Aktualne zalecenia i trudności w leczeniu raka płuca

Aktualne zalecenia i trudności
w leczeniu raka płuca
Jerzy Kozielski
Klinika Chorób Płuc SUM w Zabrzu
Rak Płuca
 Pierwotny rak płuca - I miejsce w zachorowalności i
umieralności na nowotwory złośliwe wśród mężczyzn
 Pierwotny rak płuca - II miejsce w zachorowalności i
pierwsze umieralności na nowotwory złośliwe wśród
kobiet
 Ponad 22 tys. nowych zachorowań rocznie
 20 tys. zgonów rocznie
W zaawansowanym stadium choroby leczenie
nie jest efektywne
Stadium II
Stadium I
9%
Stadium III
10%
21%
60%
Stadium IV
Pacjenci z rozsianym rakiem płuca, u których zastosowano
leczenie wspomagające mają:
• Medianę przeżycia wynoszącą od 4 do 5 miesięcy
• Jednoroczne przeżycia ok. 10%
Laskin JJ and Sandler AB. (Nov, 2005) First-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer. Oncology 19(13):1671-6.
Nowoczesne leczenie raka
płuca
Zaawansowany NDRP – powolna
ale realna poprawa
lata
80-te
90-te
2000
1 linia
Ma miejsce Ma miejsce
Stosowano
2 linia
Nie
Stosowano
Tak
3 linia
Nie
Nie
Odpowiedź
25%
u wybr.
chorych
35%
Śr. Przeżycia
25 tyg.
35 tyg.
Przeżycie 1 rok
25%
35%
Cele leczenia raka płuca
 Wyleczenie
 Przedłużenie życia
 Lepsza kontrola objawów choroby
 Lepsza jakość życia
WSKAŹNIKI 5-LETNICH PRZEŻYĆ
POLSKA
ROZPOZNANIE 1999-2002
1
MĘŻCZYŹNI
Obserwowany
skumulowany
0,9
Względny
1
KOBIETY
Obserwowany
skumulowany
0,9
Względny
0,8
0,8
0,7
0,7
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
0,2
0,2
14.7%
0,1
13.6%
9.6%
0,1
8.7%
0
0
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
7
* Wojciechowska i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce 2006 roku. Warszawa 2008
4
5
Wybór leczenia zależy od ;
Stanu klinicznego /PS/
Stopnia zaawansowania/ TNM/
Typu histologicznego
Czynności narzadowej
Leczenie raka płuca
PYTANIA
 Jakie leki zastosowac ?
 Ile leków stosować w cyklu ?
 Czy podawanie platyny jest potrzebne ?
 Cisplatyna czy karboplatyna ?
 Jak długo leczyć chorego ?
 Terapia drugorzutowa
 Czy stosować terapie III linii
 Terapia podtrzymujaca
Aktualne zalecenia leczenia raka
płuca
 Aktualne zalecenia leczenia raka płuca
Aktualne zalecenia leczenia raka
płuca
Leczenie niedrobnokomorkowego
raka płuca
 leczenie chirurgiczne /I i II stopien TNM, wybrani chorzy
z IIIa/
 Leczenie przedoperacyjne w grupie IIIA
 Radioterapia pooperacyjna / II ,w ciągu 6 tyg/,
chemioterapia pooperacyjna /II,IIIA/
Aktualne zalecenia leczenia raka
płuca
Leczenie niedrobnokomorkowego
raka płuca
 Leczenie w stopniu IIIA i IIIB RTH/RCTH/
 Leczenie w stopniu IV
Terapia w I linii NDRP
 Preparaty platyny
 Leki trzeciej generacji
 Pemetrekset /rak niepłaskonabłonkowy/
 Gefitynib,erlotynib /potwierdzona mutacja/
 Zastosowanie IKT EGFR w leczeniu pierwszej linii chorych na
NDRP było przedmiotem kilku zakończonych badań
klinicznych porównujących skuteczność tego leczenia w
wyselekcjonowanej klinicznie lub molekularnie grupie
wskazują na
wysoką skuteczność IKT EGFR w
pierwszej linii leczenia u chorych, u
których stwierdza się mutację genu
EGFR w komórkach nowotworu
(odestek odpowiedzi ok. 60% - 70%;
mediana czasu do progresji ok. 9-13
miesięcy).
chorych. Wyniki tych badań są zbieżne i
Diagnosis and management of Lung Cancer 3rd
ed.Evidence-Based clinical Practice Guidelines,
Chest 5,2013, suppl.
