40. Wirusowe zapalenie wątroby
advertisement
Rozdział 40 Wirusowe zapalenie wątroby dostępu do nieskażonej wody pitnej znaczna większość zachorowań dotyczy małych dzieci, a ponad 90% populacji dorosłej ma przeciwciała ochronne. Im mniejsza cyrkulacja wirusa w danej populacji, tym większa jest możliwość zachorowania w późniejszym wieku (ryc. 40.1). W rejonach o średniej i niskiej zapadalności na WZW A co 8-20 lat dochodzi do tak zwanych epidemii wyrównawczych. Wiąże się to z wygasaniem odporności zbiorowej i wzrastającym odsetkiem ludzi podatnych na zakażenie, co w sprzyjających okolicznościach może spowodować wybuch epidemii. Coraz częstsze kontakty handlowe i turystyczne z Bliskim i Dalekim Wschodem (region hiperendemicznego występowania WZW A) będą wiązały się w Polsce, zaliczanej obecnie do strefy o niskiej endemii, z rosnącym narażeniem na zakażenie i realnym ryzykiem wystąpienia epidemii wyrównawczej. Najwięcej zachorowań obserwuje się w miesiącach jesiennych. Według Centrum Kontroli Chorób (CDC) zapadalność szacuje się na 0,05%, co nie odpowiada liczbie zgłoszonych zachorowań (ok. 1,5 mln rocznie w skali świata). Wynika to po części z bezobjawowego charakteru choroby w młodszym wieku, a także z niedostatecznego nadzoru sanitarno-epidemiologicznego w wielu krajach Trzeciego Świata. W Polsce zapadalność w 2010 roku wynosiła 0,41/100 000 i była ponad 4-krotnie niższa w porównaniu z 2009 rokiem. Epidemia wyrównawcza w Polsce miała miejsce w 1996 roku z największą liczbą zachorowań w pasie nadmorskim. Grupy ryzyka zakażenia HAV tradycyjnie obejmują: podróżujących z krajów o niskiej endemii w obszary hiperendemiczne, osoby z kontaktu, skoszarowanych żołnierzy, zwłaszcza stacjonujących na obszarach o wysokiej endemii, personel oraz dzieci skupione w żłobkach, osoby uzależnione od środków odurzających oraz mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami. Ryzyko zakażenia wtórnego w środowisku osoby chorej jest dość duże i wynosi ok. 15-20%. Zjawisko to usprawiedliwiało podejmowanie uodpornienia biernego poprzez podaż nieswoistej gam- Wirusowe zapalenie wątroby typu A Marta Wawrzynowicz-Syczewska Definicja Wirusowe zapalenie wątroby typu A (WZW A) jest ostrą, samoograniczającą się martwiczo-zapalną chorobą miąższu wątroby, wywołaną przez przenoszonego drogą pokarmową wirusa, należącego do rodziny Picornaviridae, zwanego wirusem WZW typu A (HAV, hepatitis A virus). Epidemiologia Choroba występuje na całym świecie i jest bardzo powszechna. Około 40% wszystkich zarejestrowanych przypadków wirusowego zapalenia wątroby w Europie spowodowanych jest przez HAV. Rezerwuarem wirusa jest człowiek. Transmisja wirusa następuje prawie wyłącznie drogą feralno-oralną. Epidemiologia WZW A zmienia się w zależności od: • rozpatrywanego czasu (zachorowania mają charakter cykliczny); • pory roku (obserwuje się sezonowość zachorowań); • standardów socjoekonomicznych na danym obszarze geograficznym (wyróżnia się strefy hiperendemiczne oraz rejony o wysokiej, średniej i niskiej zapadalności). W krajach najuboższych o wysokim ryzyku zachorowania na WZW A w związku z przeludnieniem i brakiem 770 Rozdział 40 • Wirusowe zapalenie wątroby ma-globuliny osobom z najbliższego otoczenia. Obecnie postępowanie takie zostało zarzucone. Etiologia HAV należy, podobnie jak wirus polio i rynowirusy, do rodziny Picornaviridae. Został zidentyfikowany w 1973 roku przez Feinstone’a i wsp. Ma budowę sferyczną, średnicę 27 nm, dodatnią nić RNA i nie ma otoczki (ryc. 40.1). W przeciwieństwie do innych enteropatogennych wirusów z tej rodziny cechuje się nieskomplikowaną strukturą antygenową, dużo trudniej poddaje się hodowli na podłożach komórkowych (choć wykazuje taką właściwość jako jedyny z wirusów hepatotropowych), in vivo najprawdopodobniej nie wywołuje efektu cytopatycznego i jest wysoce stabilny, dlatego w obrębie Picornaviridae sklasyfikowany jest jako odrębny rodzaj heparnawirus albo hepatowirus (pierwotnie HAV był klasyfikowany jako