Biotechnologia w praktyce. Przeciwciała monoklonalne

advertisement
Biotechnologia
w
praktyce.
Przeciwciała
monoklonalne
przeciwnowotworowe
Przeciwciała monoklonalne przeciwnowotworowe
Przeciwciała monoklonalne (ang. Monoclonal AntiBodies, mAb) są to
immunoglobuliny otrzymywane z jednego klonu limfocytów B i wykazujące
jednakową swoistość względem danego antygenu. Próby ich wykorzystania w
onkologii zainicjowano już pod koniec XIX wieku.
Przeciwciała wykorzystywane w leczeniu nowotworów mają najczęściej charakter
immunoglobulin G (IgG). Uzyskuje się je w wyniku fuzji nieśmiertelnej komórki
szpiczaka z limfocytem B pobranym od uodpornionego na dany antygen, tzn.
poddanego immunizacji osobnika.
Stosowanie przeciwciał obcogatunkowych wywoływało liczne działania
niepożądane. Mniejszą immunogenność uzyskuje się obecnie dzięki manipulacjom
na poziomie DNA. Odpowiednie regiony mysich immunoglobulin można w ten
sposób zastępować analogicznymi fragmentami pochodzącymi z przeciwciał
ludzkich. Immunoglobuliny te, w zależności od rodzaju wymienionego obszaru,
nazywa są chimerycznymi lub humanizowanymi.
Wszystkie nazwy przeciwciał monoklonalnych mają końcówkę „- mab”, a
poprzedzająca ją litera udziela informacji o pochodzeniu leku. W przypadku
immunoglobulin mysich jest nią samogłoska „o” (-omab), u szczurzych – „a” (amab), a u tych pochodzących od chomika – „e” (-emab). Przeciwciała
chimeryczne oznacza się za pomocą „xi” (-ximab), natomiast humanizowane literą
„u” (-umab).
Efekt przeciwnowotworowy zależy od typu zastosowanego przeciwciała. Mogą
one niszczyć zmienione komórki m.in. poprzez aktywację układu
immunologicznego gospodarza lub indukcję apoptozy, a także blokować
niezbędne receptory komórkowe i czynniki wzrostu.
Skuteczność terapii z udziałem przeciwciał monoklonalnych zależy od wielu
czynników związanych z samymi immunoglobulinami, cechami nowotworu oraz
indywidualną reaktywnością układu odpornościowego pacjenta.
Substancja czynna: Alemtuzumab (ang. alemtuzumab)
Nazwa handlowa preparatu: MabCampath,
producent Genzyme Europe/Bayer Schering
Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1κ.
Lek ten uzyskuje się metodami inżynierii genetycznej, poprzez wstawienie do
cząsteczki ludzkiej immunoglobuliny IgG1 sześciu regionów szczurzego
przeciwciała monoklonalnego IgG2a. Fragmenty te warunkują swoistość wiązania
się leku z odpowiednim antygenem.
Alemtuzumab skierowany jest przeciwko CD52, czyli glikoproteinie zlokalizowanej
na powierzchni limfocytów typu B i T krwi obwodowej i występującej zarówno w
prawidłowych, jaki i w zmienionych chorobowo komórkach.
Przyłączenie się przeciwciał do odpowiednich antygenów powoduje pobudzenie
tzw. naturalnych zabójców (ang. natural killer – NK) wywołujących lizę komórek
docelowych. Jest to tzw. cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang.
Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC). Lek aktywuje również układ
dopełniacza (ang. komplement system), czyli zespół białek uzupełniający
mechanizmy obronne organizmu.
Podczas terapii tym lekiem, nie dochodzi do uszkodzeń krwiotwórczych komórek
macierzystych oraz prekursorowych i dzięki temu po zakończeniu leczenia można
odbudować populację limfocytów.
Wskazaniem do stosowania Alemtuzumabu jest przewlekła białaczka limfocytowa
B-komórkowa, w przypadku, gdy u pacjenta nie jest właściwa skojarzona
chemioterapia zawierająca fludarabinę.