 U chorych z mutacja EGFR i IV stopn.
zaawansowania choroby rekomenduje
sie w I linii zastosowanie w leczeniu
inhibitorow kinazy tyrozynowej
(gefitynib, erlotynib) z uwagi na lepszy
odsetek obiektywnych odpowiedzi
,,dluzszego czasu wolnego od progresji
i mniejszego profilu toksycznego w
porownaniu do dubletow bazujacych na
platynie ( IA)
Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR
Podawane równocześnie z chemioterapią w leczeniu 1szej linii
Lek
Rodzaj
badania
Badanie
gefitynib
III fazy
INTACT 11
erlotynib
III fazy
INTACT 22
III fazy
TALENT3
III fazy
TRIBUTE4
Leczenie
Rezultaty
Gem/cis +/- gefitynib
Pac/carbo +/- gefitynib
Gem/cis +/- erlotynib
Nie uzyskano
wydłużenia czasu
przeżycia w
porównaniu z
wyłączną
chemioterapią.
Pac/carbo +/- erlotynib
1. Giaccone G i wsp. , J Clin Oncol 2004; 22: 777-784.,
2. Herbst RS i wsp., J Clin Oncol 2004; 22: 785-794.,
3. Gatzemeier U i wsp., J Clin Oncol 2007; 25: 1545-1552.,
4. Herbst RS i wsp., J Clin Oncol 2005; 23: 5856-5858.
NDRP
LECZENIE ANTYANGIOGENNE
BEWACYZUMAB
ECOG 4599
PXL + CBDCA + BEV 15 mg/m2 vs PXL + CBDCA
PC
(344 zdarzeń
u 433 chorych)
PFS (%)
OS (%)
BPC
(305 zdarzeń
u 417 chorych)
HR, 0.79
p=0.003
BPC
(374 zdarzeń
u 417 chorych)
BPC
(405 zdarzeń
u 433 chorych)
m-ce
m-ce
18
* Sandler i wsp. NEJM 2006; 355: 2542-2550
HR, 0.66
p<0.001
Prawdopodobieństwo
OS
E4599 czas całkowitego przeżycia w
raku gruczołowym
1.0n-601
 31% zmniejszenie ryzyka zgonu (HR=0.69)
0.8
Avastin + CP (n=300)
0.6
CP (n=302)
0.4
0.2
0
0
10.3
6
12
14.2
18
24
30
36
Czas OS (miesiące)
42
48
Sandler, et al. IASLC-ASTRO-ASCO 2008
ASCO 2007
NDRP
PALIATYWNE LECZENIE
BEWACYZUMAB
BADANIE AVAIL
DDP + GCB + BEV 7.5 mg/kg lub 15 mg/kg vs DDP + GCB
Zdarzenia
Czas (m-ce)
Czas (m-ce)
Zdarzenia
Czas (m-ce)
20
* Manegold i wsp. J Clin Oncol 2007; 25 (supl 18): 388 (a 7514)
DOBÓR CHEMIOTERAPII W ZALEŻNOSCI OD PODTYPU
HISTOLOGICZNEGO
płaskonabłonkowy
Nie-płaskonabłonkowy
Pemetrexed
Avastin
Programy dwulekowe z poch. platyny
 DDP+Pem nie gorsze niż
 Najdłuższy czas przeżycia
Nie-płaskonabłonkowy:
2
13.6 msc
Rak gruczołowy:
3
14.2msc
 Selekcja chorych
*All histologies
DDP+GCB* (OS 10.3 msc)
4
– Nie-płaskonabłonkowy:
11.8 msc
– Rak gruczołowy: 12.6msc
 Większość chorych się kwalifikuje
1Sandler,
et al. NEJM 2006; 2Manegold, et al. ESMO 2008
3Sandler, et al. IASLC-ASTRO-ASCO 2008; 4Scagliotti, et al. JCO 2008
Problemy CHT II-go rzutu w NSCLC
 Kogo leczyć?
