rola krwi w patogenezie chorób różnych narządów

Zamojskie Studia i Materiały
ZAMOŚĆ 2010
Rok wyd. XIII, zeszyt 1 (31)
Fizjoterapia
ROLA KRWI W PATOGENEZIE CHORÓB
RÓŻNYCH NARZĄDÓW
Kazimierz Sułek
Klinika Chorób Wewnętrznych i Hematologii Wojskowego Instytutu Medycznego
w Warszawie
Streszczenie
Ostatnie półwiecze jest okresem postępu nie tylko w wiedzy o pierwotnych chorobach krwi,
ale również roli komórek krwi w patogenezie różnych chorób. Ta rola realizuje się zarówno
przez inność, bezpośredni fizyczny wpływ tych komórek na narządy jak też przez ich czynność
wydzielniczą (mediatory, enzymy, cytokiny, czynniki wzrostu itp.) Wiele chorób uznawanych dotąd
za samoistne okazało się mieć przyczynę w dysfunkcji krwi.
Słowa kluczowe: komórki krwi, patogeneza, choroby układowe
Od zarania krew fascynowała człowieka. Z jednej strony składano bogom krwawe ofiary,
z drugiej uważano, że krew ma tajemną moc, dającą powodzenie i zdrowie. Znalazło to odbicie
w mitologii, poezji i sztuce. Tajemne moce przypisywano krwi aż do XVIII w., kiedy to kat nieraz
sprzedawał po egzekucji krew skazańca. Ale nawet w czasach nam współczesnych składa się
przysięgę na krew naszych ojców. Słowo krew weszło z czasem do codziennego języka. Nikogo
nie dziwią takie wyrażenia jak: więzy krwi, krew braterska, krew księżyca krwawa zemsta czy
utarte określenia: zimno-, gorącokrwisty, krewki. Ale jest też gałąź wiedzy, która się zajmuje naukowym podejściem poznawczym do krwi. Dziedzina ta, zwana hematologią, kojarzy się zwykle
z tragediami, jakimi są białaczki. Poniższe refleksje dotyczą jednak innego oblicza hematologii
i tej roli krwi, która może się przyczynić do zaburzeń funkcji różnych narządów.
71
Zamojskie Studia i Materiały
Krwinki czerwone
Krew składa się z osocza i licznych elementów komórkowych. Osocze to wodny roztwór
soli mineralnych, białek, produktów przemiany materii, węglowodanów i tłuszczów. Elementy
morfotyczne to krwinki czerwone, białe i płytki krwi. Barwa krwi zależy od obecności w krwinkach czerwonych hemoglobiny zawierającej żelazo. Hemoglobina jest złożona z części białkowej
– globiny i niebiałkowej – hemu. Cząsteczka hemoglobiny składa się z 4 pierścieni hemu połączonych z łańcuchami polipeptydowymi globiny. Genetycznie uwarunkowana zmiana cząsteczki
globiny lub tylko jej wiązań z hemem zaburza zdolność przenoszenia tlenu. Jedna z odmian globiny sprzyja krystalizacji cząsteczek hemoglobiny. Kryształki te łączą się ze sobą nadając krwince kształt sierpa. Stąd nazwa krwinki sierpowate. Krwinki obciążone tym defektem szybciej się
rozpadają – stąd też niedokrwistość. Z istotnym następstwem tej hemoglobinopatii spotyka się
okulista i neurolog. W wyniku zaczopowania drobnych naczyń przez wadliwe krwinki i następowych zakrzepów może dochodzić do upośledzenia ukrwienia kości długich, stawów, kręgosłupa
i brzucha a także pewnych regionów mózgu lub siatkówki. Zaburzenia przepływu siatkówkowego
stanowią istotną przyczynę nowotworzenia naczyń i wylewów siatkówkowych, co może prowadzić do ślepoty [10, 11].
