Podstawy farmakokinetyki klinicznej

Ogólne podstawy interakcji leków i ich
znaczenie kliniczne.
Interakcje leków stosowanych w praktyce
stomatologicznej.
Lek. Melania Mikołajczyk
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi
Interakcja
zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych
równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się
końcowy wynik działania niektórych z nich
Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia
interakcji




polifarmakoterapia
współistnienie innych chorób
starszy lub bardzo młody wiek
leczenie chorego przez kilku lekarzy i/lub niedokładnie
zebrany wywiad dotyczący stosownych leków
 reklama leków w środkach masowego przekazu
 powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC
 propagowanie zjawiska samoleczenia się chorych
Interakcje leków
a. Farmaceutyczne
b. Farmakokinetyczne
c. Farmakodynamiczne
a. Interakcje farmaceutyczne
Inaktywacja lub zmiana działania leków w wyniku
zachodzących pomiędzy nimi reakcji chemicznych w
przygotowanych in vitro połączeniach
Interakcje farmaceutyczne-przykłady:
Utrata działania bakteriobójczego przy łącznym stosowaniu:
 - penicyliny i aminoglikozydy
 - pefloksacyna i NaCl
 - tetracykliny i PWE
b. Interakcja farmakokinetyczna
Może prowadzić do istotnych zmian stężeń leku we krwi
i w miejscu receptora farmakologicznego
PODANA DAWKA
LEKU
PROCESY LADME
STEŻENIE LEKU
WE KRWI
Wchłanianie
Zmiana pH
leki alkalizujące przyspieszają wchłanianie leków o
charakterze słabych zasad, utrudniają wchłanianie słabych
kwasów
W środowisku o wyższym pH:
-lepiej wchłania się warfaryna, acenokumarol, glipizyd,
glibenklamid
-gorzej wchłania się ketokonazol, penicilina, digoksyna,
fenytoina, atenolol, propranolol, kaptopryl, preparaty
żelaza
Tworzenie nierozpuszczalnych połączeń
- jony Ca, Mg, Fe, Al hamują wchłanianie tetracyklin
Stosowanie środków adsorbujących
- węgiel leczniczy i żywice mogą adsorbować salicylany,
tetracykliny, propranolol
Zmiana szybkości perystaltyki
- metoklopramid hamuje wchłanianie cymetydyny,
chinidyny i pochodnych kumaryny
- cholinolityki mogą nasilać wchłanianie innych leków
Dystrybucja
Wypieranie leków z połączeń z białkami – dotyczy leków:
- silnie wiążących się z białkami
- o małej objętości dystrybucji
- o wąskim indeksie terapeutycznym
spadek pH → wzrost wiązania z białkami słabych kwasów
wzrost pH → wzrost wiązania z białkami słabych zasad
gorączka i hipoproteinemia → spadek zdolności wiązania z
białkami
Wypieranie leków z połączeń z białkami:
NLPZ wypierają:
- sulfonamidy (wzrost aktywności, skrócenie czasu
działania)
- penicyliny (wzrost aktywności, skrócenie czasu
działania)
Sulfonamidy i NLPZ wypierają:
- bilirubinę (żółtaczka)
- doustne leki przeciwkrzepliwe (krwawienia)
- PSM (hipoglikemia)
 ułatwianie dystrybucji glukozy i potasu przez insulinę
 leki hipotensyjne, antyarytmiczne, aminy presyjne
→ zmiana dynamiki krążenia → pośredni wpływ na
dystrybucję innych równocześnie stosowanych leków
 glikozydy nasercowe → hamowanie ATP-azy błonowej
→ zwolnienie dokomórkowego transportu innych leków
