Podstawy farmakokinetyki klinicznej

Blaski i cienie interakcji leków
Znaczenie monitorowania terapii w
praktyce lekarskiej
Farmakoekonomiczne aspekty terapii
Lek. Melania Mikołajczyk
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi
Interakcja
zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych
równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się
końcowy wynik działania niektórych z nich
Pytanie: Jakie czynniki mogą zwiększać ryzyko
wystąpienia interakcji?
Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia
interakcji
•
•
•
•
•
•
•
polifarmakoterapia
współistnienie innych chorób
starszy lub bardzo młody wiek
leczenie chorego przez kilku lekarzy i/lub niedokładnie
zebrany wywiad dotyczący stosownych leków
reklama leków w środkach masowego przekazu
powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC
propagowanie zjawiska samoleczenia się chorych
Interakcje leków
a. Farmaceutyczne
b. Farmakokinetyczne
c. Farmakodynamiczne
a. Interakcje farmaceutyczne
Inaktywacja lub zmiana działania leków w wyniku
zachodzących pomiędzy nimi reakcji chemicznych w
przygotowanych in vitro połączeniach
Pytanie: Jakie mogą być przyczyny interakcji w
fazie farmaceutycznej?
Przyczyny interakcji farmaceutycznych:
• niewłaściwy sposób przepisania lub przygotowania leku
• zastosowanie niewłaściwych substancji pomocniczych,
rozpuszczalników, podłoży
• niewłaściwe łączenie leków we wlewach kroplowych,
pompach infuzyjnych
• niewłaściwy sposób przechowywania leku (warunki) i
niewłaściwe opakowanie
Interakcje farmaceutyczne-przykłady:
Utrata działania bakteriobójczego przy łącznym stosowaniu:
 - penicyliny i aminoglikozydy
 - pefloksacyna i NaCl
 - tetracykliny i PWE
b. Interakcja farmakokinetyczna
Związana z losami leku w organizmie
Może prowadzić do istotnych zmian stężeń leku we krwi
i w miejscu receptora farmakologicznego
PODANA DAWKA
LEKU
PROCESY LADME
STEŻENIE LEKU
WE KRWI
Wchłanianie (A)
Zmiana pH
leki alkalizujące przyspieszają wchłanianie leków o
charakterze słabych zasad, utrudniają wchłanianie słabych
kwasów
W środowisku o wyższym pH:
-lepiej wchłania się warfaryna, acenokumarol, glipizyd,
glibenklamid
-gorzej wchłania się ketokonazol, penicilina, digoksyna,
fenytoina, atenolol, propranolol, kaptopryl, preparaty
żelaza
Tworzenie nierozpuszczalnych połączeń
- jony Ca, Mg, Fe, Al hamują wchłanianie tetracyklin
Stosowanie środków adsorbujących inne leki
- węgiel leczniczy, żywice jonowymienne, smektyn
dwuoktanościenny - mogą adsorbować salicylany,
tetracykliny, propranolol
Zmiana szybkości perystaltyki
- metoklopramid hamuje wchłanianie cymetydyny,
chinidyny i pochodnych kumaryny
- cholinolityki mogą nasilać wchłanianie innych leków
Dystrybucja (D)
Wypieranie leków z połączeń z białkami – dotyczy leków:
- silnie wiążących się z białkami
- o małej objętości dystrybucji
- o wąskim indeksie terapeutycznym
spadek pH → wzrost wiązania z białkami słabych kwasów
wzrost pH → wzrost wiązania z białkami słabych zasad
gorączka i hipoproteinemia → spadek zdolności wiązania z
białkami
Wypieranie leków z połączeń z białkami:
NLPZ wypierają:
- sulfonamidy (wzrost aktywności, skrócenie czasu
działania)
- penicyliny (wzrost aktywności, skrócenie czasu
działania)
Sulfonamidy, NLPZ, amiodaron, werapamil wypierają:
- bilirubinę (żółtaczka)
- doustne leki przeciwkrzepliwe (krwawienia)
- PSM (hipoglikemia)
 ułatwianie dystrybucji glukozy i potasu przez insulinę
 leki hipotensyjne, antyarytmiczne, aminy presyjne
→ zmiana dynamiki krążenia → pośredni wpływ na
dystrybucję innych równocześnie stosowanych leków
 glikozydy nasercowe → hamowanie ATP-azy błonowej
→ zwolnienie dokomórkowego transportu innych leków
Pytanie: Jakie mogą być skutki kliniczne łącznego
stosowania acenokumarolu i ketoprofenu?