Substancja czynna: Bewacyzumab (ang. bevacizumab)
Nazwa handlowa preparatu: Avastin
producent Roche
Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem
monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego.
Lek ten skierowany jest przeciwko nabłonkowym czynnikom wzrostu śródbłonka
naczyniowego VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor), czyli białkom
pełniącym ważne funkcje sygnalizacyjne w procesach formowania się sieci naczyń
krwionośnych (angiogenezy i waskulogenezy). Wysyłane przez nie sygnały
stymulują mitozę komórek śródbłonka oraz ich migrację. Oba te procesy są
niezbędne m.in. w trakcie formowania się i wzrostu guzów nowotworowych.
Przyłączenie się przeciwciała uniemożliwia cząsteczce VEGF wiązanie się z
odpowiednimi receptorami występującymi na powierzchni komórek śródbłonka. W
ten sposób zneutralizowana zostaje biologiczna aktywność tego czynnika.
Utworzone wokół guza naczynia zanikają, nie tworzą się również nowe połączenia.
Wzrost tkanki nowotworowej zostaje zahamowany z powodu niedostępności tlenu
i składników odżywczych.
Bewacyzumab był pierwszym lekiem tego typu dopuszczonym do obiegu.
Wskazania:
przerzutowy rak jelita grubego – w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU);
przerzutowy rak sutka – w skojarzeniu z paclitakselem;
nieoperacyjny, zaawansowany, przerzutowy lub nawrotowy
niedrobnokomórkowy raka płuca (NDRP) (z wyjątkiem typu
płaskonabłonkowego) – w skojarzeniu z leczeniem opartym na związkach
platyny;
zaawansowany lub przerzutowy rak nerki – w skojarzeniu z interferonem
alfa-2a.
Substancja czynna: Cetuksymab (ang. cetuximab)
Nazwa handlowa preparatu: Erbitux,
producent Merck
Cetuksymab to chimeryczne, ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1,
uzyskiwane za pomocą technik rekombinacyjnych.
Skierowane jest ono swoiście przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika
wzrostu – EGFR (ang. epidermal growth factor receptor), którego aktywacja
polega na autofosforylacji i jest warunkowana przyłączeniem odpowiedniego
ligandu. Cetuksymab wiąże się z receptorem ok. 5-10 razy silniej niż inne
cząsteczki i w ten sposób hamuje dalsze szlaki sygnałowe związane z
niewrażliwością na apoptozę, namnażaniem się komórek (proliferacją),
angiogenezą oraz tworzeniem się przerzutów. Unieczynniony receptor ulega
internalizacji.
Lek ten współdziała również z komórkami cytotoksycznymi układu
odpornościowego i nakierowuje je na komórki wykazujące ekspresję EGFR. Jest to
tzw. cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. Antibody
dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Wskazania do stosowania Cetuksymabu:
przerzutowy rak okrężnicy –w skojarzeniu z oksaliplatyną lub
irinotekanem, bądź też jako samodzielne leczenie, jeśli pacjent nie może
otrzymać leczenia irinotekanem; Warunkiem rozpoczęcia terapii jest
wykazanie ekspresji EGFR oraz obecność prawidłowej sekwencji genu
KRAS (ang. Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue). Mutacja
genu KRAS powoduje występowanie odporności na ten lek.
lokalny płaskonabłonkowy rak głowy i szyi – w skojarzeniu z radioterapią;
nawrotowy i/lub przerzutowy raków głowy i szyi – w skojarzeniu z
leczeniem opartym na związkach platyny.
Substancja czynna: Ofatumumab (ang. oftamumab)
Nazwa handlowa preparatu: Arzerra,
producent GlaxoSmithKline
Oftatumumab jest to rekombinowane, ludzkie przeciwciało monoklonalneklasy
IgG1.
