Farmakoterapia u dzieci

Zróżnicowanie populacji pediatrycznej
Farmakoterapia u dzieci
Anna Wiela-Hojeńska
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
· wcześniaki (22-37 tydzień ciąży)
· noworodki (0-27 dni po urodzeniu)
· niemowlęta i małe dzieci (>1 do 24 m.ż.)
· dzieci (2-11 r.ż.)
– dzieci przedszkolne (2-5 r.ż.)
– dzieci szkolne (6-11 r.ż.)
· młodzież (12-16 lub 18 r.ż.)
Wchł
Wchłanianie
Wchł
Wchłanianie
mniejsze wytwarzanie kwasu solnego
· pH w żołądku:
6-8 – kilka godzin po porodzie
1-3 – następne 24 h
>4 – noworodki
2-3 – wartość obserwowana u dorosłych jest osiągana
w 3 r.ż.
następstwo: zmiana dostępności biologicznej leków
· zwiększenie – leków o charakterze słabych zasad
· zmniejszenie – leków o charakterze słabych kwasów
wolniejsze opróżnianie żołądka
· 6-8 h – noworodki, niemowlęta
10-20 min – wartość obserwowana u dorosłych
jest osiągana w 6-8 m.ż.
następstwo:
· opóźnione wchłanianie leków
odmienny skład flory jelitowej
kompozycja dorosłych jest osiągana po ok. 20
m.ż.
Wchł
Wchłanianie
zmniejszone i zwolnione wydzielanie żółci w 1 r.ż.
następstwo:
· upośledzone wchłanianie leków lipofilnych
Wchł
Wchłanianie
cieńsza warstwa rogowa naskórka
większe uwodnienie skóry
większy stosunek powierzchni do masy ciała
następstwo:
niedojrzałość enzymów jelitowych i białek
transportowych
następstwo:
· zwiększenie biodostępności leków charakteryzujących
się efektem pierwszego przejścia w jelitach
· zwiększone wchłanianie leków stosowanych na skórę
niebezpieczeństwo zaburzeń regulacji osi
podwzgórze-przysadka-nadnercza po stosowaniu
leków dermatologicznych zawierających
glikokortykosteroidy
Wchł
Wchłanianie
zróżnicowany przepływ krwi w poszczególnych
mięśniach, mała masa mięśniowa, perfuzja mięśni,
siła ich skurczów
następstwo:
zróżnicowane wchłanianie leków po domięśniowym
podaniu:
· zmniejszone: gentamycyny
· zwiększone: amikacyny
Dystrybucja
większa zawartość wody całkowitej w organizmie
wcześniaki – 85%, noworodki – 70-75% m.c.
40% wody ustrojowej - w płynie pozakomórkowym
dorośli – 50% m.c., 20% w płynie pozakomórkowym
następstwo
· większa objętość dystrybucji leków hydrofilnych:
sulfonamidów, amoksycyliny
· mniejsze ich stężenie we krwi
zwiększone ryzyko braku skuteczności terapeutycznej
po podaniu standardowej dawki
Dystrybucja
Dystrybucja
mniejsza zawartości tkanki tłuszczowej
wcześniaki – do 1%, noworodki – 10-15% m.c.
następstwo:
· mniejsza objętość dystrybucji leków lipofilnych
np. diazepamu, fenobarbitalu
· większe ich stężenie we krwi
zwiększone ryzyko działań niepożądanych po podaniu
standardowej dawki
mniejsze stężenie białek, zwłaszcza albumin
różnice jakościowe i ilościowe w zdolności wiązania leków z
białkami
następstwo:
· zwiększenie czynnej farmakologicznie wolnej frakcji
leków, zwłaszcza o charakterze kwaśnym
niebezpieczeństwo wystąpienia objawów niepożądanych
· przyspieszenie procesu eliminacji leków
niebezpieczeństwo skrócenia czasu działania leku
Dystrybucja
mniejsze stężenie α1-glikoproteiny
osłabiona zdolność wiązania leków przez to białko
następstwo:
· zwiększenie wolnej frakcji leków, zwłaszcza
o odczynie zasadowym
wzrost ryzyka toksyczności
większa przepuszczalność bariery krew-mózg
następstwo:
· ułatwienie penetracji leków z krwi do tkanki
mózgowej
zwiększenie wrażliwości na leki wpływające na OUN
Parametr
Noworodki
Niemowlęta
Dzieci
starsze
Całkowite stężenie
białek
↓
↓
↔
Stężenie albumin
↓
↔
↔
Albumina płodowa
obecna
brak
brak
Stężenie wolnej
bilirubiny
↑
↔
↔
Metabolizm
Metabolizm
niedostateczna sprawność enzymów wątrobowych
metabolizujących leki odpowiedzialnych zwłaszcza za reakcje
oksydacji i sprzęgania
następstwo:
· zmniejszenie klirensu wątrobowego
· wydłużenie biologicznego okresu półtrwania
nasilenie i przedłużenie działania leków
wzrost ryzyka wystąpienia
niepożądanych działań leków
izoenzym CYP1A2
substraty: teofilina, kofeina
zróżnicowanie ekspresji:
· zmniejszenie – pierwsze 3 m.ż.
