Najczesciej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana

Najczęściej stosowane leki
antyretrowirusowe, zmiana terapii
monitorowanie leczenia,
dr med. Alicja Wiercińska-Drapało
• Kiedy leczyć????
Badania potwierdzające korzyści z wcześniejszego leczenia arv
• Swiss Cohort: Lepsza prognoza kiedy HAART
rozpoczęty - CD4 >3501
• HOPS: Trend w kierunku niższej śmiertelności w
grupie pacjentów włączanych do leczenia z CD4 3515002
• ALIVE: Przeżywalność HIV+ IDUs zbliżona do HIVIDU kiedy HAART rozpoczęty z CD4 >3503
1. Opravil M, et al. AIDS 2002; 2. Palella FJ, et al. Ann Intern Med 2003; 3. Wang C, et al. J Infect Dis 2004
Odsetek CD4 jest czynnikiem
predykcyjnym przeżywalności w pacjentów
rozpoczynających HAART
Moore D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 589.
• Badani:
– 1623, bez objawów AIDS rozpoczynających
HAART (1996-2002)
• Odsetek CD4 % <15% u pacjentów z liczbą CD4
pomiędzy 200-350 jest niezależnym czynnikiem
predykcyjnym śmiertelności.
• Może być pomocny w określaniu czasu wyboru
terapii
Badanie ABCDE: wyniki w 96-tygodniu
z zastosowaniem Efavirenzu
• Badanie otwarte
– 335 nieleczonych
– Abacavir (300 mg 2xdz )
Patients (%)
100
• Wszyscy otrzymywali Efavirenz
(600 mg 1xdz) + 3TC (150 mg 2xdz
lub 300 mg 1xdz ) +
– Stawudyna
• Wyższa częstość lipoatrofii
• Gorsza odpowiedź wirusologiczna
• Lepszy profil lipidowy
• Większa częstość chorób
definiujących AIDS
Change From Baseline
• Wyniki 96-tydz.
ITT
*P=0.05
80
60.9%*
60
47.5%
40
Abacavir + 3TC + EFV (n=115)
Stavudine + 3TC + EFV (n=122)
20
0
– Stawudyna (30 lub 40 mg 2xdz )
– Abacavir
HIV RNA <50 copies/mL
0
24
48
Weeks
72
96
CD4 Cell Gain (cells/mm3)
400
OT
300
294
200
263
100
Abacavir + 3TC + EFV
Stavudine + 3TC + EFV
0
0
24
48
72
96
Weeks
Podzamczer D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 587.
Porównanie kombinacji: Tenofovir (TDF), Emtricitabina (FTC) i Efavirenz (EFV) z
Retrowir/3TC i EFV u dotychczas nieleczonych (Badanie 934 :tydzień 48)
FTC/TDF (N=244)
ZDV/3TC
(243)
84%
16%
73%a
27%
2%
4%
<1%
3%
suboptymalna odpowiedź
wirusologiczna
<1%
<1%
Zgon
Przerwanie leczenia z
powodu AE
<1%
4%
<1%
9%b
Wyniki
Liczba pacjentów <400 kopii
Nieskuteczność leczenia
(CD4)
Niepowodzenie
wirusologiczne
„Rebound”
Przerwanie leczenia: inne
10%
b. p value = 0.016
powody a. p value = 0.002
14%
JR Arribas et al ICAR 2005, IAS 2005
Terapia 3NRTI
J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Feb 1;41(2):154-159.
3 czy 4 leki w terapii pierwszorazowej?