Ta wada hemoglobiny często prowadzi do śmierci już we wczesnym dzieciństwie. Rodzi się
pytanie: jak to się stało, że populacja ludzi obciążonych tą wadą nie wyginęła całkowicie, tym
bardziej, że region jej występowania pokrywa się ściśle z inną chorobą, jaką jest malaria. Okazuje
się, że choroba może czasem przynosić korzyści. Udowodniono bowiem, że ludzie obciążeni cechą sierpowatości krwinek nie chorują na malarię, ponieważ zmieniona struktura hemoglobiny nie
sprzyja rozwojowi zarodźca malarii. Malaria atakuje tylko krwinki z prawidłową hemoglobiną.
Tak więc, hemoglobina S odegrała rolę czynnika ewolucyjnego, pozwalając na przeżycie najlepiej przystosowanym do malarycznego środowiska jednostkom, podczas gdy inni, z prawidłową
hemoglobiną, musieli zginąć [6, 10].
Zastanawiająca jest logika budowy i celowość funkcji krwi. Otóż hemoglobina ma olbrzymie
powinowactwo do tlenu, gdy jest go dużo, ale łatwo go oddaje, kiedy jest go mało, np. w pracujących komórkach. Dwuwklęsły kształt krwinek czerwonych daje stosunkowo dużą powierzchnię
i pozwala na szybką dyfuzję tlenu. Zakładając, że krwinka ma powierzchnię 140 μ², nietrudno obliczyć, że powierzchnia oddechowa wszystkich krwinek mieszczących się w tych 4-5 litrach krwi,
jaka krąży w naszym organizmie, jest niemal równa powierzchni boiska do piłki nożnej.
Bardzo ważna jest fizyczna właściwość krwi, jaką jest lepkość. Odgrywa ona istotną rolę w patogenezie chorób naczyniowych, zwłaszcza tętnic, mikroangiopatii cukrzycowej, zespołu Raynauda,
jak również zaburzeń mikrokrążenia mózgowego lub siatkówki. Staje się to łatwiejsze do wyobrażenia, gdy w obrazie mikroskopowym ujrzymy nadzwyczaj gęstą splątaną sieć naczyń siatkówki mających średnicę mniejszą od średnicy krwinek. Znaczenie lepkości dla stanu mikrokrążenia ujawnia
się zwłaszcza przy miażdżycowo pochodnym uszkodzeniu naczyń. Wówczas zwiększone zapotrzebowanie na tlen, np. przy wysiłku, nie może być spełnione przez łożysko naczyniowe, które dalej nie
jest w stanie się rozszerzać, ale jedynie poprzez elastyczność krwinek czerwonych. Ta cecha krwinek
czerwonych zależy od ich kształtu i elastyczności błony komórkowej. Kształt dwuwklęsłego dysku
umożliwia krwince o średnicy 7-8 μ przeciskanie się przez kapilary 2-3 krotnie węższe od niej [4].
Po omówieniu dojrzałego życia krwinek czerwonych pragnę poświęcić kilka słów ostatnim
ich dniom. Krwinki czerwone lub ich fragmenty utrudzone nieustanną podróżą w zatłoczonych naczyniach, zderzeniem się, ocieraniem z uszkodzoną błoną komórkową, po 120 dniach życia zostają
wychwytywane przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Uwolniona z nich hemoglobina rozpada
72
Kazimierz Sułek ROLA KRWI W PATOGENEZIE CHORÓB RÓŻNYCH NARZĄDÓW
się na żelazo, hem i globinę. Hem zostaje wydalony w zmienionej postaci jako bilirubina, natomiast
globina i żelazo zostają zużyte ponownie przy produkcji nowych krwinek. Organizm nasz jest niesłychanym skąpcem, jeśli chodzi o żelazo. Dobowa jego utrata wynosi zaledwie 1 mg. Nawet jubiler
nie traktuje swego surowca tak oszczędnie [16].
Krwinki białe
Ustrój ludzki powiązany ze środowiskiem styka się z milionami bakterii i wirusów oraz olbrzymią
ilością płynów i gazów. Trudno sobie wyobrazić życie bez zorganizowanego systemu obrony przed
tymi niebezpiecznymi nieraz czynnikami. Najuważniejszym elementem tego systemu są krwinki białe.
