Zespół Sheehana - Wydawnictwo Przegląd Lekarski
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Robert KRYSIAK Bogusław OKOPIEŃ Zespół Sheehana - zapomniana choroba ze stuletnią historią Sheehan’s syndrome - a forgotten disease with 100 years’ history Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Kierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. Bogusław Okopień Dodatkowe słowa kluczowe: zespół Sheehana etiopatogeneza objawy kliniczne diagnostyka leczenie Additional key words: Sheehan’s syndrome etiopathogenesis clinical presentation diagnosis treatment Adres do korespondencji: Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Medyków 18, 40-752 Katowice tel./fax 322523902 e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 6 Choć nazwana na cześć Harolda Sheehana, niedokrwienna martwica przysadki po porodzie była po raz pierwszy opisana 100 lat temu na łamach Przeglądu Lekarskiego przez Leona Konrada Glińskiego. W większości przypadków zespół Sheehana jest konsekwencją masywnej utraty krwi w okresie okołoporodowym, której wynikiem jest spadek ciśnienia tętniczego krwi, a nawet wstrząs oligowolemiczny. Częstość rozpoznawania tego zespołu zmniejszyła się w krajach rozwiniętych, jako wynik poprawy w zakresie opieki położniczej, jednak omawiana jednostka chorobowa pozostaje wciąż ważną przyczyną niedoczynności płata przedniego przysadki w krajach rozwijających się. Zespół charakteryzuje zmieniający się w czasie stopień dysfunkcji płata przedniego przysadki, wynikający z niedoboru różnych hormonów przysadkowych. Najwcześniej ujawnia się niedobór wydzielania hormonu wzrostu i prolaktyny, a w dalszej kolejności gonadotropin, ACTH i TSH. Kobiety z zespołem Sheehana wykazują różnorodną manifestację kliniczną, obejmującą niewydolność laktacji lub powrotu miesiączkowania, utratę owłosienie narządów płciowych i pach, jak również, zwykle ujawniające się pod dłuższym czasie od porodu, objawy ośrodkowej niedoczynności tarczycy i wtórnej niedoczynności nadnerczy. Rozpoznawanie jest stawiane w oparciu o badania laboratoryjne, polegające na ocenie stężeń hormonów w warunkach wyjściowych i w testach czynnościowych. Leczenie zespołu Sheehana polega na wyrównywaniu niedoborów hormonalnych. Celem naszej pracy było omówienie współczesnego stanu wiedzy na temat istotnych klinicznie aspektów zespołu Sheehana, jak również dostarczenie czytelnikowi zaleceń praktycznych dotyczących współczesnych zasad jego rozpoznawania i leczenia. Although named after Harold Sheehan, postpartum ischemic pituitary necrosis was reported for the first time 100 years ago in Przegląd Lekarski by Leon Konrad Gliński. In the majority of cases, the syndrome is a consequence of severe postpartum bleeding episode resulting in severe hypotension or hemorrhagic shock. The frequency of Sheehan’s syndrome has decreased in developed countries as a result of improved obstetrical care, but this clinical entity remains a common cause of hypopituitarism in developing countries. The syndrome is characterized by varying degrees of anterior pituitary dysfunction resulting from the deficiency of multiple pituitary hormones. The order of frequency of hormone loss has generally been found to be growth hormone and prolactin, gonadotropins, ACTH and thyrotropin. Women with Sheehan’s syndrome exhibit a variety of signs and symptoms including failure to lactate or resume menses, loss of genital and axillary hair, and often occurring long after delivery clinical manifestations of central hypothyroidism and secondary adrenal insufficiency. Diagnosis is based on laboratory studies, including hormone levels and hormone stimulation tests. Treatment of Sheehan’s syndrome involves hormone replacement therapy. The aim of this study is to review current knowledge on clinically relevant aspects of this clinical entity and to provide the reader with recommendations concerning its diagnosis and treatment. Wstęp Zespół Sheehana jest niedoczynnością płata przedniego przysadki, wynikającą z jego martwicy, do której dochodzi w wyniku niedokrwienia, spowodowanego wystąpieniem głębokiej hipotonii i/lub wstrząsu, najczęściej wtórnych do masywnego krwawienia w okresie okołoporodowym [1]. Należy zaznaczyć, iż nazwa „zespół Sheehana” jako określenie powyższej jednostki chorobowej pojawiła się dość późno. Sam Sheehan, określał martwicę przysadki mia313 nem zespołu Simmondsa, na cześć badacza pracującego w Hamburgu, który opisał w 1914 roku przypadek poporodowego zaniku przysadki w następstwie infekcji septycznej [2]. Jednak pierwszy opis poporodowej niedoczynności przysadki był dziełem polskiego patologa, profesora Uniwersytetu Jagiellońskiego, Leona Konrada Glińskiego i został on opublikowany w 1913 roku w Przeglądzie Lekarskim [3], tym samym czasopiśmie, na łamach którego 100 lat później autorzy niniejszej pracy zamieszczają swój artykuł, dokumentujący wielki postęp dokonany w tym czasie w zakresie endokrynologii i opieki okołoporodowej. Opisany przez Glińskiego przypadek dotyczył kobiety z masywnym krwawieniem poporodowym, która zmarła po 9 dniach w następstwie septycznych powikłań porodu i został potwierdzony autopsyjnie jako martwica przysadki [3]. Przez pewien czas funkcjonowało pojęcie choroby Glińskiego-Simmondsa, którą starano się odróżnić od zespołu Sheehana przez mniejszą dynamikę procesu chorobowego, jednak podział ten nie przetrwał próby czasu. Nie można wykluczyć, iż w przypadku choroby Glińskiego-Simmondsa mniejsze nasilenie objawów wynikało z mniejszego uszkodzenia przysadki niż w klasycznych postaciach zespołu Sheehana lub też ujawniania się jedynie późnych objawów tej choroby. Choć świadomość lekarska, co do istnienia zespołu Sheehana nie jest zbyt duża, trzeba pamiętać, iż zespół ten stanowić może poważne zagrożenie dla chorych. W ostatnich latach, zwłaszcza w krajach rozwiniętych schorzenie to jest rozpoznawane znacznie rzadziej niż w czasach Sheehana, który częstość występowania tej jednostki chorobowej szacował na około 100-200 przypadków