Badania terapii arv gdzie >65% badanych
uzyskało wiremię< 50 kopii/mL
COMBINE (NVP+ZDV/3TC)
2NN (NVP BID+d4T+3TC)
NNRTI
Boosted PI
ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)
M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)
ZODIAC (EFV+ABC+3TC)
CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)
2NN (NVP QD+d4T+3TC)
2NN (EFV+d4T+3TC)
CNA30024 (EFV+ABC+3TC)
M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)
FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)
DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)
CLASS (EFV+ABC+3TC)
ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)
M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)
Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)
GS903 (EFV+d4T+3TC)
GS903 (EFV+TDF+3TC)
ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)
40
50
60
% z VL < 50 w 48 tygodniu
70
80
90
100
Bartlett JA et al., CROI 2005, Abstract 586.
• NRTI –toksyczność
• Oporność wewnątrz klasy
Strategie
oszczędzające NRTI
• NNRTI + PI(/r)
• Podwójne PI(/r)
• Monoterapia PI/r (Kaletra)
Podstawy do stosowania terapii
oszczędzającej NRTI
• toksyczność
– kwasica mleczanowa, hiperlaktatemia
– lipoatrofia
– inne objawy uboczne
• Oporność
• Opornośc + Toksyczność
Podwójne wzmacnianie z SQV/r
• Saquinavir/nelfinavir/r
• Saquinavir/lopinavir/r
1000/1250/100 mg 2xdz
1000/400/100 mg 2xdz
• Saquinavir/fosamprenavir/r
2xdz
1000/700/100–200 mg
• Saquinavir/atazanavir/r
1600/300/100 mg 1xdz
Czy obecnie mają zastosowanie zestawy
oszczędzające „NRTI” ???
Coraz więcej leków w grupie NRTI jest pozbawionych tego działnia (TDF,
ABC, 3TC, FTC)
Ostatnie dane wykazały większa toksyczność PI/NNRTI np. LPV/r + EFV:
głównie zaburzenia gospodarki lipidowej
Zestawy HAART u nieleczonych
49 badań terapii trójlekowej
80
Patients (%)
– w latach 1994 - 2004
– 13,147 nieleczonych
Wyniki w 48 tygodniu
„Boosted PI” i NNRTI-zestawy
*P<0.01 vs NRTI i PI.
†P<<0.05 vs PI.
‡P<0.003 vs NNRTI, NRTI, PI.
§P<0.05 vs NNRTI i PI.
60
Change From Baseline
64%*
64%*
51%†
40
44%
20
0
lepsza odpowiedź
wirusologiczna vs. NRTI i PI
– „Boosted PI” – największe
zwiększenie liczby CD4 w
porównaniu z wszystkimi
klasami leków
HIV RNA <50 copies/mL
250
200
150
Boosted PI NNRTI
NRTI
PI
Triple Combination Regimens
CD4 Cell Gain (cells/mm3)
209‡
174
150§
178
100
50
0 Boosted PI NNRTI
NRTI
PI
Triple Combination Regimens
Bartlett JA, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 586.
Kiedy zmienić terapię?
ARV terapia u doświadczonych arv
pacjentów
• Supresja wirusologiczna jest często
problematyczna.
• NNRTIs rzadko użyteczne u doświadczonych
pacjentów.
• Wybranie aktywnego NRTI – poprawa
skuteczności.
• Boostowane PI’s lub podwójne PI są często
przydatne
• Enfuvirtide!!
Zmiana terapii?
• NNRTI- w zestawie :
– Ponieważ niska bariera genetyczna NNRI
taki zestaw powinien być zmieniony po
wykazaniu niepowodzenia
wirusologicznego najlepiej po wykazaniu
oporności
• PI-w zestawie based regimens:
– PI’s z niską barierą genetyczną np.
nelfinavir –zmiana terapii
– „Boosted” PI maja wyższą barierę
genetyczna – można obserwować
Terapia u „doświadczonych”
pacjentów z trzema grupami leków
TRIAL
FUZEON z aktywnym PI/r
TORO
FUZEON + LPV/r
RESIST
FUZEON + TPV/r
POWER
FUZEON + TMC114/r
RESIST: Tipranavir + Ritonavir vs.