Jest to armia o niesłychanej zdolności mobilizacyjnej. Są wśród tych komórek zwiadowcy, łącznościowcy i pożeracze intruzów, a także komórki zajmujące się likwidacją skutków wojny. Są komórki
dysponujące własnymi środkami chemicznymi do zabijania mikrobów, są siły szybkiego reagowania
i odwody, sojusznicy i komórki powstrzymujące inne – zbytnio rwące się do walki [3].
Krwinki białe, a konkretnie limfocyty, biorą też główny udział w patogenezie schorzeń autoimmunizacyjnych. Panuje pogląd, że inicjacja i podtrzymywanie procesu reumatoidalnego zapalenia stawów związane są z odpowiedzią limfocytów T-CD45RO+ na nieznany antygen u osoby
genetycznie predysponowanej [13]. Pobudzone limfocyty T uwalniają cytokiny, które aktywują
makrofagi uwalniające inne cytokiny, IL-1, TNF-alfa oraz pozapalne czynniki wzrostu. Podobnie
w patogenezie zapalenia kłębków nerkowych dużą rolę odgrywa aktywacja komórek T poprzez
opóźniony typ nadwrażliwości, reakcje cytolityczne, nieprawidłową ekspresję antygenów dużej
zgodności tkankowej lub aktywację komórek B [15, 13]. Z kolei w zespole Goodpasture proces
chorobowy jest zapoczątkowywany przez autoreaktywność limfocytów przeciw domenie alfa3 IV
typu kolagenu a proces ten jest regulowany przez IL23 [9, 13].
W toczniu układowym zaburzenie czynności układu immunologicznego oraz procesów apoptozy
prowadzi do powstania autoreaktywnych limfocytów T i wytwarzania przez limfocyty B przeciwciał
o dużej swoistości przeciw różnym komórkom i tkankom. W różnych postaciach zapalenia naczyń, np.
w zespole Churga i Straussa, też stwierdza się zwiększoną reaktywność limfocytów T i udział kompleksów immunologicznych oraz przeciwciał p-ANCA [13], a w plamicy Schoenleina-Henocha zapalenie
naczyń przebiega ze złogami Iga w skórze, przewodzie pokarmowym i nerkach. Przypuszcza się, że tło
immunizacyjne towarzyszy również chorobie Takayasu – stwierdza się bowiem nacieki komórek krwi
w przydance oraz błonie środkowej aorty z następowym włóknieniem [13]. Czynnik immunizacyjny
w postaci obecności przeciwciał przeciw antygenom złączy nerwowo-mięśniowych został wykazany
w miastenii a może też mieć patogenną rolę w zespole Guillaina i Barre (autoimmunizacja w wyniku
infekcji przeciw osłonce mielinowej nerwów). Na potwierdzenie roli tego tła oczekują jeszcze takie
choroby jak: niektóre miopatie, stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne [13].
W zakresie chorób serca wykazano przeciwciała przeciw sarkolemmie w zespole po perikardiektomii oraz przeciw blaszce trzewnej osierdzia w zespole Dresslera [13].
Wiele chorób przewodu pokarmowego wynika z dysfunkcji limfocytów, makrofagów lub indukcji powstawania przeciwciał. Celiakia np. wynika z aktywacji limfocytów CD4 prowadzącej
do reakcji zapalnej i zaniku kosmków błony śluzowej. Ponadto dodatkową rolę odgrywają przeciwciała przeciw gliadynie i transglutaminazie tkankowej [13]. Rola układu immunologicznego
została też wykazana bądź jest poważnie rozważana w takich chorobach jak: pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotna marskość
żółciowa wątroby, nie mówiąc już o alergiach pokarmowych.