 Kiedy?
 Jaki schemat CHT?
 Jak długo?
Niedrobnokomórkowy rak płuca:
Chemioterapia II linii w NDRP – zalecenia:
Kryteria kwalifikacji do leczenia:
 Chorzy z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu I linii z udziałem platyn,
którego wynikiem była obiektywna odpowiedź trwająca przynajmniej 3 miesiące.
 Dobry stan ogólny,
 Brak utrwalonych niepożądanych następstw wcześniejszego leczenia,
W ramach chemioterapii II linii największe uzasadnienie ma stosowanie
docetakselu lub pemetreksedu, ale w przypadku długotrwałej remisji po
leczeniu I linii można powtórzyć poprzedni schemat leczenia.
Terapia II linii
 Docetaksel /rak płaskonabłonkowy/
 Pemetreksed / rak niepłaskonabłonkowy/
 Erlotynib /potwierdzona mutacja/
NDRP
PALIATYWNE LECZENIE
II LINIA LECZENIA – ZAREJESTROWANE LEKI
Mediana (miesiące)
Lek
Chorzy
Docetaksel
1 rok
(%)
ORR
(%)
Autor
PFS
TTP
OS
55
NR
2.7
7.5
37
5.5
Shepherd, 2000
Docetaksel
125
NR
2.2
5.7
32
6.7
Fossella, 2000
Docetaksel
288
2.9
3.4
7.9
29.7
8.8
Hanna, 2004
Pemetreksed
283
2.9
3.4
8.3
29.7
9.1
Hanna, 2004
25
Erlotynib
488
2.2
NR
6.7
31.2
8.9
Shepherd, 2005
 W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy
INTEREST porównano skuteczność gefitynibu i
docetakselu u chorych na zaawansowanego NDRP po
Wyniki
badania wskazują na podobną
skuteczność obydwu leków i
poprawę jakości życia w wyniku
zastosowania gefitynibu
niepowodzeniu pierwszej linii leczenia.
Schemat postępowania terapeutycznego w zaawansowanym NDRP (kwalifikacja
na podstawie danych klinicznych i histopatologicznych)
Mutacja w
genie EGFR
Można stosować bewacizumab
niepłaskonabłonkowy NDRP
Tak
?
Tak Nie (PS=3 lub 4)
Nie
gefitynib bewacizumab + „dublety”
„dublety”
platyny
Można zastosować
chemioterapię
platyny
lub
CTH pojedynczym
lekiem (starsi)
Leczenie
objawowe
I linia
leczenie podtrzymujące
Monterapia erlotynibem lub docetakselem lub pemetreksed (niepłaskonbałonkowy)
Monterapia erlotynibem lub leczenie paliatywne
II linia
III linia
Leczenie objawowe
*NCCN clinical practice guidelines in oncology.
Non-small cell lung cancer, version 1 2007. Available at:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nscl.pdf
Aktualne zalecenia leczenia raka
płuca
Leczenie raka
drobnokomorkowego
 Chemioterapia
 Radiochemioterapia
 Leczenie chirurgiczne
Leczenie drobnokomórkowego
raka płuca /DRP/
Trudności w leczeniu raka płuca
 Możliwości oceny zaawansowania choroby /ocena guza
pierwotnego,ocena węzłów chłonnych,ocena narządów odległych/
 Badania patomorfologiczne określajace typ histologiczny raka płuca
/NOS, histochemia/
 Dawka/schemat leczenia
/Należy unikać nieuzasadnionego
zmniejszania dawek leków oraz wydłużania przerw miedzy cyklami./
 Powiklania leczenia /Zastosowanie chemioterapii opartej na
cisplatynie w raka płuca u około 30% chorych indukuje toksyczność
3 i 40, głównie pod postacią powikłań hematologicznych (14%),
powikłań żołądkowo-jelitowych (4%), neuropatii obwodowej (2%) i
uszkodzenia nerek (1%) wieku podeszłym
 Dostepnosc do radioterapii
 Terapia celowana /mozliwość określeniem mutacji …/
 Leczenie osob w podeszłym wieku
 rehabilitacja
Rak płuca w wieku podeszłym
 > 50 % chorych jest zdiagnozowanych w wieku > 65 rż
 30 – 40% - > 70 rż.