Wiąże się ono specyficznie z określoną determinantą antygenową (tzw. epitopem),
obejmującą zarówno małą jak i dużą pętlę zewnątrzkomórkową antygenu CD20.
Cząsteczka ta jest przezbłonową fosfoproteiną występującą na powierzchni
komórek linii
limfocytów B (od pre-B do stadium form dojrzałych) oraz wywodzących się z nich
guzów.
Przyłączenie leku nie prowadzi do uwolnienia, ani do przemieszczenia się
antygenu. Przeciwciała powodują aktywację układu dopełniacza i w rezultacie lizę
komórki docelowej. Jest to tzw. cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza,
skuteczna bez względu na poziom ekspresji antygenu. Ta właściwość leku jest
istotna ze względu na niski poziom CD20 w przypadku przewlekłych białaczek.
Wiązanie ofatumumabu aktywuje również mechanizm cytotoksyczności
komórkowej zależnej od przeciwciał, czyli aktywność naturalnych zabójców (NK)
powodujących śmierć komórek połączonych z przeciwciałami.
Po zakończeniu terapii populacja limfocytów B może zostać obudowana, ponieważ
ich komórki macierzyste są pozbawione antygenu CD20.
Wskazaniem do stosowania Oftatumumabu jest przewlekła białaczka limfocytowa
oporna na fludarabinę i alemtuzumab.
Substancja czynna: Panitumumab (ang. panitumumab)
Nazwa handlowa preparatu: Vectibix,
producent Amgen
Panitumumab jest rekombinowanym, w pełni ludzkim przeciwciałem
monoklonalnym klasy IgG2.
Lek ten wykazuje duże powinowactwo i wysoką specyficzność względem
ludzkiego receptora nabłonkowego czynnika wzrostu – EGFR (ang. epidermal
growth factor receptor).
Przeciwciała wiążą się z antygenem i w ten sposób uniemożliwiają mu
przyłączanie odpowiednich ligandów. Dzięki temu zablokowane zostają dalsze
szlaki sygnałów wewnątrzkomórkowych. Efektem działania leku jest zahamowanie
angiogenezy i proliferacji komórek nowotworowych, które w efekcie kierowane są
na drogę apoptozy.
Panitumumab, w odróżnieniu od cetuksymabu, nie wykazuje zdolności do
stymulacji cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ADCC,
charakteryzuje się jednak o wiele większym powinowactwem do EGFR. Ze
względu na ludzkie pochodzenie charakteryzuje się też mniejszym ryzykiem
wystąpienia reakcji uczuleniowych.
Wskazaniem do stosowania Panitumumabu jest przerzutowy rak okrężnicy po
niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem (5-FU), oksaliplatyną i irinotekanem.
Podaje się go jedynie pacjentom u których stwierdzono ekspresję EGFR oraz
prawidłową sekwencję genu KRAS, ponieważ, tak jak w przypadku Cetuksymabu,
obecność mutacji w tym onkogenie powoduje występowanie odporności na
Panitumumab i stanowi podstawowe kryterium klasyfikacji chorych do terapii.
Substancja czynna: Rytuksymab (ang. rituximab)
Nazwa handlowa preparatu: MabThera,
producent Roche
Rytuksymab to chimeryczne, ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne uzyskiwane
z kultur tkankowych komórek jajnika chomika chińskiego.
Lek wiąże się wybiórczo z antygenem przezbłonowym CD20, czyli fosfoproteiną
występującą na powierzchni zarówno prawidłowych, jak i zmienionych
nowotworowo limfocytów B. Po połączeniu z przeciwciałem antygen ten nie
podlega wprowadzeniu do komórki, nie jest on również uwalniany z jej
powierzchni.
Przyłączenie rytuksymabu uruchamia mechanizmy układu odpornościowego
prowadzące do śmierci komórek docelowych. Podstawowym mechanizmem jego
działania jest cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC) oraz
aktywacja układu dopełniacza.