na 1 000 000 kobiet [4]. Jest on jednak nadal dużym problemem w krajach słabo rozwiniętych, gdzie porody w warunkach domowych są powszechne, zaś stopień opieki położniczej niesatysfakcjonujący [5]. Dla przykładu, w Indiach częstość zespołu Sheehana wśród kobiet, które rodziły jest szacowana na 3,2% [6]. Jednak również w międzynarodowej bazie Pfizer International Metabolic Database (KIMS), obejmującej grupę 1034 chorych zespół Sheehana stanowił 3,1% wszystkich przypadków niedoboru hormonu wzrostu (growth hormone - GH) [7,8], natomiast w badaniu przekrojowym (cross-sectional study) przeprowadzonym w Hiszpanii odpowiadał za 6-10% wszystkich przypadków niedoboru GH [9]. Ponadto w opracowaniach z Islandii częstość zespołu Sheehana szacuje się na 5,1 przypadka na 100 000 kobiet, co może przemawiać za tym, iż nawet w krajach cywilizowanych zespół ten jest jednostką chorobową znacznie częstszą niż się przyjmuje [5]. O niedostatecznej świadomości lekarzy, co do istnienia zespołu Sheehana świadczy zmiennie długi okres pomiędzy wystąpieniem porodu a postawieniem rozpoznania choroby, który mieści się w przedziale od 1 miesiąca do 47 lat [10]. Podobnie jak w przypadku innych gruczołów wydzielania wewnętrznego, również w przypadku przysadki liczba komórek syntezujących i wydzielających hormony znacznie przekracza liczbę niezbędną do produkcji wystarczającej do utrzymania homeostazy hormonalnej [11]. Przyjmuje się, 314 iż do zespołu Sheehana dochodzi dopiero wówczas, gdy uszkodzeniu ulega powyżej 75% płata przedniego (gruczołowego) przysadki [12]. Płat jest znacznie bardziej wrażliwy na niedokrwienie od płata tylnego [13]. W rzadkich przypadkach obserwuje się również obecność zmian w obrębie nerwów wzrokowych i ich skrzyżowania, a także w obrębie podwzgórza [4,14] Patofizjologia W warunkach fizjologicznych przysadka mózgowa jest zaopatrywana w krew przez tętnice szyjne wewnętrzne, które oddają z każdej strony dwa rozgałęzienia: tętnicę przysadkową górną i tętnicę przysadkową dolną [15]. Tętnice przysadkowe górne wnikają w kierunku wyniosłości pośrodkowej, gdzie przekształcają się w sieć naczyń włośniczkowych, łączących się następnie w naczynia żylne przenikające do płata przedniego. W płacie tym, dochodzi ponownie do wytworzenia włośniczek, co oznacza, iż przysadka jest jednym z niewielu narządów charakteryzujących się obecnością krążenia wrotnego. Dzięki temu ułatwione jest sprawne przemieszczenie hormonów wydzielonych w podwzgórzu do płata przedniego przysadki, stanowiącego najważniejszy punkt uchwytu działania tych hormonów. Z kolei tętnice przysadkowe dolne, pomimo iż przechodzą przez płat przedni, wnikają do płata tylnego, zaopatrując w krew płat tylny i szypułę. Pomiędzy oboma krążeniami istnieją liczne anastomozy pozwalające na zachowanie przepływu krwi, co niejednokrotnie jest ważnym mechanizmem ochrony przysadki przed niedokrwieniem [15]. W przebiegu ciąży dochodzi do stopniowego wzrostu objętości przysadki oraz zwiększenia jej masy, które osiągają maksymalne wartości (wzrost o 30-100%) w ciągu pierwszych trzech dni po porodzie, by następnie, w ciągu kolejnych 6 miesięcy, powrócić do wartości sprzed ciąży [16,17]. U niektórych kobiet, szczególnie dziewcząt poniżej 19 roku życia, co obserwowali również autorzy niniejszej pracy, przysadka w ciąży może ulegać nawet znacznie większemu przerostowi niż ma to miejsce u większości ciężarnych [16]. Przyczyną powiększenia przysadki jest przerost oraz zwiększenie liczby komórek laktotropowych, które pod koniec ciąży stanowią około 3/5 wszystkich komórek przysadki, a więc trzykrotnie więcej niż przed ciążą [18]. Nie towarzyszy temu jednak wzrost przepływu krwi przez przysadkę, częściowo uwarunkowany ograniczeniami przestrzennymi siodła tureckiego [12]. Po porodzie liczba komórek laktotropowych ulega stopniowemu obniżeniu, lecz praktycznie nigdy nie wraca do wartości stwierdzanych przed ciążą [18]. Tak więc w końcowym okresie ciąży i po porodzie przysadka mózgowa wykazuje bardzo dużą wrażliwość na działanie czynników powodujących jej niedokrwienie. Przebycie ciężkiego porodu, zwłaszcza wówczas, gdy jest on związany z masywną utratą krwi i wynikających z niej głębokiej hipotonii i/lub wstrząsu, wystąpić może martwica mniejszych lub większych obszarów przysadki mózgowej (szczególnie przedniego płata) [19] która w przypadku dużej rozległości skutkować może rozwojem zespołu Sheehana. U jej podłoża leżeć może zaburzenie autoregulacji przepływu przez tętnice przysadkowe górne (choć jest to kontrowersyjne), kompresja tych tętnic w następstwie powiększenia przysadki, jak również skurcz lub/oraz obecność zmian zakrzepowych w świetle tętnic przysadkowych górnych [1]. Wśród czynników, którym przypisuje się pewną rolę w warunkowaniu ryzyka rozwoju zespołu Sheehana wymienia się słaby rozwój siodła tureckiego [20]. Choć pogląd ten nie jest przez wszystkich akceptowany [21] można założyć, iż w przypadku takich uwarunkowań anatomicznych dochodzi do zwiększonego ucisku ścian dołu przysadki na gruczoł, co ułatwia niedokrwienie przysadki [22]. W ostatnich latach pewną rolę przyczynową w powstawaniu zespołu Sheehana przypisuje się zwiększonej predyspozycji prozakrzepowej lub upośledzonemu krzepnięciu [1]. Przemawiają za tym obserwacje, iż ryzyko zespołu Sheehana może być większe w przypadku obecności mutacji w obrębie czynników krzepnięcia, które predysponują do powikłań zatorowo-zakrzepowych, takich jak obecność czynnika V Leiden, FII G20210A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C oraz PAI-1 4G/5G [23], jak również obniżone stężenia czynnika VIII i czynnika von Willebranda [1]. U niektórych chorych rozwój zespołu Sheehana jest poprzedzony wystąpieniem zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego [19]. Teoretycznie więc martwica przysadki nie musi stanowić powikłania masywnego krwawienia i rozwijać się w przypadku zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego niezwiązanego z następczą hipowolemią [19]. W rzadkich przypadkach, w których