Lopinavir/Ritonavir
Viral Load Reduction >1 log10 copies/mL
• Badanie otwarte
• >2 PI
• HIV RNA >1000 kopii/mL
• Bez restrykcji CD4
Patients (%)
– 1483 leczonych pacjentów
(NRTI, NNRTI, PI)
50
• Nie leczonych Kaletra lub
wrażliwych na Kaletre w czasie
włączania
35%*
30
21%
20
11%
10
New
Ongoing
Overall
Viral Load Reduction >1 log10 copies/mL
50
Patients (%)
• w ogólnej analizie
– Nie wykazano różnicy w grupie
36%
Lopinavir/r
40%†
Lopinavir/Ritonavir Use at Randomization
– Tipranavir + ritonavir lepsza
odpowiedź wirusologiczna
• W grupie pacjentów leczonych
uprzednio Kaletrą lub z
opornościa na kaletre
40
0
• Wyniki w 24 tygodniu
Tipranavir/r
45%
40
Tipranavir/r
46%
40%
36%*
Lopinavir/r
40%†
30
21%
20
13%
10
0
Susceptible
Resistant
Overall
Lopinavir Genotypic Availability
Cooper D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 560.
Terapia u „doświadczonych” z
potwierdzona lekoopornością
– Unikać dodania pojedynczego aktywnego leku NRTI
– Jeżeli nie ma aktywnych opcji terapeutycznych:
kontynuować ten sam zestaw
3TC monoterapia
Re-terapia zestawem wcześniej stosowanym
Mega HAART
Nowe leki :TPV ;TMC 114 ;
Leki w badaniach
Nie rekomendowane przerywanie terapii
Zmiana terapii u leczonych
skutecznie
J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Jul 1;39(3):313-6.
Zmiana terapii arv u leczonych skutecznie
– 236 pacjentów, leczonych
skutecznie pierwszym zestawem
leków włączani w zawansowneym
stadium choroby
• CD4: 473 komórek /mm3
• HIV RNA: <200 copies/mL
• Bez uprzedniego niepowodzenia
terapii lub oporności
• Zmiana na:
– Lopinavir/r + efavirenz (n=118)
– Efavirenz + 2 NRTIs (n=118)
• Zestaw oszczędzający PI
Patients Without Endpoint (%)
• Badanie otwarte, prospektywne
100
Time to Virologic Failure or
Toxicity Related Discontinuation
80
60
40
Lopinavir/ritonavir + efavirenz
2 NRTIs + efavirenz
20
P=0.0015
0
0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160
Week
mniej niepowodzeń wirusologicznych
mniejszy odsetek przerwania z powodu
toksyczności
Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.
Wyniki badania zmiany terapii u leczonych skutecznie c.d.
• 70% opacjentów utrzymywało HIV RNA <50 kopii /mL
• Progresywny wzrost CD4 w obu grupach
• Zmiany metaboliczne
– Lopinavir/ritonavir + efavirenz
• Wzroste stezenia lipidów (P<0.018)
– Efavirenz + 2 NRTIs
• Wzrost stęzenia glukozy (P=0.053) i insuliny (P=0.040)
• Zmiana terapii utrzymywała skuteczność leczenia
Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.
Zmniejsza się częstośc niepowodzeń
Terapii Pierwszorazowej
• Dane z 5 kohort obserwacyjnych
(1996 to 2002)
• n=4,143
Virologic Failure in 6 to 12 Months
50
– Niepowodzenie wirusologiczne
(HIV RNA >500 copies/mL) 6 do 12
months po rozpoczeciu ART. RT
–
–
–
–
Homoseksualistów
Pacjentów starszych
Z niższą wiremią
Bez AIDS w czasie włączania do
ART.