Metabolizm
Indukcja enzymatyczna
Inhibicja enzymatyczna
Inhibitory cyt. P450
Induktory cyt. P450
Leki p.grzybicze
(Flukonazol, Itrakonazol, Ketokonazol,
Metronidazol)
Fenobarbital, Fenytoina,
Wybrane antybiotyki
(Ciprofloksacyna, Erytromycyna,
Klarytromycyn)
Ryfampicyna
Wybrane leki p.arytmiczne
(Amiodaron, Werapamil, Diltiazem)
Karbamazepina
Omeprazol, Cymetydyna
Alkohol, Nikotyna
Sok grejfrutowy
Wyciąg z dziurawca
Metabolizm-przykłady:
 amiodaron → hamowanie metabolizmu warfaryny, chinidyny
 cymetydyna → silne hamowanie metabolizmu teofiliny i
warfaryny
 fluorochinolony, erytromycyna, ryfampicyna → hamowanie
metabolizm teofiliny
Wydalanie
Zmiana pH moczu
- zakwaszenie moczu (dieta mięsna) → wzrost wydalania
zasad
- alkalizacja moczu (NaHCO3, dieta jarska) → wzrost
wydalania kwasów
Zwiększenie filtracji kłębuszkowej
- metyloksantyny (teoflina), diuretyki
Konkurencja o systemy przenośnikowe
- pochodne kumaryny hamują wydalanie PSM
- probenecyd hamuje wydalanie penicyliny
c. Interakcja farmakodynamiczna
Efekt farmakologiczny jednego z leków (wrażliwość lub reaktywność tkanek i
narządów docelowych) jest zwiększany lub hamowany przez lek
jednocześnie stosowany, w stopniu większym niż można byłoby oczekiwać
na podstawie znajomości ich działania farmakologicznego
STĘŻENIE LEKU
WE KRWI
LEK
RECEPTOR
ODPOWIEDŹ
FARMAKOLOGICZNA
I KLINICZNA
Skutki interakcji leków
Zmiana siły lub czasu działania:
- nasilenie działania
- osłabienie działania
- wydłużenie działania
- skrócenie działania
Niepożądane
niezamierzona szkodliwa zmiana działania leku
Pożądane
celowe wykorzystanie interakcji w terapii (antidotum w
zatruciach)
Interakcje farmakodynamiczne
Synergizm
• korzystny
• niekorzystny
Antagonizm
Synergizm korzystny-przykłady:
Złożone leki przeciwbólowe:
- paracetamol z kodeiną np. Efferalgan Codeine
- kwas acetylosalicylowy z kofeiną np.Aspirin Activ
- paracetamol z tramadolem np.Zaldiar
Leki hipotensyjne np.Co-Bespres
Leki przeciwcukrzycowe np. Eucreas, Kombiglyze XR
Łączenie leków o różnych mechanizmach działania !!!
Synergizm niekorzystny-przyklady:
Połączenie dwóch leków z grupy NLPZ lub NLPZ i glikokortykosteroidów
→ wzrost ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego!!!
Skojarzone stosowanie leków przeciwpłytkowych i doustnych
antykoagulantów → wzrost ryzyka powikłań krwotocznych
Leki β-adrenolityczne i werapamil
 → Podobny wpływ na częstotliwość akcji serca, upośledzenie
 przewodzenia w mięśniu sercowym i działanie hipotensyjne
 → Zwiększenie ryzyka bradykardii, wystąpienia bloku przedsionkowo komorowego oraz hipotensji
 → Zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy oraz omdleń
Antagonizm
Efekt działania jednocześnie stosowanych leków jest
słabszy niż każdego z nich z osobna w odniesieniu do
konkretnego efektu farmakologicznego
Antagonizm – przykłady:
Osłabienie przez NLPZ efektu hipotensyjnego:
- inhibitorów konwertazy angiotensysny
- diuretyków
- β – adrenolityków
Odtrutki:
heparyna- siarczan protaminy
morfina – nalokson …
Interakcje leków stosowanych w praktyce
stomatologicznej.