nie stwierdza się wystąpienia incydentu naczyniowego, zwraca się uwagę na możliwą rolę procesu autoimmunologicznego, za czym przemawia obecność u części chorych przeciwciał przeciwko komórkom przysadki mózgowej [10]. Przeciwciała takie wykazano u 35-60% kobiet z zespołem Sheehana [24,25]. Przyjmuje się, iż w warunkach niedokrwienia okołoporodowego i rozwijającej się martwicy przysadki dochodzi do zwiększonego uwalniania antygenów przysadkowych i wtórnego rozwoju procesów autoimmunologicznych [25]. Mechanizm ten, zbliżony do rozwoju niepłodności i zmian histopatologicznych w jądrze wtórnie do skręcenia szypuły przeciwstronnego jądra, może dobrze tłumaczyć późny początek choroby u wielu pacjentek. Opisywano ponadto przypadki indukowania zespołu Sheehana pod wpływem terapii interferonem [26]. Wśród mechanizmów wiążących stosowanie tego leku z omawianą chorobą zwraca się uwagę na powodowanie zwyrodnienia torbielowatego przysadki, indukowanie współistniejącego stanu zapalnego oraz dekompensację utajonej niewydolności nadnerczy, za którą przemawiać może niewielki u części chorych odstęp czasowy (nawet kilka dni) pomiędzy włączeniem leczenia a postawieniem rozpoznania choroby [26]. Przyczyną przejściowego charakteru uszkodzenia przysadki u niektórych chorych jest szczególne unaczynienie płata przedniego tego gruczołu [15]. Komórki tego płata przylegające do torebki są unaczynione R. Krysiak i B. Okopień przez naczynia torebki, nie zaś przez układ naczyń wrotnych. Komórki te, jak również niewielka grupa komórek zlokalizowanych w warstwie przylegającej do neurohypophysis nie ulegają destrukcji w przypadku martwicy płata przedniego [27]. Tak więc w warunkach regeneracji krążenia wrotnego przysadki, naczynia wzrastają do przetrwałych części gruczołu, co umożliwia podjęcie pewnych funkcji hormonalnych [27]. Proces ten jednak wymaga czasu, a jego wykładnikiem jest pojawienie się figur podziału [27]. Należy również zwrócić uwagę na to, iż w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano martwicę przysadki bez związku z ciążą i porodem [22]. Przypadki takie obserwowano w przypadku urazów (zwłaszcza przy wystąpieniu krwawienia podpajęczynówkowego), masywnych udarów i gorączki krwotocznej, przy czym czynnikiem zwiększającym ryzyko była współistniejąca cukrzyca [22]. Objawy kliniczne Manifestacja kliniczna zespołu Sheehana jest uwarunkowana lokalizacją, rozległością oraz ewentualną obecnością zmian w innych strukturach, zwłaszcza podwzgórzu. Za możliwością ich występowania przemawiają obserwacje niektórych autorów, którzy wykazali obecność zmian martwiczych, zwłaszcza w obrębie jądra przykomorowego podwzgórza [28]. W zależności od stopnia uszkodzenia przysadki objawy zespołu Sheehana, jak wspomniano powyżej, pojawiają się albo wkrótce po wystąpieniu martwicy przysadki, albo też po wielu latach. W badaniu Serta i wsp. [11] obejmującym 28 kobiet rozpoznanie zespołu Sheehana stawiano średnio po 13,9 roku od incydentu położniczego, co przemawia za tym, iż w większości przypadków choroba jest rozpoznawana późno, jako wynik nieświadomości lekarskiej lub też stopniowej progresji procesu chorobowego. Najwcześniej dochodzi do manifestacji hormonalnej niedoboru GH i prolaktyny, następnie niedoboru gonadotropin, a najpóźniej zwykle niedoboru TSH i ACTH [29]. W zestawieniu Veldhuisa i Hammonda [30] niedobór GH obserwowano u 88% pacjentek, hipoprolaktynemię w 67100% przypadków, niedobór gonadotropin u 8-76% chorych, obniżone stężenie ACTH u 66% pacjentek, zaś ośrodkową niedoczynność tarczycy u 42-53% chorych. Objawy wczesne Zwykle pierwszym stwierdzanym objawem jest brak laktacji lub niedostateczna laktacja, uwarunkowane zmniejszonym wydzielaniem prolaktyny. Później uwidaczniają się zaburzenia powrotu prawidłowych cykli miesięcznych, zahamowanie odrostu włosów w okolicy łonowej, zwiększona utrata owłosienia łonowego i pod pachami, a także tendencja do zaniku piersi, stanowiące wynik niedostatecznej sekrecji gonadotropin i co za tym idzie estrogenów [11]. Niekiedy zwraca ponadto uwagę słabe gojenie się ran po cięciu cesarskim, uogólnione osłabienie oraz brak apetytu [16]. Trzeba pamiętać, że choć powyższe objawy są bardzo charakterystyczne dla zespołu Sheehana, ich nieobecność (prawidłowa laktacja, powrót miesiączek) nie wyklucza rozpoznania powyższej jednostki Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 6 chorobowej, jednak czyni je mało prawdopodobnym [11]. Ponadto, pacjentki mogą nie zgłaszać niektórych objawów (brak łaknienia, brak miesiączki), obecnych we wczesnym okresie po porodzie, aż do momentu ujawnienia się stanu niedoczynności tarczycy i nadnerczy [29]. Utrzymująca się tachykardia oraz niskie wartości ciśnienia tętniczego [17] przemawiają za dużą rozległością zmian martwiczych i w takich przypadkach wymagane jest szybkie włączenie farmakoterapii z uwagi na duże ryzyko wtórnej niedoczynności nadnerczy [17]. Objawy późne W przypadkach, w których od momentu uszkodzenia przysadki mija kilka miesięcy lub lata objawy kliniczne zespołu Sheehana zwykle przypominają objawy niedoczynności płata przedniego przysadki mózgowej na innym tle, stanowiąc konsekwencję niedostatecznej sekrecji GH, ACTH, TSH i gonadotropin. Niedobór GH jest najczęstszym (obok zaburzeń wydzielania prolaktyny) niedoborem hormonalnym obserwowanym u chorych na zespół Sheehana [30]. Ponadto stan niedoboru GH jest większy niż w innych przypadkach niedoczynności przysadki [18]. Przyczyna szczególnej wrażliwości komórek somatotropowych na uszkodzenie pozostaje niewyjaśniona, tym bardziej, iż stanowią one nawet 50% komórek przysadki [15]. Niewykluczone, że rozmieszczenie tych komórek głównie w bocznej części przysadki powoduje, iż wykazują one zwiększoną wrażliwość na działanie czynnika uszkadzającego (ucisk mechaniczny, zaburzenia przepływu krwi). Same komórki somatotropowe mogą wykazywać ponadto zwiększoną wrażliwość na zmiany wartości ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego oraz na wpływ układów podwzgórzowych