enterowirus typ 72). Produktem genomu, składającego się z ok. 7500 nukleotydów, jest białko prekursorowe, które podlega potranslacyjnemu cięciu na strukturalne białka kapsydu i niestrukturalne białka enzymatyczne. HAV występuje w postaci zaledwie jednego serotypu. Odporność HAV na rozmaite czynniki fizyko-chemiczne tłumaczy jego wyjątkową zakaźność. W kwaśnym pH, odpowiadającym kwaśności soku żołądkowego, wirus może przetrwać do 4 godzin, jest nieskończenie odporny na działanie niskich temperatur, a w temperaturze 80°C po 10 minutach jego miano spada zaledwie o 1,5 log. Nie niszczą go detergenty, lepiej niż inne pikornawirusy znosi działanie chloru, 20% eteru i alkoholu, a w wodach gruntowych, ciepłych wodach szelfowych i wielu produktach spożywczych może przetrwać przez bardzo długi czas, nie tracąc wirulencji. Podstawowym źródłem wirusa jest skażona woda, ale również żywność niepoddawana lub zbyt krótko poddana obróbce termicznej. Typowym przykładem są jedzone na surowo ryby i mięczaki, które filtrując skażoną wodę, mogą zatrzymywać cząsteczki wirusa. Ryc. 40.1. Wygląd HAV w mikroskopie elektronowym. niem się objawów klinicznych choroby. Do komórek wątrobowych wirus wnika po połączeniu z miejscem receptorowym. Nie jest jasne, czy receptor na komórce wątrobowej odpowiedzialny jest za hepatotropizm HAV. Z wątroby, po przejściu cyklu replikacyjnego, wirus wydalany jest wraz z żółcią do przewodu pokarmowego, a następnie z kałem na zewnątrz organizmu. Krótkotrwała, kilkudniowa wiremia występuje pod koniec okresu wylęgania choroby. U osób immunokompetentnych nigdy nie obserwuje się przetrwałej wiremii. Podobnie jak inne wirusy hepatotropowe, HAV nie ma właściwości cytopatycznych (w hodowli komórkowej nie wywołuje efektu cytolizy), nie wpływa tym samym na syntezę RNA komórkowego i produkcję białek gospodarza. Uszkodzenie hepatocytów następuje w wyniku komórkowej odpowiedzi immunologicznej, skierowanej przeciwko zakażonym komórkom wątrobowym. W ostrym WZW A wykazano wśród nacieków komórkowych, skupionych wokół ognisk martwicy miąższu wątrobowego, obecność cytotoksycznych limfocytów T. Jedna z wiarygodnych hipotez mówi, że w immunopatogenezie choroby uczestniczą limfocyty T o fenotypie CD8+, które rozpoznają i atakują antygeny HAV połączone z antygenami zgodności tkankowej na powierzchni hepatocytów. Komórki te wydzielają interferon gamma, który najprawdopodobniej stymuluje napływanie innych, nieswoistych komórek zapalnych do miejsc namnażania wirusa. Stanem dojrzałości układu immunologicznego tłumaczy się prawie bezobjawowy przebieg WZW A u małych dzieci i coraz bogatszą symptomatologię kliniczną choroby w relacji do wzrastającego wieku osoby zakażonej. Pozawątrobowa manifestacja HAV w postaci wysypki i artralgii, związana z odkładaniem się kompleksów immunologicznych w drobnych naczyniach krwionośnych, jest rzadka i towarzyszyć może nawracającemu WZW A. Patofizjologia i zmiany anatomopatologiczne Wbrew wcześniejszym przypuszczeniom replikacja HAV nie ogranicza się do komórek wątrobowych. Formy replikacyjne HAV izolowano z centrów rozrodczych śledziony i węzłów chłonnych, a antygeny wirusowe stwierdzano w komórkach nabłonkowych przewodu pokarmowego i blaszce właściwej jelita cienkiego. Te liczne pozawątrobowe miejsca replikacji są być może odpowiedzialne za silną odpowiedź komórkową ze strony limfocytów T, powodującą gwałtowny spadek wiremii HAV jeszcze przed pojawie- Objawy kliniczne Przebieg kliniczny WZW A nie różni się od przebiegu innych wirusowych zapaleń wątroby. Żadnego objawu nie 771 Część II • Choroby narządów i układów można uznać za patognomoniczny dla zakażenia HAV. W typowej, pełnoobjawowej postaci wyróżnia się cztery fazy choroby: • faza inkubacji, trwająca średnio 4 tygodnie (od 2 do 6 tygodni) od momentu wniknięcia wirusa do organizmu do pojawienia się pierwszych dolegliwości; • faza zwiastunowa (prodromalna), trwająca od 3 do 10 dni, w której mogą wystąpić niecharakterystyczne dolegliwości