 Średnia wieku w momencie zdiagnozowania raka w USA 69
lat
W USA 2/3 wszystkich chorych na raka > 65 rż umiera na raka
płuca
Zachorowalność
na nowotwory złośliwe płuca
wg płci i grup wieku
Polska, 2000
Współczynnik na 100.000
600
500
400
300
200
100
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Grupy wieku
Mężczyźni
Kobiety
60
65
70
75
80 85+
Leczenie osób w wieku
podeszłym
Problemy terapeutyczne :
Zmniejszony klirans leków
Zmniejszona rezerwa szpikowa
Choroby towarzyszące
Czynniki oceny geriatrycznej
 Stan funkcjonalny
 Aktywność w życiu codziennym
 Instrumentalna aktywność codzienna
 Choroby towarzyszące
 Stan odżywienia
 Stan mentalny
 Funkcja psychosocjalna
 Wielolekowość

J.Szewieczek ,Podstawy Geriatrii
Wielochorobowość starszego wieku
zakażenia
otyłość
niedożywienie
POChP /
astma
zaburzenia
endokrynne
nowotwory
choroba
wrzodowa
niedokrwistośc
i
osteoporoz
a
nadciśnienie
cukrzyca
choroba
wieńcowa
niepełnosprawno
ść
zależność
niewydolność
serca
niewydolność
nerek
udar mózgu
choroba
zwyrodnieniowa
kręgosłupa i stawów
choroba
Parkinsona
Leczenie raka płuca w wieku
podeszlym
 Stan kliniczny decyduje /PS/
 Dublety
 Poj.leki trzeciej generacji />80 rż/
 Leczenie celowane
Radioterapia paliatywna
u chorych w podeszłym wieku
 alternatywa dla chorych z przeciwskazaniami do leczenia
systemowego;
 leczenie przeciwbólowe – przerzuty do kości;
 kontrola objawów towarzyszących procesowi
nowotworowemu w obrębie płuc i klatki piersiowej;
Powikłania leczenia chemicznego
 Zastosowanie chemioterapii opartej na cisplatynie w raka
płuca u około 30% chorych indukuje toksyczność 3 i 40,
głównie pod postacią powikłań hematologicznych (14%),
powikłań żołądkowo-jelitowych (4%), neuropatii
obwodowej (2%) i uszkodzenia nerek (1%) .
Terapie celowane
 Badania patomorfologiczne określajace typ histologiczny
raka płuca /NOS, histochemia/
 Powiklania leczenia
Leki ukierunkowane molekularnie w okresie
badań u chorych na raka płuca
Faza I
Inhibitory
Lapatinib
Inhibitory
Faza II
Vatalanib
EGFR
Matuzumab
Faza III
Angiogenezy
Sunitinib
VEGF TRAP
Panitumumab
Cetuximab
Erlotynib
HKI-272
Gefitinib
Imatinib
AZD2171
Praktyka
Vandetanib
Bewacyzuma Motesanib
Sorafenib
PF-3512676
Talabostat
Tipifarnib
CP-751871
Celecoxib
Bortezomib
Bexarotene
AS1404
AZD6244
RAD001
ABT-751
Inne
Terapie celowane -częstość
występowania mutacji genu EGFR
w Polsce
 In 2450 diagnostic samples (where more than 10% of
tumor cells were observed), the occurrence of EGFR
gene mutations was 9% and it was significantly higher
among women (13.9%) and adenocarcinoma patients
(10%) especially with expression of TTF1 (13%).