regulujących sekrecję hormonów płata przedniego przysadki. Objawy niedoboru GH u kobiet z zespołem Sheehana nie różnią się od stwierdzanych w innych postaciach niedoboru GH u osób dorosłych [8]. Należą do nich: zmniejszenie masy mięśni i siły mięśniowej, wzrost zawartości tłuszczu i zmieniona topografia tkanki tłuszczowej, zmniejszenie wielkości i kurczliwości serca oraz obniżenie gęstości mineralnej tkanki kostnej i pogorszenie jakości życia [31]. Tłuszcz gromadzi się wtedy głównie w tkance podskórnej tułowia i częściowo również w jamie brzusznej [31]. Towarzyszy mu zmniejszenie objętości płynów zewnątrzkomórkowych [32]. Osoby dorosłe z niedoborem GH (a więc również chore na zespół Sheehana) obarczone są zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu schorzeń układu krążenia [33]. Do objawów wtórnej niedoczynności nadnerczy, poza wymienionymi uprzednio, należą: osłabienie, uogólnione zmęczenie, nudności i/lub wymioty, brak łaknienia, biegunka, bóle brzucha, tendencja do hipoglikemii oraz utrata masy ciała [34]. W przeciwieństwie do pierwotnej niedoczynności nadnerczy zwraca uwagę hipopigmentacja skóry, kontrastująca z przebarwieniami skóry typowymi dla choroby Addisona [34,35]. Obecność wtórnej niedoczynności tarczycy sugerują: suchość skóry, osłabienie pamięci, spowolnienie procesów myślowych, obni- żenie nastroju, osłabienie siły mięśniowej, uogólnione zmęczenie, nietolerancja zimna, zaparcia oraz hiperlipoproteinemia (w tym typ III) [36]. W przeciwieństwie do pierwotnej niedoczynności tarczycy, u chorych na zespół Sheehana nie stwierdza się obecności obrzęków twarzy i okolicy oczodołów oraz chrypki [36]. Natomiast wykładnikiem niedoboru gonadotropin jest często brak miesiączki lub rzadkie miesiączkowanie, uderzenia gorąca, obniżone libido, dyspareunia, a w przypadku długotrwałego hipogonadyzmu zmniejszenie wymiarów macicy oraz osteoporoza [13]. Manifestacja kliniczna może nawet sugerować istnienie przedwczesnego wygasania czynności jajników [29]. Chociaż niedobór prolaktyny jest typową manifestacją kliniczną zespołu Sheehana, opisano w tym zespole przypadki hiperprolaktynemii [18]. Opisywano również różnorodne zaburzenia psychiczne, takie jak apatia, stany depresyjne, zaburzenia procesów pamięciowych, omamy a nawet psychozy [37]. Typową cechą zespołu Sheehana w badaniu fizykalnym jest występowanie zmarszczek zlokalizowanych wokoło ust oraz oczu, które najprawdopodobniej stanowią konsekwencję utrzymującego się przewlekle niedoboru GH i estrogenów [19]. Gruczoł tarczowy jest mały lub jego objętość mieści się w normie [36]. U części osób obserwuje się bardziej skąpoobjawowy przebieg zespołu Sheehana. W takich przypadkach pacjentki podają niejednokrotnie wtórny brak miesiączki, obniżone libido, zmniejszenie wymiarów sutków oraz zmniejszenie tolerancji wysiłku fizycznego [22]. Pomimo niewielkiego nasilenia dolegliwości takie przypadki zespołu Sheehana nie powinny ujść uwadze lekarza, gdyż istnieją opisy chorych, u których nierozpoznany i nieleczony zespół Sheehana manifestował się po raz pierwszy przełomem nadnerczowym, indukowanym ciężką infekcją lub zabiegiem operacyjnym [13]. Szczególne problemy kliniczne Funkcja płata tylnego i podwzgórza Niewydolności przedniego płata przysadki w zespole Sheehana towarzyszy często, przeważnie niewielka, niedomoga płata tylnego oraz/lub podwzgórza [22]. Wynikiem tego jest obserwowany u większości kobiet defekt w zakresie wydzielania wazopresyny i maksymalnego zagęszczania moczu [19]. Znajduje ona potwierdzenie w wynikach badań autopsyjnych, które dowodzą, że u ponad 90% kobiet z zespołem Sheehana stwierdza się obecność mniej lub bardziej wyrażonych zmian zanikowych lub bliznowatych w obrębie neurohypophysis, szypule oraz w jądrach podwzgórza [38, 39]. Ponadto u 40% pacjentek stwierdza się obecność przeciwciał przeciwko podwzgórzowym komórkom neurosekrecyjnym [24]. Klinicznie jawna moczówka prosta występuje tylko u około 5% chorych na zespół Sheehana [38]. Należy jednak podkreślić, iż w większości badań oceniających chore z zespołem Sheehana częstość określonych dysfunkcji hormonalnych ustalano w oparciu o objawy kliniczne, nie zaś oznaczenia hormonalne i biochemiczne [38]. Jak przemawiają za tym 315 badania ostatnich lat u dużej grupy chorych, być może nawet większości, obserwuje się dyskretne zaburzenia zagęszczania moczu, zwłaszcza w teście deprywacji wody i w teście z hipertonicznym roztworem chlorku sodu [40]. Ponieważ częściowy niedobór wazopresyny był rozpoznawany stosunkowo rzadko i nie wzbudzał zbyt dużego zainteresowania w środowisku medycznym, brakuje przekonywujących danych na temat jego rozpowszechnienia w zespole Sheehana [38]. W jednym z nielicznych opracowań częstość częściowej moczówki prostej oceniono na 30% [38]. Niekiedy objawom tym towarzyszył wzrost osmotycznego progu pragnienia, jako wynik uszkodzenia ośrodka osmotycznego [18]. Objawy współistniejącej moczówki prostej mogą być maskowane w warunkach niedoboru kortyzolu, gdyż hormon ten jest wymagany do wydalania ładunku wolnej wody docierającego do cewki zbiorczej [41]. W tych przypadkach objawy poliurii mogą uwidocznić się lub ulec nasileniu dopiero po wyrównaniu wtórnej niedoczynności nadnerczy [41]. Dlatego ocenę chorego pod kątem współistnienia moczówki powinno się przeprowadzić dopiero po wyrównaniu funkcji nadnerczy [42]. Stąd też wielomocz wydaje się występować częściej, jednak z uwagi na częściowy charakter niedoboru wazopresyny i współistniejące defekty hormonalne u większości pacjentek jest on słabo wyrażony i dlatego leczenie tego stanu jest często zbędne lub też nie musi być kontynuowane przez całe życie pacjentki [39,40]. Możliwą przyczyną przejściowego charakteru moczówki prostej jest częściowa regeneracji wypustek nerwowych uwalniających wazopresynę, jak również częściowy związek moczówki z obrzękiem podwzgórza i/lub przysadki, mającym u większości chorych charakter przemijający [41]. Istnieją ponadto nieliczne opisy pacjentek, u których objawy niedoboru