40%
42%
39%
34%
Patients (%)
• Częstość niepowodzeń
wirusologicznych obniża się
znacząco 1996 to 2002 (P<0.001)
• Zmniejszenie niepowodzeń
wirusologicznych największe u:
40
ITT
31% 30%
30
25%
20
10
0
1996 1997 1998
1999 2000 2001 2002
(n=162) (n=841) (n=763) (n=735) (n=575) (n=599) (n=468)
Year Started HAART
Lampe F, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 593.
Antivir Ther. 2005;10(7):779-90.
Are specific antiretrovirals associated with an increased risk of discontinuation due to
toxicities or patient/physician choice in patients with hepatitis C virus coinfection?
Mocroft A, Rockstroh J, Soriano V, Ledergerber B, Kirk O, Vinogradova E, Reiss P,
Katlama C, Phillips AN, Lundgren JD; EuroSIDA Study Group.
Pacjenci zakażeni HCV mają częściej przerywane terapie ze względu na toskyczność
leków w porównaniu z grupa pacjentów bez HCV
Nie wykazano różnic istotnie statystycznych pomiędzy stosowanymi lekami a
częstościa działań ubocznych w grupie pacjentów zakażonych HCV.
2005 ARV Guidelines: Główne zmiany
od września 2004
1. podwyższony próg wiremii HIV RNA z 55,000 do 100,000 kopii/mL
2. Stawudyna przeniesiona do zestwów alternatywnych
3. Emtricitabine dodana jako lek preferowany w PI i NNRTI zestawach
4. Nevirapine NIE rekomendowana do leczenia u kobiet z CD4 > 250 i
mężczyzn z CD4 > 400
5. Rifampicyna nie może być używana bezpiecznie z boostowanymi r/PI
6. Tenofovir + Didanosine nie powinno być używane
7. Kaletra 1 x dziennie dodana do leczenia ARV „naiwnych”
Czynniki wpływające na decyzje o wyborze terapii arv (indywidualizowanie
terapii)
• współwystępowanie innych chorób, lub podwyższone ryzyko ich
wystąpienia – gruźlica, choroby wątroby, depresja, choroby serca,
• przystawalność do leczenia
• dogodne dawkowanie,
• potencjalne działania uboczne, interakcje z innymi lekami
• uprzednie leczenie, liczba CD4;
• płeć
• możliwość ciąży.
Monitorowanie terapii
Idealne:
przed włączaniem do leczenia i co 3-6 miesięcy
Liczba CD4 co 3-6 miesięcy lub ze wskazań klinicznych
Badanie kliniczne oraz morfologia, glikemia, profil
lipidowy
Pozostałe badania w zależności od stosowanych leków
np. wydolność nerek u leczonych tenofovirem
Podsumowanie:
Nie ma leku idealnego
Nie ma terapii idealnej
Nie ma idealnego czasu włączania terapii
•Nie ma dotychczas kontrolowanych badań w pacjentów
naive które wykazywałyby wyższość PI boostowanych nad
schematami zawierającymi NNRTI.
Najistotniejsze indywidualizowanie terapii
Problemy terapii na 2006 r
Nowe zakażenia z lekoopornością – eliminacja wielu leków
Dyskusja- włączenie do leczenia
• Uwzględnić % CD4 jako wskaźnik do
rozpoczęcia terapii ARV
• gł. u chorych po splenektomii
• Konieczność zapewnienia finansowania
oznaczeń wiremii i CD4
Dyskusja -Preferowane zestawy
leków przy rozpoczynaniu terapii
ARV
• Jak w rekomendacjach DHHS
Dyskusja – NNRTI czy PI przy
rozpoczynaniu terapii
• Bez preferencji
Dyskusja cd – inne schematy
terapeutyczne przy rozpoczynaniu
ARV
• Tylko w przypadkach uzasadnionych
klinicznie, gdy nie mogą być stosowane
„standardowe” schematy terapeutyczne
Dyskusja cd – zmiana terapii
skutecznej wirusologicznie
• Jak było przedstawione
Dyskusja cd – zmiana terapii
skutecznej wirusologicznie
• Jak było przedstawione