73
Zamojskie Studia i Materiały
Spośród krwinek białych oprócz limfocytów ważną rolę odgrywają też makrofagi. To one
„rozpoznają” obce obiekty, które dostały się do krwi lub tkanek i zajmują się likwidacją intruzów lub też przekazują sygnały do innych komórek krwi, co należy z nimi uczynić. Przykładem
mogą być reaktywne zapalenia stawów, jakie powstają w wyniku aktywacji komórek krwi przez
produkty bakterii (zespół Reitera, zapalenie stawów w przebiegu salmonellozy, chlamydiozy, zakażenia mycoplasmą czy clostridium itp.). W zapalnych chorobach jelit flora jelitowa wnika do
ściany jelita i aktywuje makrofagi z następowym wytwarzaniem cytokin prozapalnych. Przy tym
antygeny bakteryjne przenoszone przez makrofagi mogą indukować powstanie kompleksów immunologicznych odkładających się w tkankach stawów [13].
Są też dane, że rozwojowi procesu nowotworowego towarzyszy załamanie się nadzoru immunologicznego nad defektywnymi komórkami, które dzięki temu mogą się swobodnie namnażać.
Podobnie można powiedzieć o zjawiskach alergicznych w patogenezie, których komórki
krwi, a zwłaszcza eozynofile, odgrywają decydującą rolę. Właśnie rozszerzenie pojęcia odporności ustroju z przeciwinfekcyjnej na odporność w stosunku do różnorodnych czynników zewnętrznych, a nawet środowiska wewnętrznego, stanowi doniosły postęp myśli przyrodniczej ostatnich
kilkunastu lat [1]. Krwinki białe mogą też czasem okazać się naszymi wrogami. Przykładem mogą
być nie tylko wspomniane już kolagenozy i niektóre choroby reumatyczne, ale również problemy
związane z transplantacją narządów. Pokonanie bariery immunologicznej stanowi podstawowy
warunek przyjęcia przeszczepu. Wybranie najlepszych sposobów przygotowania chorego, a później uchronienia go od choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi”, jak to ma miejsce przy transplantacji szpiku, wciąż czeka na lepsze rozwiązania.
Krwinki płytkowe i krzepnięcie krwi
Kolejnym elementem morfotycznym, spełniającym różnorodne funkcje, są płytki krwi. Biorą
one udział w takich fizjologicznych procesach jak: zatrzymanie krwawienia, gojenia się ran, fagocytoza i proces zapalny. Wśród procesów chorobowych, w których ich udział jest udowodniony,
należy wymienić: zakrzepy, miażdżycę i odrzucanie przeszczepu [6].
Zakrzepy stanowią jakby nadczynność procesu hemostazy. W wielu przypadkach zakrzepy powstają nawet bez urazu czy uszkodzenia naczynia. Ponieważ znaczny odsetek poważnych chorób,
a nawet śmierci, jest spowodowany zakrzepami, badania nad nimi mają olbrzymie znaczenie.
Pomijając oczywiste zagrożenie związane z dużymi zakrzepami czy udarami, warto
wspomnieć o uszkodzeniach mniejszych naczyń i ich konsekwencjach spowodowanych przez
płytki krwi lub przy ich dużym udziale. To właśnie nadczynność płytek może też być przyczyną przemijających zespołów niedokrwiennych ośrodkowego układu nerwowego a także
zespołów otępiennych. W ostatnich latach mówi się coraz więcej o roli płytek krwi a właściwie pochodzących z nich mikrocząsteczek w patogenezie mikroangiopatii naczyń mózgowych (choroba drobnych naczyń) prowadzącej do znacznych dysfunkcji ustroju. Wzrost liczby mikrocząsteczek obserwowano w wydarzeniach niedokrwiennych ośrodkowego układu
nerwowego, przemijających zespołach niedokrwiennych i malarii mózgowej [2,5]. Inną przyczyną niedokrwienia mogą być zatory agregatami płytkowymi lub zakrzepami pochodzącymi z miażdżycowych zmian dużych naczyń lub serca, zwłaszcza po wszczepieniu zastawek.
Również okulista badający chorego z ostrą utratą wzroku, widzi czasami białawą przeszkodę
(zatory płytkowo-białokrwinkowe) w tętnicy siatkówki zaopatrującej segment z ubytkiem
pola widzenia.