hormonów płata przedniego przysadki stanowią konsekwencję zaburzeń sekrecji peptydów podwzgórzowych [44]. W takich przypadkach podstawą różnicowania jest wzrost stężenia hormonów płata przedniego przysadki w testach czynnościowych z zastosowaniem somatoliberyny, kortykoliberyny czy gonadoliberyny [28]. Być może opisywana częstość zmian czynnościowych podwzgórza nie odzwierciedla ich rzeczywistego występowania z uwagi na fakt, iż dodatni wynik powyższych testów wymaga często długotrwałego podawania hormonów podwzgórza [28]. Niedokrwistość Do typowych objawów klinicznych stwierdzanych u chorych na zespół Sheehana zalicza się również niedokrwistość, przypisywaną niedoborowi hormonów kory nadnerczy, tarczycy i lub/gonad, za czym przemawia fakt ustępowania powyższych zaburzeń w wyniku włączenia suplementacji hormonalnej, zwłaszcza skojarzonego podawania brakujących hormonów [45]. Niedokrwistość ma najczęściej charakter normocytarny oraz normochromiczny i występować może nawet u 80% osób z zespołem Sheehana [43]. Znacznie rzadziej obserwuje się przypadki leukopenii i trombocytopenii [43]. Całkowite ustąpienie zmian jest zwykle obserwowane w wyniku 316 łącznego podania glukokortykoidów i Ltyroksyny [45]. Hormony te bowiem wydają się stymulować erytropoezę, jak również nasilać działanie erytropoetyny [1]. Ponadto hormony tarczycy oraz GH wydają się pobudzać proliferację komórek prekursorowych układu czerwonokrwinkowego [10]. W końcu niedokrwistość stanowić może zmianę adaptacyjną do zmniejszonego zapotrzebowania na tlen [45]. Choć w większości przypadków niedokrwistość jest niewielka lub umiarkowana, u nielicznych chorych osiągać może ona duże nasilenie [10,12]. Hiponatremia Hiponatremia jest uważana za najczęstsze zaburzenie elektrolitowe w zespole Sheehana, którego częstość ocenia się na 33-69% [12] i które u niektórych chorych odpowiada za dezorientację, spowolnienie, a w skrajnych przypadkach nawet śpiączkę [11,46]. Do rozwoju hiponatremii dochodzi w różnym okresie czasu od wystąpienia uszkodzenia przysadki, sięgającym od kilku miesięcy do 33 lat [11]. W zdecydowanej większości przypadków jednak hiponatremia rozwija się po upływie wielu miesięcy od uszkodzenia przysadki i ma charakter przewlekły. Natomiast niesłychanie rzadko rozwija się we wczesnym okresie po zadziałaniu czynnika sprawczego [46]. Jej podłoże wydaje się złożone i wynika z niedoczynności nadnerczy, niedoczynności tarczycy, spadku objętości przestrzeni płynowych i być może również zespołu nieadekwatnego wydzielania wazopresyny [11]. W zespole Sheehana dochodzić może bowiem nie tylko do niedostatecznego ale i nadmiernego wydzielania wazopresyny [39]. Zarówno niedoczynność nadnerczy jak i tarczycy obniżają stężenie sodu przez zmniejszanie klirensu wolnej wody [13]. Rolę zaburzeń hormonalnych potwierdza fakt, iż podawanie roztworu chlorku sodu niejednokrotnie nie powoduje ustępowania hiponatremii, która wymaga zastosowania dodatkowo L-tyroksyny i hydrokortyzonu [12]. Z racji prawidłowej sekrecji aldosteronu stężenie potasu w osoczu mieści się zwykle w granicach normy [13]. Zespół Sheehana a następna ciąża Z uwagi na obecność wielokierunkowych zaburzeń hormonalnych, zwłaszcza hipogonadyzmu hipogonadotropowego, prawdopodobieństwo zajścia w ciążę w przypadku nieleczonego lub niedostatecznie leczonego zespołu Sheehana jest niewielkie [17]. Należy jednak podkreślić, iż znane są przypadki ponownego macierzyństwa u kobiet z zespołem Sheehana w przypadku częściowo zachowanej resztkowej sekrecji gonadotropin [47]. Co ciekawe, wskutek stymulowania rozrostu przetrwałych komórek przysadkowych - ciąża zmniejszała nasilenie objawów niedoczynności przysadki u tych chorych [19]. Rozpoznanie Diagnostyka laboratoryjna Ocena wydzielania GH Pulsacyjny charakter sekrecji GH uzasadnia dokonanie oceny stężenia tego hormonu w badaniach dynamicznych. W przypadku obecności zmian w przysadce lub współistniejących niedoborów hormonalnych przyjmuje się, iż nieprawidłowy wynik jednego testu wystarcza do postawienia rozpoznania [48]. Najczęściej stosowanym z nich jest test hipoglikemii poinsulinowej, którego dodatkową zaletą jest równoczesna ocena aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza [31]. Ocenę stężenia GH w ośrodku autorów pracy przeprowadza się w warunkach wyjściowych oraz po 30, 45, 60 oraz 90 minutach od podania insuliny. Stosowana w powyższym teście dawka insuliny wynosi zwykle 0,1 IU/kg, z wyjątkiem pacjentek szczególnie dużego ryzyka rozwoju hipoglikemii, którym zaleca się podawanie insuliny w dawce 0,05 IU/kg [31]. Test z insuliną wymaga intensywnego nadzoru pacjentki z uwagi na ryzyko wystąpienia głębokiej hipoglikemii. Choć większość przeciwwskazań do zastosowania tego testu nie dotyczy przedziału wiekowego, w którym dochodzi do rozwoju zespołu Sheehana, jednak u nielicznych kobiet nie można go wykonać z uwagi na: padaczkę lub obecność innych schorzeń, którym towarzyszą drgawki, czynną chorobę niedokrwienną serca lub uogólniony niedorozwój umysłowy. U większości zdrowych osób w teście hipoglikemii poinsulinowej stwierdza się wzrost poziomu GH powyżej 5 µg/l [31]. Natomiast ciężką postać niedoboru GH definiuje się jako maksymalna odpowiedź na hipoglikemię nie przekraczającą 3 µg/l [31]. Alternatywą do tego testu jest test z glukagonem lub test łącznego podania somatoliberyny i argininy. Ograniczeniem pierwszego z nich są objawy uboczne (nudności, wymioty, bóle brzucha), nadmierny efekt hipotensyjny oraz długotrwały przebieg badania [49]. Natomiast test łącznego podawania somatoliberyny i argininy, choć czuły i uważany jako najlepszy alternatywny test prowokacyjny do testu hipoglikemii poinsulinowej, jednak trudny do wykonania z uwagi na niewielką dostępność somatoliberyny [50]. Należy pamiętać, iż wartości referencyjne w tym teście zależą w dużym stopniu od wartości wskaźnika masy ciała [50]. Mniejszą rolę niż dawniej przypisuje się obecnie próbom prowokacyjnym z zastosowaniem chlorowodorku argininy, ornityny, lewodopy i w przeciwieństwie