Pytanie: Jakie mogą być skutki kliniczne łącznego
stosowania gliklazydu i diklofenaku?
Metabolizm (M)
Indukcja enzymatyczna
Inhibicja enzymatyczna
Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450
Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji
zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora
i innych stosowanych jednocześnie leków
→ osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w
przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych
→ wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej
aktywnych
→ możliwość działania toksycznego innych stosowanych
jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po
uprzedniej korekcji ich dawki
Inhibitory cyt. P450
Induktory cyt. P450
Leki p.grzybicze
(Flukonazol, Itrakonazol, Ketokonazol,
Metronidazol)
Ryfampicyna
Wybrane antybiotyki
(Ciprofloksacyna, Erytromycyna,
Klarytromycyn)
Fenytoina
Fenobarbital
Wybrane leki p.arytmiczne
(Amiodaron, Werapamil, Diltiazem)
Karbamazepina
Omeprazol, Cymetydyna
Alkohol, Nikotyna
Soki cytrusowe m.in. sok grejfrutowy
Wyciąg z dziurawca
Pytanie? Który inhibitor pompy protonowej zastosujesz
u chorego obciążonego zwiększonym ryzykiem
krwawienia z GOPP i leczonym klopidogrelem?
„Wśród pacjentów otrzymujących klopidogrel po ostrym
zawale mięśnia sercowego jednoczesne stosowanie
inhibitorów pompy protonowej innych niż pantoprazol
wiązało się z utratą korzystnego działania klopidogrelu
i zwiększeniem ryzyka ponownego zawału serca. "
Juurlink DN, Gomes T, Ko DT,et all: Apopulation-based study of the drug interaction
between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8.
Metabolizm-przykłady:
 amiodaron → hamowanie metabolizmu warfaryny, chinidyny
 cymetydyna → silne hamowanie metabolizmu teofiliny i
warfaryny
 ciproflokasycyna, erytromycyna→ hamowanie metabolizmu
teofiliny
Wydalanie (E)
Zmiana pH moczu
- zakwaszenie moczu (dieta mięsna) → wzrost wydalania
zasad
- alkalizacja moczu (NaHCO3, dieta jarska) → wzrost
wydalania kwasów
Zwiększenie filtracji kłębuszkowej
- metyloksantyny (teoflina), diuretyki
Konkurencja o systemy przenośnikowe w cewkach nerkowych
- pochodne kumaryny hamują wydalanie PSM
- probenecyd hamuje wydalanie penicyliny
c. Interakcja farmakodynamiczna
Związane z mechanizmem działania leku.
Efekt farmakologiczny jednego z leków (wrażliwość lub reaktywność
tkanek i narządów docelowych) jest zwiększany lub hamowany
przez lek jednocześnie stosowany, w stopniu większym niż można
byłoby oczekiwać na podstawie znajomości ich działania
farmakologicznego
STĘŻENIE LEKU
WE KRWI
LEK
RECEPTOR
ODPOWIEDŹ
FARMAKOLOGICZNA
I KLINICZNA
Skutki interakcji leków
Zmiana siły lub czasu działania:
- nasilenie działania
- osłabienie działania
- wydłużenie działania
- skrócenie działania
Niepożądane
niezamierzona szkodliwa zmiana działania leku
Pożądane
celowe wykorzystanie interakcji w terapii (antidotum w
zatruciach)
Interakcje farmakodynamiczne
Receptorowe, enzymatyczne, czynnościowe lub chemiczne
 Synergizm: addycyjny, hiperaddycyjny
- swoisty
- czynnościowy
 Antagonizm
- czynnościowy (funkcjonalny)
- konkurencyjny (kompetycyjny)
- niekonkurencyjny (niekompetycyjny)
- chemiczny
Synergizm korzystny-przykłady:
Leki przeciwbólowe:
np. - paracetamol z kodeiną
- kwas acetylosalicylowy z kofeiną
- paracetamol z tramadolem
Leki hipotensyjne
Leki przeciwcukrzycowe
Łączenie leków o różnych mechanizmach działania !!!
