywacja metaboliczna Enzymy fazy I Detoksykacja Enzymy fazy II Aktywny kancerogen Etap II Inicjacja Naprawa DNA Addukty DNA Etap III Promocja Etap IV Progresja Mutacje Transformacja nowotworowa Onkogeny Geny supresji raka Nowotwory Wpływ żywienia na rozwój nowotworów 1. Występowanie związków rakotwórczych (natywnych bądź w formie dodatków) w spożywanych pokarmach 2. Związki nie kancerogenne występujące w żywności, które podczas trawienia, przetwórstwa zostają metabolizmu przetworzone komórkowego, na substancje rakotwórcze 3. Składniki diety wpływające na rozwój nowotworów przez zmianę środowiska wewnętrznego przewodu pokarmowego 1 2009-12-02 Kancerogeny występujące w żywności 1. Kancerogeny występują w pleśni - aflatoksyny, spleśniałych sterigmatoksyny, produktach zbożowych, warzywach, owocach i orzechach 2. Policykliczne węglowodory aromatyczne – podczas przerobu np. benzopiren w trakcie wędzenia 3. Produkty pirolizy (heterocykliczne aminy) - powstające podczas gotowania, smażenia, pieczenia a także występujące w produktach przypalonych; Kancerogeny występujące w żywności 4. cd. cd. Związki n-nitrozoaminowe - zawarte w piwie i peklowanym mięsie 5. Olejki aromatyczne - znajdujące się w przyprawach korzennych i jadalnych częściach roślin 6. Hydrazyny - występują w grzybach 7. Fukokumaryny - znajdujące się w selerze, pietruszce oraz 8. Teobromina - składnik kakao figach Chemoprewencja nowotworów Chemoprewencja [łac. praeventio = zapobieganie] Profilaktyczne stosowanie u ludzi niektórych leków, witamin oraz naturalnych substancji bioaktywnych (składników diety), celem zatrzymania lub wywołania regresji powstawania zmian i komórek przedrakowych, zarówno w początkowych, jak i dalszych etapach procesu nowotworowego • Chemoprewencja pierwotna • Chemoprewencja wtórna 2 2009-12-02 Chemioprewencja, a stres oksydacyjny Mechanizmy obronne organizmu: 1. 2. Przeciwutleniacze w żywności: • witaminy antyoksydacyjne (C i E, β-karoten), ubichinon Q10; • składniki mineralne ( selen, cynk, mangan, miedź, magnez); • związki biologicznie czynne – wtórne metabolity roślinne; Enzymy neutralizujące w organizmie wytwarzane przez mDNA: • peroksydaza glutationowa GPX; • reduktaza glutationu GRD; • dysmutaza nadtlenkowa SOD; • katalaza; 1 Metody działania przeciwutleniaczy Mechanizm I Bezpośrednie unieszkodliwienie kancerogenu - „zmiatacze” - trwałe wiązanie i unieszkodliwianie czynnika o silnym potencjale utleniającym 2 Metody działania przeciwutleniaczy Mechanizm II Ochrona fragmentów DNA, które narażone są na formowanie adduktów z kancerogenami • hamowanie tworzenie adduktów DNA z benzopirenem; • hamowanie dezaminacji zasad nukleotydów DNA; 3 2009-12-02 3 Metody działania przeciwutleniaczy Mechanizm III Modulowanie aktywności enzymów odtruwania Według Manson’a: • stymulatory monofunkcyjne, które stymulują jedynie enzymy II fazy detoksykacji; • stymulatory dwufunkcyjne, wpływają na enzymy I fazy aktywacji metabolicznej, jak i II fazy detoksykacji; • związki o działaniu różnicującym, hamują aktywność enzymów I fazy, jednocześnie stymulując enzymy II fazy odtruwania; 4 Metody działania