do dzieci - klonidyny [31]. Cennym badaniem do oceny funkcji komórek somatotropowych jest ocena stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (insulin-like growth factor-1: IGF-I) [49]. Stwierdzenie niskiego stężenia tego hormonu nie pozwala jednak jednoznacznie potwierdzić niedobór GH, gdyż obniżone wartości stężeń IGF-I mogą być obserwowane w chorobach wątroby lub nerek, zaburzeniach funkcji tarczycy, cukrzycy oraz w stanach złego odżywienia (w tym w jadłowstręcie psychicznym), zaś normy stężeń tego hormonu zależą od wieku [49]. Ocena wydzielania prolaktyny Typowym wykładnikiem zespołu Sheehana jest występowanie niskiej prolaktynemii. Należy pamiętać, iż w okresie poporodowym stężenie prolaktyny jest zwykle fizjologicznie 5-10-krotnie podwyższona w stosunku do stwierdzanej poza ciążą [17]. Stąd też w przypadkach zespołu Sheehana rozwijających się w ciągu kilku miesięcy R. Krysiak i B. Okopień od porodu wykazanie stężenia prolaktyny mieszczącego się w granicach normy dla kobiet niekarmiących świadczyć już może o niewydolności komórek laktotropowych [16]. Dużą wartość diagnostyczną w rozpoznawaniu zespołu Sheehana odgrywa ponadto wykonanie testu z dożylnym podaniem tyreoliberyny w dawce 100 µg, w którym dokonuje się oceny stężenia prolaktyny w warunkach wyjściowych i po 30 minutach od podania tyreoliberyny [51]. Za wynik dodatni w tym teście przyjmuje się zwiększenie prolaktynemii o co najmniej 300% w porównaniu z wartościami wyjściowymi [19]. W przypadku zespołu Sheehana wzrost prolaktynemii jest znacznie mniejszy lub niejednokrotnie nawet nieobecny. Test ten jest jednak rzadko wykonywany z uwagi na ograniczoną dostępność tyreoliberyny. Należy podkreślić, iż niska prolaktynemia, zarówno w warunkach wyjściowych, jak i w teście stymulacji przez tyreoliberynę, jest bardzo swoistym wykładnikiem zespołu Sheehana. W przeciwieństwie do niego w zdecydowanej większości jednostek klinicznych przebiegających z niedoczynnością przysadki prolaktynemia jest albo prawidłowa albo zwiększona [51]. Ocena funkcji tarczycy W przypadku rozwoju niedoczynności tarczycy zwraca uwagę obniżone stężenie wolnej tyroksyny, podczas gdy stężenie całkowitej tyroksyny u 40-60% osób z wtórną niedoczynnością tarczycy (niezależnie od przyczyny) mieści się w granicach normy i dlatego wartość tego badania jest ograniczona [48]. Stężenie całkowitej i wolnej trijodotyroniny jest również obniżone lub mieści się w normie [48]. Przy interpretacji stężenia tyroksyny należy pamiętać o tym, iż w ciągu pierwszych dni po porodzie stężenie tyroksyny może nie ulegać jeszcze wyraźnemu obniżeniu z uwagi na długi, wynoszący średnio 7 dni, biologiczny okres półtrwania tego hormonu [16]. Jednak najbardziej charakterystyczną cechą wtórnej niedoczynności tarczycy w zespole Sheehana jest zachowanie się stężenia TSH, które może być obniżone, prawidłowe lub nawet podwyższone. Niskie stężenia TSH są obserwowane w krótkim czasie od wystąpienia dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka-tarczyca [52]. W późniejszym okresie stężenia te często ulegają normalizacji lub wzrastają powyżej normy, najprawdopodobniej wskutek niskiego stężenia tyroksyny, przy czym wzrost ten ma charakter toniczny [52]. W przypadkach zespołu Sheehana pomimo podwyższonych wartości TSH amplituda stężeń tego hormonu ulega zmniejszeniu, zaś rytm dobowy spłaszczeniu [52]. U wielu kobiet nie obserwuje się również istotnego wzrostu stężenia TSH w odpowiedzi na tyreoliberynę, nawet w przypadku jej wielokrotnego podawania [53,36]. Trzeba jednak pamiętać o ograniczeniach tego badania, które wykazuje niedostateczny wzrost stężenia TSH po zastosowaniu tyreoliberyny jedynie u 35-55% osób z wtórną niedoczynnością tarczycy [48]. Pomimo obecności podwyższonych stężeń TSH aktywność biologiczna hormonu jest zmniejszona, jako wynik wzrostu stopnia sjalilacji cząsteczki TSH oraz zmniejszonego powinowactwa Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 6 cząsteczki tego hormonu do receptora [52]. Przyczyną możliwego wzrostu stężenia TSH w takich przypadkach jest przewlekła stymulacja przez tyreoliberynę, jak również wydłużenie okresu półtrwania TSH w następstwie zmniejszenia klirensu tak zmodyfikowanej cząsteczki TSH [53]. Wzrost stężenia TSH może mieć ponadto związek ze współistniejącą niewydolnością nadnerczy, gdyż glukokortykoidy obniżają stężenie TSH [10]. W końcu pewne znaczenie może odgrywać niskie stężenie somatostatyny, związane z niedoborem GH [52]. Poza zespołem Sheehana obecność prawidłowego lub podwyższonego stężenia TSH we wtórnej niedoczynności przysadki jest stwierdzane praktycznie wyłącznie w niedoczynności tarczycy pochodzenia podwzgórzowego, wówczas jednak odpowiedź TSH na podania tyreoliberyny jest zachowana [52]. W tych przypadkach upośledzone działanie TSH to wynik zwiększenia zawartości mannozy, nie zaś kwasu sjalowego [52]. Zwraca uwagę brak przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej oraz przeciwko tyreoglobulinie (za wyjątkiem osób ze współistniejącym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy). Nieobecność powyższych przeciwciał ma istotne znaczenie w diagnostyce różnicowej, zwłaszcza w przypadku podwyższonych stężeń TSH, gdyż umożliwia wykluczenie najczęstszej przyczyny pierwotnej niedoczynności tarczycy - choroby Hashimoto [53]. Ocena funkcji nadnerczy Pewne rozpoznanie wtórnej niewydolności nadnerczy możliwe jest wówczas, gdy stężenie kortyzolu w godzinach rannych (8.00 i 9.00) wynosi poniżej 3,6 µg/dl i towarzyszy mu niskie stężenie ACTH [48]. Jeśli stężenie to mieści się w przedziale między 3,6 µg/dl a 18 µg/dl, czyli wartością umożliwiającą pewne wykluczenie niewydolności nadnerczy, należy dokonać oceny kortyzolemii w teście czynnościowym [54]. Od wielu lat testem, uważanym za złoty standard w diagnostyce niedoczynności nadnerczy jest test hipoglikemii poinsulinowej [55]. W oparciu o dane z piśmiennictwa i obserwacje prowadzonych przez siebie pacjentów, autorzy pracy uważają za prawidłowy wynik tego testu