Synergizm niekorzystny-przyklady:
Połączenie dwóch leków z grupy NLPZ lub NLPZ i glikokortykosteroidów
→ wzrost ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego!!!
Skojarzone stosowanie leków przeciwpłytkowych i doustnych
antykoagulantów → wzrost ryzyka powikłań krwotocznych
Skojarzone stosowanie propranolol i werapamil
 → Podobny wpływ na częstotliwość akcji serca, upośledzenie
 przewodzenia w mięśniu sercowym i działanie hipotensyjne
 → Zwiększenie ryzyka bradykardii, wystąpienia bloku przedsionkowo komorowego oraz hipotensji
 → Zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy oraz omdleń
Antagonizm
Efekt działania jednocześnie stosowanych leków jest
słabszy niż każdego z nich z osobna w odniesieniu do
konkretnego efektu farmakologicznego
Antagonizm – przykłady:
Osłabienie przez NLPZ efektu hipotensyjnego:
- inhibitorów konwertazy angiotensysny
- diuretyków
- β – adrenolityków
Odtrutki:
heparyna- siarczan protaminy
morfina – nalokson …
Interakcje – pozostałe przykłady
- nasilenie oto- i nefrotoksyczności aminoglikozydów przez
diuretyki pętlowe
- nasilenie zwiotczenia mięśni po lekach zwiotczających
przez aminogikozydy
- nasilenie toksyczności digoksyny przez leki sprzyjające
hiperkalcemii i hipokaliemii
- wzrost ryzyka hiperkaliemii przy skojarzeniu inhibitorów
konwertazy, sartanów i diuretyków oszczędzających potas
Przykłady interakcji farmakodynamicznych o
największym znaczeniu klinicznym:
Doustne antykoagulanty
 Zastowane równocześnie z lekami:





-przeciwpłytkowe
-NLPZ
-sterydy anabolicznymi
-tyroskyna
-witamina E
→ wzrost ryzyka krwawień
-witamina K
-estrogeny
→ osłabienie działania doustnych antykoagulantów
-glikokortykosteroidy
Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym
stosowaniu prednizolonu i diklofenaku ?
Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym
stosowaniu ramiprylu i ibuprofenu ?
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
 Zastowane równocześnie z lekami:




-pochodne kumaryny
-przeciwpłytkowe
-glikokortykosteroidy
-etanol
 -doustne leki przeciwcukrzycowe

- inhibitory konwertazy angiotensyny
- β-adrenolityki
- diuretyki
→ wzrost ryzyka krwawień
→ nasilenie działania
hipoglikemicznego
→ osłabienie działania
hipotensyjnego
Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym
stosowaniu glimepirydu i biseptolu ?
