Grant MNiSW 0692/P05/2005/29 „Charakterystyka zaburzeń

Grant MNiSW 0692/P05/2005/29
„Charakterystyka zaburzeń procesów rekombinacji genów Ig/TCR u pacjentów
z zespołem Nijmegen - zastosowanie do wczesnej diagnostyki chorób
rozrostowych układu krwiotwórczego i poprawy opieki nad chorymi”
Kierownik projektu: doc. dr hab. n. med. Krystyna Chrzanowska
Zespół Nijmegen (Nijmegen breakage syndrome; NBS) jest rzadkim schorzeniem
wrodzonym, dziedziczącym się autosomalnie recesywnie, którego przyczyną jest
defekt jednego z podstawowych mechanizmów naprawy dwuniciowych pęknięć
(DSBs) DNA. Na obraz choroby składają się przede wszystkim: pierwotne
małogłowie, nawracające infekcje spowodowane złoŜonymi niedoborami odporności,
nadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące o wysokich energiach i bardzo silna
predyspozycja do rozwoju w młodym wieku nowotworów złośliwych, zwłaszcza
chłoniaków i białaczek. Zespół Nijmegen wydaje się występować częściej
w populacjach Europy Środkowej i Wschodniej, a w około 95% zachorowań, w tym
takŜe u wszystkich dotychczas przebadanych polskich pacjentów, przyczyną choroby
jest homozygotyczna delecja 5 kolejnych nukleotydów w pozycji 657-661 w egzonie 6
(657del5). W Polsce do chwili obecnej (grudzień 2004) zostało zidentyfikowanych 84
pacjentów (dane z Polskiego Rejestru Chorych z NBS), którzy stanowią ponad
połowę zarejestrowanych na świecie.
P
rodukt białkowy genu NBS1, nibryna, tworzy multimeryczny kompleks z białkami
hMre11 i hRad50 (kompleks hMre11-hRad50-NBS1; N/M/R). Kompleks N/M/R wiąŜe
się z DSBs i aktywnie uczestniczy w otwieraniu pętli DNA. Co ciekawe, podobna
aktywność jest równieŜ wymagana podczas rekombinacji V(D)J w locus Ig i TCR.
PoniewaŜ nibryna tworzy ogniska w pobliŜu miejsc cięcia enzymów RAG w procesie
rekombinacji V(D)J, oznacza to, Ŝe moŜe ona pełnić waŜną rolę w zapobieganiu
nieprawidłowym lub niepoŜądanym rearanŜacjom, zwłaszcza onkogennym
translokacjom. Ta ostatnia funkcja wydaje się być szczególnie istotna, biorąć pod
uwagę naturalną predyspozycję do rozwoju chłoniaków i występowania
transrearanŜacji Ig/TCR u pacjentów z NBS.
Celem
przedstawionego projektu jest poznanie istoty powstawania zaburzeń
odporności i rozwoju nowotworów układu krwiotwórczego w zespole Nijmegen
poprzez zbadanie takich procesów, jak rozwój układu limoidalnego, ksztaltowanie się
repertuaru Ig/TCR i powstawanie zaburzeń transrearanŜacji Ig/TCR. Aby osiągnąć te
cele podjete zostaną następujące zadania badawcze:
1. Scharakteryzowanie mechanizmów (immunogenetycznych) prowadzących do
niedoborów odporności humoralnej i komórkowej u pacjentów z NBS;
2. Scharakteryzowanie kaskady zdarzeń podczas rearanŜacji genów Ig/TCR
prowadzących do rozwoju chłoniaków, z uwzględnieniem analizy
transrearanŜacji Ig/TCR u pacjentów z NBS;
3. Wszechstronna analiza nowotworów limfoidalnych u pacjentów z NBS;
4. Opracowanie strategii wczesnej diagnostyki i monitorowania chorób
rozrostowych układu krwiotwórczego u pacjentów z NBS;
5. Analiza transrearanŜacji Ig/TCR u nosicieli mutacji w genie NBS1.
Oczekuje się, Ŝe zrealizowanie powyŜszych zadań doprowadzi do opracowania
nowych metod diagnostycznych, które umoŜliwią wczesne wykrywanie chorób
rozrostowych układu krwiotwórczego i poprawę opieki nad pacjentami.