przepowiadające w postaci ogólnego złego samopoczucia, znużenia, zwykle niewysokiej gorączki, bólów stawowo-mięśniowych, utraty apetytu, nudności, wymiotów, zaburzeń węchowo-smakowych (typowa niechęć do nikotyny); • faza ostra, cechująca się bardziej swoistymi dla chorób wątroby objawami w postaci ściemnienia moczu, bólu w prawym podżebrzu, zażółcenia białkówek i powłok skórnych, niekiedy acholii stolca, trwająca od kilku do kilkunastu tygodni; • faza zdrowienia. Ryc. 40.2. Schematyczny przebieg kliniczny WZW A. Diagnostyka Spośród wszystkich wirusowych zapaleń wątroby, przebieg fazy zwiastunowej w WZW A może być najburzliwszy. Objawy pojawiają się w krótkim czasie i z chwilą wystąpienia żółtaczki dość gwałtownie ustępują. Zatem w diagnostyce różnicowej choroby gorączkowej przebiegającej z żółtaczką WZW nie powinno być brane pod uwagę. Podobnie jak inne typy WZW, ostre WZW A może przebiegać: • całkowicie bezobjawowo (większość dzieci do 10. roku życia); • objawowo, ale bezżółtaczkowo (najczęściej dzieci starsze i młodzież); • klasycznie, z możliwością wyróżnienia czterech typowych faz choroby (ok. 70% osób dorosłych); • piorunująco, z cechami niewydolności funkcji wątroby i zagrożeniem życia (1/1000 przypadków, głównie osoby starsze, po 50. roku życia). Odchylenia w badaniach laboratoryjnych nie są swoiste dla WZW. Biochemicznym wyróżnikiem WZW A, podobnie jak wszystkich pozostałych ostrych wirusowych zapaleń wątroby, jest istotny wzrost osoczowej aktywności enzymów wątrobowych z przewagą ALT nad AST. Wartość ALT w ostrym WZW A zwykle co najmniej 10-krotnie przekracza górny zakres normy, a niekiedy jest bardzo wysoka, powyżej 2000 U/l. Narastanie aktywności enzymów wątrobowych poprzedza wzrost stężenia bilirubiny, a ich normalizowanie się następuje zwykle przed ustąpieniem żółtaczki. W WZW A o ciężkim przebiegu stwierdza się wydłużenie czasu protrombinowego i hipoalbuminemię. Enzymy cholestatyczne – fosfataza zasadowa i gamma-glutamylotranspeptydaza w sposób istotny odbiegają od normy tylko w postaci cholestatycznej. Spośród odchyleń w badaniach hematologicznych czasami stwierdza się neutropenię, względną limfocytozę z obecnością komórek atypowych i wzrost globulin w klasie IgM jako wyraz nieswoistej łagodnej hipergammaglobulinemii. Właściwa diagnostyka WZW A opiera się w praktyce na badaniach immunoserologicznych. Teoretycznie możliwa jest izolacja wirusa ze stolca, ale jego wydalanie jest krótkotrwałe i zwykle kończy się w momencie prezentacji klinicznej choroby, a hodowla wymaga dużo czasu. Dla WZW A diagnostyczne jest pojawienie się w surowicy krwi przeciwciał przeciwko antygenowi wirusowemu (anty-HAV) w klasie IgM. Przeciwciała tej klasy pojawiają się na początku fazy ostrej i obecne są przez kilkanaście tygodni, a następnie zanikają. Czułość i swoistość testu sięgają 100%. Trwałą odporność gwarantują przeciwciała anty-HAV w klasie IgG, które są produkowane nieco później niż IgM i utrzymują się w wykrywalnym mianie na ogół do końca życia (ryc. 40.2). Dzieci urodzone z immunizowanych matek tracą przeciwciała IgG ok. 6-8. miesiąca życia. Oznaczanie anty-HAV IgG wykorzystywane jest do badań epidemiologicznych. Wyróżnia się jeszcze nietypowe postacie choroby, mianowicie cholestatyczne i nawracające WZW A. W postaci cholestatycznej przebieg choroby jest szczególnie długotrwały, a w obrazie klinicznym dominują cechy cholestazy (świąd skóry, długo utrzymująca się żółtaczka, acholia stolca, biochemiczne wykładniki zastoju żółci). Nawracające WZW A cechuje się od dwóch do kilku epizodów żółtaczki lub bezobjawowego pogorszenia biochemicznego po przejściowej poprawie klinicznej albo poprawie parametrów laboratoryjnych. W badaniu fizykalnym, poza umiarkowanie powiększoną, tkliwą wątroby i niekiedy powiększoną śledzioną, a w przypadkach żółtaczkowych – zażółceniem skóry i/lub białkówek, nie stwierdza się innych istotnych odchyleń od stanu prawidłowego. Często u chorych nie występują żadne nieprawidłowości. 772