Terapie celowane ; Częstoość
występowania reanżacji ALK w
Polsce
 Oznaczenie rearanżacji ALK przeprowadzono u 71 chorych
(70 chorych z rakiem gruczołowym), w tym w 53
preparatach histologicznych i 18 preparatach cytologicznych
z guza płuca. Ocena rearanżacji ALK możliwa była w 56
przypadkach (78.87%), istotnie częściej w materiałach
histologicznych niż cytologicznych (8/53 w porównaniu do
7/18). Problemy z diagnostyką genu ALK metodą FISH
wynikały m.in. z braku dostatecznej liczby komórek
nowotworowych w preparatach cytologicznych, z silnej
fluorescencji tła lub fragmentacji jąder komórkowych.
Prawidłową liczbę kopii badanego regionu genu ALK i brak
rearanżacji genu ALK stwierdzono u 26 (36.62%) chorych.
U 25 (35.21%) chorych stwierdzono występowanie polisomii
bez rearanżacji genu ALK, natomiast u 3 (4.23%) chorych
stwierdzono występowanie amplifikacji badanego regionu
genu ALK
Podsumowanie
 Każdy chory z rozpoznanym rakiem płuca gruczołowym
powinien mieć oznaczona mutacje genu EGFR
 Stwierdzenie mutacji jest wskazaniem do leczenia
celowanego
 Brak mutacji jest wskazaniem do badania rearanzacji
genu ALK
Algorytm diagnostyczno-terapeutyczny w raku płuca
Rozpoznanie histopatologiczne raka
płuc
Określenie typu
histopatologicznego raka płuc
rak drobnokomórkowy płuca
(DRP)
CHEMIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
rak niedrobnokomórkowy płuca
(NDRP)
gruczolakorak,
NOS (not otherwise specified)
rak płaskonabłonkowy
mutacja EGFR
w eksonie (18,19,20,21)
brak mutacji EGFR
w eksonie (18,19,20,21)
EGFR IKT
BEWACYZUMAB/PEMETREKSED
1. Langfort R i wsp.. Polish Journal of Pathology 2010; 61 (4) (suplement 1):
Leczenie podtrzymujące: nowe podejście do leczenia
zaawansowanego NDRP
Podejście
historyczne
2. i dalsze linie
leczenia
Leczenie 1. linii
Doublety platyny
(4–6 cykli)
Rozpoznanie
„Czekać i
obserwować”
CR/PR/SD
PD
PD
Wydłużenie czasu
do PD
Nowe podejście
Terapia podtrzymująca
Rozpoznanie
CR/PR/SD
PD
PD
Leczenie potrzymujące
 Erlotynib
 pemetreksed
Pemetrexed: terapia podtrzymujaca Maintenance (PFS)
Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter, Phase III Trial
Progression-free Probability
1.0
HR=0.599
(95% CI: 0.49–0.73)
p <0.00001
Pemetrexed: 4.04 mos
(95% CI: 3.06–4.44)
Placebo: 1.97 mos
(95% CI: 1.54–2.76)
Time (months)
24%
censored
Ciuleanu T. et al. Proc. ASCO 2008
Istotna statystycznie korzyść w zakresie PFS
u pacjentów z SD po chemioterapii 1. linii
1,0
Tarceva
Placebo
Prawdopodobieństwo PFS
0,8
HR=0,68 (0,56–0,83)
0,6
Log-rank p<0,0001
0,4
0,2
0
0
88
8
16
24
32
40
48
Czas (tygodnie)
56
64
Charakterystyka Produktu Leczniczego Tarceva, 2010
72
80
Znamienna korzyść w zakresie OS u pacjentów z
SD po chemioterapii 1. linii
prawdopodobieństwo OS
1,0
Tarceva
Placebo
0,8
HR=0,72 (0,59–0,89)
0,6
Log-rank p=0,0019
0,4
0,2
9.6
0
0
36
3
6
11.9
9
12
15
18
21
Czas (miesiące)
24
Charakterystyka Produktu Leczniczego Tarceva, 2010
27
30
33
Rehabilitacja
6 MWT
• After 8 weeks of pulmonary rehabilitation (PR) in the study group
no significant improvement had been noticed in the 6 MWT test.