wzrost stężenia kortyzolu ponad 20 µg/dl w warunkach obniżenia glikemii poniżej 40 mg/dl [56]. U osób z niedoczynnością nadnerczy maksymalne stężenie kortyzolu w tym teście jest poniżej 18 µg/dl. Więcej kontrowersji wzbudza zastosowanie testu z podaniem tetrakozaktydu (Synacthen), będącego 24-aminokwasowym fragmentem ACTH [56]. Za reakcję prawidłową przyjmuje się wzrost kortyzolemii powyżej 22 µg/dl po 30 min od podania tetrakozaktydu [48]. We wtórnej niedoczynności nadnerczy, charakterystycznej dla zespołu Sheehana, w przeciwieństwie do niedoczynności pierwotnej test ten może wypadać prawidłowo w ciągu pierwszych 6 tygodni od wystąpienia martwicy przysadki, w czasie których dochodzi do rozwoju atrofii nadnerczy. Dlatego w przypadkach krótszego odstępu czasowego test z tetrakozaktydem może dawać prawidłowy wynik oznaczenia kortyzolemii [57]. Znacznie rzadziej wykonywanymi testami są testy z kortykoliberyną (100 μg dożylnie) i glukagonem (1 mg podskórnie). Istotnym ograniczeniem przydatności pierwszego testu jest stosunkowo niewielka czułość i swoistość oraz problem w ustaleniem w nim norm referencyjnych [56], natomiast drugiego testu długi czas badania (3-5 h) oraz niezbyt dobra tolerancja glukagonu (nudności, wymioty) [58]. Pewną wartość mieć może ponadto zbadanie stężenia siarczanu dehydroepiandrosteronu, które w niedoczynności nadnerczy (w tym w zespole Sheehana) jest niskie [55,56]. Ocena funkcji hormonalnej gonad Typową cechą zespołu Sheehana jest współistnienie niskiego stężenia estradiolu z mieszczącym się poniżej lub – rzadziej – w dolnych granicach normy stężeniem FSH i LH [13]. W teście z gonadoliberyną stwierdza się niedostateczne zwiększenie stężenia gonatotropin i pojawia się ono z opóźnieniem [32]. Należy jednak podkreślić, iż testy dynamiczne z zastosowaniem gonadoliberyny nie pozwalają na różnicowanie z dostatecznie dużym prawdopodobieństwem hipogonadyzmu hipogonadotropowego pochodzenia podwzgórzowego i przysadkowego i dlatego mają ograniczone wykorzystanie w ustalaniu optymalizacji terapii, co powoduje, że ich zastosowanie w diagnostyce jest niewielkie [32]. Badania obrazowe Obraz zespołu Sheehana w badaniach obrazowych: tomografii komputerowej i rezonansie magnetycznym, zależy od fazy tej choroby. We wczesnym okresie od wystąpienia niedokrwienia wielkość przysadki jest zwykle prawidłowa lub nawet zwiększona i niekiedy można w niej wykazać obecność ognisk martwicy. Ogniska te mogą ujawnić się jako zmiany hipointensywne w obrazach T1-zależnych i hiperintensywne w obrazach T2-zależnych, przy czym ogniska martwicy występują obok ognisk perfundowanej tkanki, wykazujących nieregularne wzmocnienie po podaniu gadolinu (wzmocnienie w limfocytarnym zapaleniu przysadki jest bardziej jednorodne) [16]. Trzeba jednak podkreślić, iż stosunkowo rzadko w tym okresie wykonuje się badania obrazowe i dlatego prezentacja radiologiczna wczesnych stadiów zespołu Sheehana jest słabo poznana [12]. Natomiast w fazie przewlekłej wielkość gruczołu jest albo prawidłowa, albo też ulega on zanikowi i w takich przypadkach może dochodzić do rozwoju zespołu pustego siodła [10,21,59]. W diagnostyce różnicowej istotne znaczenie przypada ocenie siodła tureckiego, które w przypadkach zespołu Sheehana ma prawidłową wielkość lub jest niekiedy nawet nieco pomniejszone. Natomiast w pierwotnym zespole pustego siodła, jak również w postaci tego zespołu wtórnej do guza przysadki, będących - jak omówiono to dalej - jednostkami chorobowymi wymagającymi różnicowania z zespołem Sheehana, wymiary dołu przysadki są często zwiększone [18]. Diagnostyka różnicowa W każdym przypadku zespołu Sheehana, należy wykluczyć przede wszystkim inne schorzenie wykazujące udokumento317 wany związek z okresem ciąży i porodu, czyli limfocytarne zapalenie przysadki. Tym bardziej, iż w przypadku obecności przewlekłego procesu zapalnego przysadka często ulega obkurczeniu i w późniejszych fazach tego schorzenia może dochodzić do rozwoju pustego siodła. Różnicowanie tych jednostek jest bardzo ważne z uwagi na odmienne podejście diagnostyczne - w przeciwieństwie do leczenia zespołu Sheehana w limfocytarnym zapaleniu przysadki mózgowej można rozważyć diagnostykę inwazyjną. Limfocytarne zapalenie przysadki ma podłoże autoimmunologiczne i - w przeciwieństwie do zespołu Sheehana - nie wykazuje związku z obecnością ostrego powikłania hemodynamicznego. Charakterystyczną cechą limfocytarnego zapalenia przysadki jest również jego współistnienie z innymi chorobami autoimmunologicznymi oraz zachowana laktacja [60]. W przeciwieństwie do zespołu Sheehana najbardziej typowym defektem hormonalnym w zapaleniu przysadki mózgowej jest niedobór ACTH, któremu niekiedy towarzyszy niedobór TSH, podczas gdy wydzielanie gonadotropin jest najczęściej, zaś GH prawie zawsze, zachowane [61]. W badaniach obrazowych przysadki dotkniętej stanem zapalnym zwraca uwagę pogrubienie szypuły, jak również częsta utrata hiperintensywności płata tylnego (tzw. bright spot) w obrazach T1-zależnych [61]. Pomimo tych różnic przyjmuje się, iż w przeszłości wiele przypadków limfocytarnego zapalenia przysadki, było błędnie rozpoznawane jako zespół Sheehana [60]. W przypadku istnienia wątpliwości diagnostycznych należy dokonać, w miarę możliwości, oceny przeciwciał przeciwprzysadkowych, a w ostateczności biopsji przysadki [62]. Pewne problemy diagnostyczne budzić może również różnicowanie z późną fazą pierwotnej (idiopatycznej) postaci zespołu pustego siodła, tym bardziej, iż dotyczy on czterokrotnie częściej kobiet niż mężczyzn, zaś jego ryzyko wzrasta wraz z liczbą przebytych ciąż [59]. W przypadkach zespołu pustego siodła wielkość dołu przysadki jest zwykle prawidłowa lub zwiększona, zaś schorzenie wiąże się często z otyłością i nadciśnieniem tętniczym [62]. Innym kryterium wyróżniającym są współistniejące bóle głowy (niekiedy o dużym nasileniu) oraz zaburzenia widzenia, obserwowane odpowiednio u 50% oraz 1,6-16% chorych z zespołem pustego siodła [59]. Choć u co czwartej osoby dochodzi