74
Kazimierz Sułek ROLA KRWI W PATOGENEZIE CHORÓB RÓŻNYCH NARZĄDÓW
W ostatnich latach zwrócono też uwagę na fakt, że płytki krwi wytwarzają i uwalniają
noradrenalinę, serotoninę i dopaminę, znane jako czynniki przenoszące bodźce nerwowe a jednocześnie stwierdzono, że w czasie napadu migreny dochodzi do uwolnienia z płytek m.in.
serotoniny, znanej z aktywności naczyniowej. Pozostaje udowodnić czy aktywacja płytek krwi
w migrenie ma charakter pierwotny, czy wtórny. Uderzająca skuteczność profilaktyczna leków
przeciwpłytkowych u niektórych chorych z migreną sugeruje, że przynajmniej pewne postacie
migreny mogą być uwarunkowane pierwotną wadą płytek. A więc, czyżby migrena była najczęstszą chorobą krwi?
Od ok. 10 lat zwraca się uwagę na możliwość patogenetycznej roli krwi w niektórych przypadkach nadciśnienia płucnego. Ten fenomen był znany od dawna w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, ale ostatnio udokumentowano go również w przypadkach przewlekłej hemolizy na
innym tle a ponadto w przewlekłych chorobach mieloproliferacyjnych. Istnieją pewne dowody,
że przyczyną tego faktu mogą być nie tylko powtarzające się epizody drobnych zatorów płucnych prowadzące do przewlekłej hipoksji, zwłóknienia płuc i zakrzepowej obliteracji, ale również
uwalnianie z płytek krwi i megakariocytów PDGF, który jest czynnikiem pobudzającym rozplem
warstwy wewnętrznej naczyń płucnych [7, 14]. Utrzymanie płynnego stanu krwi zawdzięczamy
subtelnej przewadze czynników hamujących krzepnięcie nad jego aktywatorami. Liczne czynniki
mogą ten stan przechylić w kierunku zakrzepicy. Szczególnie nasilona aktywacja układu krzepnięcia zdarza się czasem po urazach, ciężkich zakażeniach i porodach. Powikłanie to, znane pod
nazwą rozsianego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia, może być przyczyną niewydolności wielu
narządów, jak: płuca, wątroba czy nerki [6].
Zaburzenia w układzie krzepnięcia fibrynolizy mogą też być przyczyną takich groźnych powikłań jak zator tętnicy płucnej lub zakrzepy naczyń mózgowych. Upośledzenie fibrynolizy bywa
też przyczyną niewydolności oddechowej, jaka pojawia się u niektórych osób po urazach nie dotyczących klatki piersiowej. Częściej jednak spotykamy nadmierną aktywację układu fibrynolizy,
np. w krwotoku podpajęczynówkowym w kilka dni po skrzepnięciu wynaczynionej krwi może
dojść do rozpuszczenia skrzepu i ponownego krwawienia, często śmiertelnego. Dlatego w wielu
klinikach stosuje się leki hamujące fibrynolizę. Wydaje się, że ocena układu fibrynolizy może
dostarczyć neurochirurgowi wskazówek dotyczących chorych, którzy reprezentują największe
ryzyko krwawienia i wymagają operacji, a którzy mogą być leczeni zachowawczo. Jest też wiele
dowodów na to, że przyczyną powierzchownych krwawień z przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i rodnych może być aktywacja układu fibrynolizy, podobnie jak nadmierne krwawienia po niektórych zabiegach chirurgicznych.
Na zakończenie warto wspomnieć o pewnych wrodzonych genetycznych defektach krwi prowadzących w późniejszym życiu do poważnych zaburzeń. Należą do nich niedobory naturalnych
inhibitorów krzepnięcia prowadzące do powikłań zakrzepowych na różnych poziomach układu
naczyniowego czy niedobór proteazy ADAMTS13 będący podstawą patogenetyczną zakrzepowej
plamicy małopłytkowej. Defektowi krwi przypisuje się też obrzęk naczynioruchowy przejawiający
się zmniejszoną aktywnością inhibitora C1 dopełniacza, co prowadzi do niekontrolowanej aktywacji
dopełniacza i zwiększenia stężenia bradykininy rozszerzającej naczynia [6, 10, 16].