• The average distance before the programme was 527.27 ±
107.04 m and after 8 weeks of PR 563.86 ± 64.57 m
• In controls distance in 6 MWT was 502.75 ± 104.99 m in the
begining and 509.38 ± 134.28 m after 8 weeks
• ↑ 36.59 m in PR
• ↑ 6.63 m in controls
Dyspnoea
• MRC:
•
2.0 vs 1.0 (p<.05) after PR for study group
• 2.0 vs 2.2 (ns) after 8 weeks for controls
• OCD
• 2.0 vs 3.0 (ns) after PR for study group
• 1.5 vs 1.5 (ns) after 8 weeks for controls
• BDI (Fi+MT+ME)
• 9.0 vs 10.0 (ns) after PR for study group
• 11.0 vs 10.5 (ns) after 8 weeks for controls
SF – 36 study group
The evaluation of domains shows improvement in:
Group of examined
patients
Control group
pain (BP): 45.74 vs 46,30 (ns)
vitality (VT): 42.15 vs 47.98
(ns)
general health (GH): 35.65 vs
35.69 (ns) role-physical (RP):
34.12 vs 39.53 (ns)
role-emotional (RE): 32.77 vs
38.06 (ns)
social function (SF): 33.81 vs
40.92 (ns)
mental health (MH): 36.25 vs
41.05 (ns)
mental component summary
(MCS): 38.01 vs 40.34 (ns)
Bodily pain Bp 51,18 vs
53,66 (ns)
General health GH 43,95 vs
45,44 (ns)
NDRP
* Późne rozpoznanie
PRZYCZYNY ZŁYCH WYNIKÓW

Pierwotne zaawansowanie
- IIIo
~ 30% chorych
- IVo ~ 50% chorych
* Zły stan sprawności
* Choroby współistniejące
* Wiek
-  65 ~ 50% chorych
- > 70 ~ 25% chorych
* Ograniczona dostępność RTH
- niewielki udział leczenia skojarzonego
NDRP
POPRAWA WYNIKÓW LECZENIA
* Optymalizacja rozpoznawania
i ustalania stopnia zaawansowania
- histologia / cytologia
- KT / MR / PET / USG
- mediastinoskopia
- wideotorakoskopia
* Ewolucja leczenia chirurgicznego
* Poprawa opieki okołooperacyjnej
* Postępowanie skojarzone
CHIRURGIA / RTH / CTH
Leczenie celowane
LECZENIE RAKA PŁUCA JUTRO
Chirurgia
Radioterapia
Terapia
indywidualna
Chemioterapia
Terapia
celowana
Dziekuję za uwagę
Trudności w leczeniu raka płuca
 Badania patomorfologiczne określajace typ histologiczny
raka płuca /NOS, histochemia/
 Możliwości oceny zaawansowania choroby
 Dawka/schemat leczenia
/Należy unikać
nieuzasadnionego zmniejszania dawek leków oraz
wydłużania przerw miedzy cyklami./
 Powiklania leczenia
 Leczenie osob w wieku podeszłym
 Dostepnosc do radioterapii
 Terapia celowana
gefitynib EGFR M+ (n=132)
karboplatyna/paklitaksel EGFR M+
(n=129)
Prawdopodobieństwo
przeżycia bez progresji
1,0
HR (95% CI) = 0,48 (0,36; 0,64);
p<0,001
0,8
Liczba zdarzeń gefitynib: 97 (73,5%)
Liczba zdarzeń K/P: 111 (86,0%)
0,6
0,4
0,2
0,0
0
4
8
12
16
Czas od randomizacji (miesiące)
20
24
HR <1 oznacza mniejsze ryzyko progresji w grupie leczonej gefitynibem.
GEFITYNIB jest znamiennie skuteczniejszy w zakresie przeżycia bez progresji
u chorych EGFR M+ w porównaniu z grupą chorych leczonych
karboplatyną/paklitakselem.
Mok TS i wsp. N Engl J Med