•
•
•
•
•
Leki znieczulenia miejscowego
Leki znieczulenia ogólnego
Leki przeciwbólowe
Antybiotyki
Leki uspakajające
Leki znieczulenia miejscowo
Lidokaina <Lidocainum>, <Xylocainum>
- epinefryna zmniejsza szybkość wchłaniania lidokainy
- lidokaina natomist zwiększa wchłanianie epinefryny
- lidokaina działanie ochronnie na serce , zapobiega wystąpieniu
zaburzeń rytmu po epinefrynie
- cymetydyna (inhibitor cyt.P450) podwyższa stężenie lidokainy w
osoczu
Prylokaina <Emla> Prylokaina +Lidokaina
-stosowana w zbyt dużych dawkach lub w kombinacji z azotanami,
sulfonamidami może powodować methemoglobinemię
Leki znieczulenia miejscowego cd
-
stosowane równocześnie z opioidami mogą powodować łagodną
kwasicę oddechową →zmniejszenie wiązania leków
znieczulających z białkami (więcej leku w formie wolnej –
aktywnej)
-
stosowane równocześnie z opioidami mogą podwyższać
ciśnienie parcjalne CO2 → większa predyspozycja do drgawek
Leki znieczulające ogólnie
Halotan w znieczuleniach ogólnych
-może nasilać zaburzenia rytmu serca wywołane przez epinefrynę
Leki przeciwbólowe
NLPZ
- zwiększają ryzyko krwawień zwłaszcza w połączeniu z innymi
lekami hamującymi krzepnięcie
- nasilają działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych
z grupy pochodnych sulfonylomocznika
- nasilają działanie leków przeciwdrgawkowych (kwasu
walproinowego i fenytoiny)
- osłabiają działanie leków hipotensyjnych
(inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę,
diuretyków, β –blokerów)
- stosowane równocześnie z etanolem powodują uszkodzenia błony
śluzowej żołądka
- podwyższają stężenie soli litu, metotreksatu, digoksyny w osoczu
i mogą powodować wystąpienie objawów zatrucia
Paracetamol
- przewlekłe stosowanie równocześnie z ASA może
powodować nefropatię
- w połączeniu z etanolem zwiększa ryzyko działań
hepatotoksycznych
Kodeina i tramadol
- przy łącznym stosowaniu z inhibitorami cyt.P 450, inhibitorami
zwrotnego wychwytu serotoniny,
inhibitorami COX-1, COX-2 może zmniejszyć się siła działania
przeciwbólowego
Opioidy
- w połączeniu z etanolem nasilają działanie depresyjne na OUN
(względnie przeciwwskazane u alkoholików)
Antybiotyki
Ciprofloksacyna
- inhibitor cyt.P450, podwyższa stężenie teofiliny i wydłuża jej
okres półtrwania mogąc powodować zaburzenia rytmu oraz
drgawki
- z klozapiną może dojść do nadmiernego uspokojenia, retencji
moczu, zaparcia stolca i drgawek
Erytromycyna, klarytromycyna
- inhibitory cyt. P450 powoduję podwyższenie stężenia
digoksyny w osoczu
- z doustnymi antykoagulantami powodują zwiększenie ryzyka
krwawień
- podwyższają stężenie teofiliny powodując objawy zatrucia
Metronidazol
- inhibitor cyt.P450, w połączeniu z etanolem powoduje wystąpienie
nudności , wymiotów, bólów głowy, kołatania serca
- z doustnymi antykoagulantami powoduje znamienne zwiększenie
ryzyka krwawień
- z fenytoiną może spowodować wystąpienie senności, splątania,
niezborności ruchów, podwójnego widzenia i oczopląsu
- z solami litu może powodować wystąpienie objawów
przedawkowania (drgawki, śpiączka, wstrząs)
Tetracykliny
- Mogą zwiększać aktywność doustnych antykoagulantów
i zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych
Ryfampicyna
- przy łącznym stosowaniu z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi
może wystąpić krwawienie z dróg rodnych
- zmniejsza stężenie składników pigułki antykoncepcyjnej
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD)
• Nasilają działanie epinefryny i norepinefryny, mogą pojawić się bóle
głowy,  RR
Inhibitory monoaminooksygenazy (MAO)
• Nie powodują znamiennej interakcji z epinefryną lub norepinefryną
Barbiturany
• obecnie rzadko stosowane
• pojedyncze, doraźne dawki leków rzadko mogą powodować działania
niepożądane (senność, niezborność ruchów)
Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)
-
mogą powodować hipotonię ortostatyczną
mogą upośledzać przewodnictwo bodźców w mięśniu sercowym
i być przyczyną arytmii