· zwiększenie – 1-2 r.ż.
porównywalna z dorosłymi – od 3 r.ż.
następstwo:
· zmniejszenie klirensu
· wydłużenie biologicznego okresu półtrwania
wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
Metabolizm
Metabolizm
izoenzym CYP2C9
izoenzym CYP2D6
substraty: ibuprofen, indometacyna
izoenzym CYP2C19
substraty: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory pompy protonowej,
diazepam
zróżnicowanie ekspresji:
· mała – pierwszy tydzień życia
· 25% stwierdzanej u dorosłych – 5-6 m.ż.
· 1,5-1,8 razy większa niż u dorosłych – 3-4 r.ż.
porównywalna z dorosłymi – 6 r.ż.
następstwo:
zmniejszenie klirensu
przedłużenie biologicznego okresu półtrwania
substraty: ondansetron, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
zróżnicowanie ekspresji:
· 20% stwierdzanej u dorosłych – 1 m.ż.
porównywalna z dorosłymi – 3-5 r.ż.
następstwo:
· zmniejszenie klirensu
· przedłużenie biologicznego okresu półtrwania
wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
Metabolizm
izoenzym CYP3A4
substraty: paracetamol, cyklosporyna, takrolimus, erytromycyna,
midazolam, diazepam
zróżnicowanie ekspresji:
· 30-40% stwierdzanej u dorosłych – 1 m.ż.
porównywalna z dorosłymi – 6-12 m.ż.
następstwo:
· zmniejszenie klirensu
· zwiększenie biologicznego okresu półtrwania
wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
Zró
Zróżnicowanie wartoś
wartości biologicznego okresu
półtrwania (h) lekó
leków w zależ
zależnoś
ności od aktywnoś
aktywności
izoenzymó
izoenzymów cytochromu P450 w ró
ró żnych grupach
wiekowych pacjentó
pacjentów
Pharmaceutics,
Pharmaceutics, 2011, 3, 5353-72
Izoenzym
CYP1A2
Lek
Noworodki
teofilina
24-36
kofeina
95
Niemowlęta
Dzieci
7
3
Dorośli
3-9
4
CYP2C9
fenytoina
30-60
2-7
2-20
20-30
CYP2C19
fenobarbital
70-500
20-70
20-80
60-160
diazepam
22-46
10-12
15-21
24-48
karbamazepina
8-28
-
14-19
16-36
2,9-3,3
-
1-5
1-2,2
CYP3A
lidokaina
Metabolizm
Wydalanie
czynność nerek nie w pełni rozwinięta
glukuronylotransferazy
substraty: paracetamol
pełna aktywność – 6-24 m.ż.
Zró
Zróżnicowanie wartoś
wartości przesą
przesączania kłębuszkowego
łębuszkowego
w zależ
zależnoś
ności od wieku
Wiek
N-acetylotransferaza 2
substraty: kofeina
pełna aktywność – 1-3 r.ż.
metylotransferaza tiopuryny
substraty: azatiopryna, merkaptopuryna, tioguanina
noworodki – 50% większa ekspresja niż u dorosłych
pierwsze 4 dni
1
14 dni
22
1 rok
70
dorośli
70
Zró
Zróżnicowanie wartoś
wartości klirensu kreatyniny
w zależ
zależnoś
ności od wieku
Wydalanie
Pharmaceutics,
Pharmaceutics, 2011, 3, 5353-72
Wiek
Klirens kreatyniny
(ml/min/m2)
wcześniaki
5-10
dzieci urodzone 1-2 tygodni przed terminem
10-12
noworodki
10-15
1-2 t.ż.
20-30
6 m.ż.
73
dorośli
73
Wydalanie
następstwo:
· zmniejszone wydalanie leków usuwanych z
organizmu całkowicie lub głównie przez
nerki
wzrost ryzyka toksyczności np. antybiotyków
aminoglikozydowych, wankomycyny
GFR (ml/min/m2)
mniejsza masa, mniejszy przepływ krwi przez nerki
Wartość
Wartość przepł
przepływu krwi przez nerki w zależ
zależnoś
ności od wieku
Khalil F., Laer S.: J. Biomed
Biomed.. Biotechnol
Biotechnol.,
., 2011,
www.hindawi.com/ journals
www.hindawi.com/
journals//bmri
bmri/2011/907461/
/2011/907461/ref
ref
noworodki
1 r.ż.
5 r.ż.
10 r.ż.
15 r.ż.
30 r.ż.
110
230
577
854
1335/950
m/k
1325/1120
m/k
ml/min