Wykazano również, że lek ten wpływa na ekspresję czynników
antyapoptotycznych i dzięki temu może indukować samobójczą śmierć
nowotworowych limfocytów B.
Wskazaniem do stosowania Retuksymabu są:
chłoniak nieziarniczy:
zaawansowany chłoniak grudkowy – w skojarzeniu z chemioterapią w
pierwszorzutowym leczeniu lub u pacjentów, u których obserwowano
odpowiedź kliniczną na leczenie;
zaawansowany chłoniak grudkowy – u pacjentów opornych na leczenie
chemioterapią;
rozlany chłoniak z dużych limfocytów B – w skojarzeniu z leczeniem
opartym na cyklofosfamidzie, doksorubicynie, winkrystynie i
prednizolonem;
przewlekła białaczka limfocytowa;
reumatoidalne zapalenie stawów (RZS).
Substancja czynna: Trastuzumab (ang. trastuzumab)
Nazwa handlowa preparatu: Herceptin (Herceptyna)
producent Roche
Trastuzumab jest rekombinowanym
monoklonalnym klasy IgG1.
humanizowanym
przeciwciałem
Lek ten wiąże się specyficznie z subdomeną IV związaną z błoną w regionie
zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 (receptora ludzkiego
naskórkowego czynnika wzrostu typu 2, ang. human epidermal growth factor
receptor), którego nadekspresja związana jest z niekontrolowaną proliferacją
komórek nowotworowych.
Mechanizmem aktywującym HER2 jest proteolityczne rozszczepienie jego
zewnątrzkomórkowej domeny. Przyłączenie trastuzumabu hamuje ten proces i
dzięki temu uniemożliwia przekazywanie sygnału niezależne od ligandu.
Dodatkowo trastuzumab pośredniczy w aktywacji cytotoksyczności komórkowej
zależnej od przeciwciał (ADCC) względem komórek guza wykazujących
nadekspresję HER2.
Wskazaniem do terapii Trastuzumabem są:
niezaawansowany rak sutka – po chirurgicznym wycięciu zmiany,
chemioterapii i radioterapii;
przerzutowy rak sutka – samodzielnie u pacjentów opornych na wcześniej
stosowane leczenie lub w skojarzeniu z paclitakselem lub docetakselem w
leczeniu pierwszorzutowym lub wraz z inhibitorami aromatazy u
pacjentek z nowotworami hormonowrażliwymi po menopauzie;
przerzutowy raka żołądka – w skojarzeniu z cisplatyną i kapecytabiną lub
5-fluorouracylem (5-FU).
amplifikacja genu HER2 stwierdzona w badaniu FISH i/lub wysoka
ekspresja HER2 w badaniu immunohistopatologicznym bioptatów
gruboigłowych raka piersi (wg. kryteriów polskich FISH jest badaniem
rozstrzygającym)
Substancja czynna: Ipilimumab (ang. ipilimumab)
Nazwa handlowa preparatu: Yervoy,
producent Bristol-Myers Squibb
Yervoy jest przeciwciałem monoklonalnym, wykazującym powinowactwo do
antygenu – 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4).
Lek ten w sposób pośredni wzmacnia odpowiedź immunologiczną, której
mediatorem są limfocyty T.
Czynność CTLA-4 polega na hamowaniu aktywności komórek układu
odpornościowego, a połączenie się odpowiedniego przeciwciała z tym białkiem
receptorowym prowadzi do zablokowania jego funkcji. Proliferacja i zwiększenie
nacieku limfocytów T w guzach powoduje śmierć komórek nowotworowych.
Wskazaniem do terapii Yervoyem jest zaawansowany czerniak (nieoperacyjny lub
z przerzutami) u dorosłych pacjentów, których już wcześniej poddawano leczeniu.
Coraz więcej leków przeciwnowotworowych to przeciwciała monoklonalne.
Data publikacji: 15.11.2011r.
Download