Pochodne sulfonylomocznika
 Zastowane równocześnie z lekami:
 -NLPZ
 -sulfametoksazol
 -fibrat
→ wzrost ryzyka hipoglikemii
 -tiazydy
 -fenytoina

→ osłabienie działania hipoglikemicznego
(hamowanie syntezy i wydzielania insuliny)
 -diuretyki pętlowe

→ osłabienie działania hipoglikemicznego
(zmniejszenie stężenia K+ )
Znaczenie monitorowania terapii
w praktyce lekarskiej
Terapia monitorowana
• wielokrotne pomiary skutków farmakologicznych
wdrożonego leczenia
• cel: optymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa
leczenia
Metody monitorowania farmakoterapii
• Wywiad
• Ocena objawów klinicznych
• Badania dodatkowe
- laboratoryjne (np.glikemia, INR, APTT, morfologia krwi,
ALAT, ASPAT, CK, kreatynina)
- obrazowe
• Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM-terapeutic
drug monitoring)
Pytanie: Pacjentce 60 letniej zdiagnozowano
nadczynność tarczycy i włączono preparat tiamazolu.
Czy terapia tyreostatykiem wymaga monitorowania?
Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM)
umożliwia:
•
•
•
•
wykrycie niedodawkowania (tzw. „terapia pozorna”)
wykrycie przedawkowania, często zanim wystąpią objawy kliniczne
w zatruciach
wykrycie niesubordynacji chorego tj niezgodnego z zaleceniami
lekarza zażywania leku (zjawisko non-compliance)
• ocena parametrów kinetyki leków w różnych stanach
patologicznych (niewydolność wątroby lub nerek), dostosowanie
dawki do określonej sytuacji klinicznej
• bezpieczeństwo stosowania potencjalnie toksycznych dawek leków
• w profilaktyce i leczeniu uzależnień
Co charakteryzuje leki dla których stosuje się
TDM?
• korelacja między stężeniem leku we krwi i w obrębie receptora
farmakologicznego
• wąski wskaźnik terapeutycznym (niewielka rozpiętość między
stężeniem terapeutycznym i toksycznym)
• silne działanie biologiczne, ale efekt kliniczny tego działania jest
trudny do jednolitej interpretacji
• niebezpieczne działania toksyczne
• skłonność do interakcji z innymi lekami
• znaczne różnice osobnicze w zakresie farmakokinetyki
• istotne zmiany podstawowych parametrów kinetycznych w
chorobach układu krążenia, nerek i wątroby
• farmakokinetyką nieliniowa (niewielkie zwiększenie dawki leku
powoduje nieproporcjonalny wzrost jego stężenia we krwi)
Przykłady leków:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
glikozydy naparstnicy (digoksyna)
aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna)
wankomycyna
leki przeciwpadaczkowe(fenytoina, karbamazepina, kwas
walproinowy)
metyloksantyny (teofilina)
leki przeciwdepresyjne (sole litu)
leki antyarytmiczne (chinidyna, lidokaina, propafenon)
leki przeciwbólowe i NLPZ (paracetamol, ASA)
leki immunosupresyjne (cyklosporyna)
leki przeciwnowotworowe (metotreksat)
Terapeutyczne monitorowanie leków zasady
Nie rutynowo!!!
• ocena w stanie stacjonarnym
• niezbędne uwzględnienie:
- interakcji pomiędzy lekami
- stanu zdrowia chorego
- wyników innych badań
• oznaczanie stężenia przed następna dawką (rano)
wyjątek:
- zatrucia
- ciężki stan chorego
• znane są stężenia terapeutyczne i toksyczne dla danej metody
oznaczenia stężenia leku w warunkach określonego laboratorium
Farmakoekonomiczne
aspekty terapii
Podział kosztów:
Koszty bezpośrednie
* medyczne
* niemedyczne
Koszty pośrednie
Koszty niewymierne
Farmakoekonomiczne
aspekty terapii
Koszty bezpośrednie
Wartość wszystkich dóbr, usług i innych zasobów zużytych
w czasie realizacji danej interwencji medycznej
Medyczne – zakup leków i sprzętu medycznego, płace
personelu medycznego, diagnostyka
Niemedyczne – transport do szpitala, specjalna dieta,
opieka nieformalna
Farmakoekonomiczne
aspekty terapii
Koszty pośrednie
Utrata lub zmniejszenie zdolności do pracy na skutek
choroby aż do jej utraty na skutek zgonu
Koszty niewymierne
Ból, obniżenie jakości życia