przeciwutleniaczy Mechanizm IV Indukowanie apoptotycznej śmierci transformowanych komórek 5 Metody działania przeciwutleniaczy Mechanizm V Hamowanie angiogenezy, czyli rozwoju naczyń krwionośnych 4 2009-12-02 Metody działania przeciwutleniaczy 6 Mechanizm VI Hamowanie enzymu kinazy tyrozynowej poprzez blokowanie receptorów kinaz odpowiedzialnych za zwiększoną proliferację transformowanych komórek Przykłady tyrofostyn roślinnych: • inhibitory białkowej kinazy C - kwercetynę, luteinę, rutynę, hesperytynę; 7 Metody działania przeciwutleniaczy Mechanizm pośredni Oddziaływanie na układ immunologiczny [hamowanie odczynów zapalnych] Przykłady: • flawonoidy Fitoestrogeny Związki o strukturze bifenolowej, zbliżonej w budowie do 17-β estradiolu, posiadające aktywność przeciwutleniającą i hormonalną: - stymulacja receptorów estrogenowych (ER-α, ER-β) i wywołanie efektu anty- lub estrogenozależnego; - ekspresja endogennych sterydowych hormonów płciowych bądź ich regulacja, wyrażającą się syntezą swoistych białek transportowych z grupy globulin i albumin SHBG, prowadząca do bezpośredniej interakcji z receptorami estrogenowymi; - inne reakcje o charakterze niehormonalnym. 5 2009-12-02 F I T O E S T R O G E N Y IZOFLAWONY Warzywa strączkowe: fasola sojowa, soczewica, fasola szparagowa, bób, fasola lima, groch włoski, Produkty sojowe: kasza sojowa, mąka sojowa, tofu, mleko sojowe LIGNANY Nasiona lnu; Pełnoziarniste produkty zbożowe; Zioła (koper włoski); Owoce (banany, śliwki); Warzywa (dynia, cukinia, brokuły, czosnek) KUMESTANY Kiełki Alf- alfa Kiełki soi Uprawy pastewne Czerwona koniczyna CZYNNIKI MODULUJĄCE AKTYWNOŚĆ PRZECIWUTLENIACZY Postać w pożywieniu • Kwas retinowy oraz jego pochodne skuteczniej hamują wzrost komórek rakowych niż witamina A pod postacią m.in. retinolu, octanu retinolu, palmitynianu retinolu; • witamina E w postaci bursztynianu α-tokoferolu ma silniejsze działanie niż α-tokoferol, octan α-tokoferolu czy nikotynian α-tokoferolu; • witamina C – winna być spożywana pod postacią kwasu askorbinowego, askorbinianu sodu lub askorbinianu wapnia CZYNNIKI MODULUJĄCE AKTYWNOŚĆ PRZECIWUTLENIACZY Pochodzenie przeciwutleniaczy Wady i zalety czynników przeciwrakowych pochodzenia naturalnego i substancji syntetycznych Naturalne cząsteczki pokarmów Cząsteczki syntetyczne Znana struktura chemiczna Znana struktura chemiczna Dobrze zidentyfikowane cele komórkowe i molekularne Dobrze zidentyfikowane cele komórkowe i molekularne Naturalność Syntetyczność Wyselekcjonowane w procesie ewolucji Wyselekcjonowane laboratoryjnie Brak skutków ubocznych Często bardzo wyraźne skutki uboczne Synergia lub antagonizm wykształcone w toku ewolucji Synergia lub antagonizm rzadko obserwowane albo przypadkowe 6 2009-12-02 CZYNNIKI MODULUJĄCE AKTYWNOŚĆ PRZECIWUTLENIACZY Przechowywanie i środowisko działania antyoksydantów Obróbka cieplna Przykłady: Luteina i likopen w porównaniu do β-karotenu wykazują wzrost współczynnika ich przyswajalności w produktach gotowych CZYNNIKI MODULUJĄCE AKTYWNOŚĆ PRZECIWUTLENIACZY Czas przyjmowania antyoksydantów Przykłady: Witaminy C i E, zastosowane tuż przed spożyciem