Powyższy przegląd zaburzeń i chorób różnych narządów, w których krew lub jej komórki
odgrywają sprawczą rolę nie jest pełny. Z pewnością nie uwzględniono wielu z nich, a najbliższe lata przyniosą nowe odkrycia mówiące o kolejnych powiązaniach krwi z funkcjonowaniem
ustroju. Zatem krew zasługuje nie tylko na lepsze poznanie, ale również szacunek i serce. Dlatego
też nazwa IX Zamojskiego Sympozjum Naukowo-Szkoleniowego „Z sercem do krwi” jest droga
każdemu lekarzowi, a zwłaszcza hematologowi.
75
Zamojskie Studia i Materiały
Piśmiennictwo
1. Adamko D.J. The role of eosinophils in health and diseases. Allergy. 2005;60:13-22.
2. Blann A., Shantsila E., Shantsila A. Micropartcles and arterial disease. Semin. Thromb. Hemost.
2009;35:488-496.
3. Dąbrowski M.P. Grasica, odporność, zdrowie. Wrocław: Triangulum; 2006.
4. Dintenfass L. Blood viscosity. Lancaster: MPT Press Ltd; 1985.
5. Doeuvre L., Plawinski L., Toti F. et al. Cell – derived microparticles: a new challenge in
neuroscience. J. Neurochem. 2009;110:457-68.
6. Greer J.P., Wintrobe M.M. (2009) Wintrobe’s Clinical Hematology. Philadelphia: Wolters
Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2009.
7. Gupta R., Perumandla S., Patsiornik Y. et al. Incidence of pulmonary hypertension in patients
with chronic myeloproliferative disorders. J. Natl. Med. Assoc. 2006;98:1779-82.
8. Harris J.R., Fisher R., Jorgensen M. et al. CD133 progenitor cells from the bone marrow
contribute to retinal pigment epithelium repair. Stem Cells. 2009;27:457-466.
9. Ooi J.D., Phoon R.K., Holdworth S.R. et al. IL23 not IL-12 directs autoimmunity to the
Goodpasture antigen. J. Amer. Soc. Nephrol. 2009;20:980-9.
10. Orkin S.H., Nathan D.G. Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood. 7th ed.
Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2009, s. 950, 1281.
11. Provan D. et al. Hematologia Kliniczna. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2004, s.
90.
12. Smith M.M., Chen P.C., Li C.S. et al. Whole blood viscosity and micro-vascular abnormalities
in Alzheimer’s disease. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2009;41:229-35.
13. Szczeklik A., Bała M. Choroby wewnętrzne. Podręcznik multimedialny oparty na zasadach
EBM, t. 2. Kraków: Medycyna Praktyczna; 2006.
14. Tachil J. The enigma of pulmonary hypertension after splenectomy – does the megakaryocyte
provide a clue? QJM. 2009;102:743-5.
15. van Alderwegen I.E., Bruijn J.A., de Heer E. T cell subsets in Immunologically – mediated
glomerulonephritis. Histol. Histopathol. 1997;12(1):241-50.
16. Young N.S., Gerson S.L., High K.A. Clinical hematology. Philadelphia: Mosby/Elsevier; 2006.
THE ROLE OF BLOOD CELLS IN THE PATHOGENESIS
OF SYSTEMIC DISEASES
Summary
Last half century is marked by significant progress not only in knowledge concerning blood
diseases but also in the role of blood cells in pathogenesis of many systemic diseases. This role is
fullfiled both by direct physical influence of these cells on organs and through their “secretory”
function:chemical mediators, enzymes, cytokines, growth factors etc. Many diseases so far
recognized as a primary or idiopathic now appears to be caused by dysfunction of blood cells.
Key words: blood cells, pathogenesis, systemic diseases
76