produktów bogatych w azotany, zahamują proces wytwarzania nitrozoamin w żołądku (kilka godzin po posiłku cechują się mniejszą skutecznością); Podawanie 48 godzin przed naświetlaniem przyczynia się do zainicjowania uszkodzeń w komórkach guza CZYNNIKI MODULUJĄCE AKTYWNOŚĆ PRZECIWUTLENIACZY Dawka przyjmowania antyoksydantów Przykłady: kwas askorbinowy w zbyt niskich stężeniach (80-110mg/dobę), jak i w wysokich (>110mg/dobę) działa jako prooksydant,; ilości β-karotenu ( 20.000 j.m.) nie są szkodliwe, ale wpływają na obniżenie zawartości innych karotenoidów; 7 2009-12-02 Pierwiastki śladowe Selen Hamowanie procesu nowotworowego: • System naprawczy DNA komórkowego – zapobieganie transformacji nowotworowej; • Enzymatyczny rozkład kokarcinogenów; • Element systemu proksydazy glutationowej – ochrona wielonienasyconych kwasów tłuszczowych; • Warunkuje apoptozę komórek nowotworowych; Zalecane na dzień: 70–80 µg [nie przekraczać 500 µg/dz]; Źródła naturalne: pełnoziarniste zboża, orzechy, ryby i owoce morza, brokuły, czosnek, cebula, podroby, żółtka jaj, żeń-szeń; Pierwiastki śladowe Cynk Hamowanie procesu nowotworowego: • Ograniczenie aktywności limfocytów i monocytów; • Element systemu dysmutazy ponadtlenkowej – ochrona wielonienasyconych kwasów tłuszczowych; • Stymulacja układu immunologicznego; Zalecane na dzień: 15–20 mg [ ↑ zakłóca wchłanianie miedzi !]; Źródła naturalne: warzywa strączkowe, ostrygi i kraby, chude mięso, orzechy, żółtka jaj, warzywa o dużej zawartości skrobi, drożdże piwne; Związki czynne o działaniu przeciwnowotworowym (Zespół dr Herberta Piersona, Instytut Przeciwrakowy, Waszyngton) 1. Związki indolowe – indukują enzymy II fazy odtruwania, hamują tworzenie adduktów DNA, antykancerogen i antyestrogen o wysokim powinowactwie do receptora Ah; występują w roślinach kapustnych: kabaczki, brokuły, kalafiory, jarmuż i in. 2. Fitosterole – hamują enzymy metabolizmu testosteronu, wspomagają wydalanie z organizmu cholesterolu; występują w pożywieniu w odwrotnej proporcji do ilości tłuszczów nasyconych; dodatni związek z PUFA; 3. Terpeny owoców cytrusowych – obniżają poziom cholesterolu w organizmie i stymulują enzymy, blokujące powstawanie komórek rakowych; 8 2009-12-02 Związki czynne o działaniu przeciwnowotworowym (Zespół dr Herberta Piersona, Instytut Przeciwrakowy, Waszyngton) 4. Związki siarkowe czosnku [aliksyna] – unieszkodliwiają substancje powodujące raka, zmniejszają też poziom cholesterolu we krwi i obniżają ciśnienie krwi; 5. Izoflawony roślin motylkowych – działanie przeciwutleniajace, przeciwzapalne, antymutagenne, antynowotworowe, inaktywują niektóre związki kancerogenne; 6. Nienasycone kwasy tłuszczowe występujące w nasionach lnu blokują powstawanie związków powodujących tworzenie się komórek rakowych. Związki czynne o działaniu przeciwnowotworowym (Zespół dr Herberta Piersona, Instytut Przeciwrakowy, Waszyngton) 7. Chinony rozmarynu – wzmacniają działanie substancji hamujących powstawanie komórek rakowych; 8. Triterpeny korzeni lukrecji – niszczą szybko dzielące się komórki oraz przyczyniają się do cofania zmian w już powstałych komórkach raka; 9