do rozwoju niedoborów hormonów płata przedniego przysadki (głównie GH), jednak wydzielanie prolaktyny jest albo prawidłowe, albo podwyższone (u co 10 osoby występują objawy kliniczne hiperprolaktynemii) [63]. Bardzo rzadko wymagane jest również wykluczenie martwicy w obrębie guza przysadki [5]. W takim przypadku w obrazie klinicznym zwracają często uwagę objawy kliniczne nadprodukcji hormonów (hiperprolaktynemia, akromegalia, ACTH-zależny zespól Cushinga), choć wskutek wyparcia innych komórek przysadkowych mogą ujawniać się również objawy niedomogi hormonalnej [33]. Najczęściej do martwicy guza dochodzi w wyniku włączenia farmakoterapii (leki dopaminergiczne, analogi 318 somatostatyny), jednak może rozwijać się ona w ciąży [33]. W takich przypadkach rozstrzygające jest zwykle badanie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego przysadki uwidaczniające obecność ogniska nowotworowego, zlokalizowanego wewnątrzsiodłowo lub przekraczającego granicę siodła oraz częste asymetryczne przemieszczenie szypuły przysadki. Leczenie Z uwagi na duże ryzyko związane z nieleczeniem, w każdym przypadku wtórnej niewydolności nadnerczy należy bezwzględnie włączyć terapię glukokortykoidami, zwłaszcza hydrokortyzonem [56]. W przeciwieństwie do choroby Addisona w zespole Sheehana nie jest wymagane podawanie mineralokortykoidów, z uwagi na dominującą rolę reniny i angiotensyny w wytwarzaniu aldosteronu. Hydrokortyzon jest preferowany względem kortyzonu, ponieważ nie wymaga wcześniejszych przemian enzymatycznych i co za tym idzie - jego stężenia w osoczu są znacznie bardziej przewidywalne [56]. Choć syntetyczne glukokortykoidy (prednizon, prednizolon czy deksametazon), których stosowanie jest wygodniejsze (można je podawać w pojedynczej dawce dobowej), znajdują pewne wykorzystanie w terapii, jednak ich podawanie niesie ze sobą jeszcze większe ryzyko indukowania powikłań niż w przypadku stosowania naturalnych glukokortykoidów [42]. Po podaniu doustnym biodostępność hydrokortyzonu wynosi około 95%, szczytowe stężenie w osoczu jest stwierdzane po około godzinie od podania, zaś biologiczny okres półtrwania tego leku wynosi 90 min [64]. Uzasadnia to podawanie hydrokortyzonu w 2-3 dawkach w ciągu doby. We wtórnej niedoczynności nadnerczy zapotrzebowanie na hydrokortyzon jest zwykle mniejsze niż w niedoczynności pierwotnej i wynosi zwykle 15-25 mg/dobę [1]. GH hamuje bowiem aktywność dehydrogenazy 11-α-hydroksysteroidowej typu 1, enzymu katalizującego konwersję kortyzonu do kortyzolu, a więc w stanach niedoboru GH pewna część kortyzolu pochodzi ze zwiększonej konwersji kortyzonu [32]. W związku z tym zwiększone zapotrzebowanie na hydrokortyzon niekiedy obserwuje się u osób z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy po zastosowaniu leczenia rekombinowanym GH. W warunkach niedoboru dehydrogenazy 11-α-hydroksysteroidowej typu 1 dochodzi bowiem do konwersji w odwrotnym kierunku, katalizowanej przez izoenzym typu 2 [64]. Jak wspomniano uprzednio wtórna niedoczynność nadnerczy może maskować objawy współistniejącej moczówki prostej i dlatego wyrównanie funkcji nadnerczy może doprowadzić do niekiedy dużego wzrostu diurezy [32]. Istotnym utrudnieniem terapii hydrokortyzonem jest brak markera określającego poprawność doboru dawki. Większość autorów uważa, że najlepszym parametrem jest ogólne samopoczucie pacjentki i dlatego monitoruje terapię wyłącznie w oparciu o obraz kliniczny [64]. Podobnie jak w innych przypadkach niewydolności nadnerczy w sytuacjach stresowych wymagane jest zwiększenie dawki hydrokortyzonu [32]. Niektórzy, w tym autorzy pracy, zalecają ponadto stosowanie dehydroepiandrosteronu, najczęściej w dawce dobowej 25-50 mg [56]. W leczeniu wtórnej niedoczynności tarczycy obowiązuje stosowanie L-tyroksyny, która jest podawana najczęściej w dawce dobowej 1,2-1,7 µg/kg. Dawki te są najczęściej mniejsze niż w leczeniu niedoczynności pierwotnej. Zapotrzebowanie na tyroksynę wzrasta w przypadku stosowania estrogenów, które nasilają produkcję globuliny wiążącej tyroksynę [48]. Jako kryterium efektywności terapii przyjmuje się utrzymywanie stężenia wolnej tyroksyny w środku [36] lub zdaniem innych autorów [33] w górnej połowie wartości referencyjnych. W podgrupie kobiet z wyjściowo podwyższonym stężeniem TSH dochodzić może do bardzo wyraźnego spadku stężeń tego hormonu, co jest dodatkowym argumentem potwierdzającym istnienie w tej grupie kobiet z zespołem Sheehana stymulującego wpływu wysokiego stężenia tyreoliberyny na produkcję immunologicznie, lecz nie biologicznie, aktywnego TSH [52]. Dlatego w przypadku stężenia TSH powyżej 0,5 mU/l lub stężenia wolnej tyroksyny w zakresie dolnego tercyla normy lub poniżej należy podejrzewać niedostateczne wyrównanie hormonalne, natomiast w przypadku stężeń wolnej tyroksyny i wolnej trijodotyroniny powyżej górnego tercyla należy podejrzewać zastosowanie zbyt dużej dawki [36]. Należy również pamiętać, iż estrogeny (wskutek indukowania wzrostu stężenia białka wiążącego tyroksynę) oraz rekombinowany GH mogą zwiększać zapotrzebowanie na hormony tarczycy [36]. Bardzo istotne jest pamiętanie, iż w przypadkach współistniejącej niedoczynności tarczycy włączenie terapii hydrokortyzonem powinno każdorazowo poprzedzać włączenie do leczenia L-tyroksyny [64]. Hormony tarczycy nasilają bowiem metabolizm glukokortykoidów i mogą odmaskowywać lub zwiększać stopień niedoboru hormonów kory nadnerczy (średnio o około 5 mg dobę) [33]. Celem leczenia objawów hipogonadyzmu (utrata libido, dyspareunia) zastosowanie znajduje najczęściej doustne podawanie etynyloestradiolu w dawce 20-35 µg na dobę [34]. Alternatywnie zastosowanie znajduje walerianian estradiolu w dawce dobowej 2 mg i skoniugowane estrogeny końskie w dawce dobowej 0,625-1,25 mg dobę wraz z gestagenem podawanym cyklicznie lub ciągle [34]. Podawanie gestagenów w odstępach trzymiesięcznych nie stanowi zadowalającej ochrony przed rozrostem endometrium [32]. Zdaniem części autorów najkorzystniejszą drogą podawania estrogenów jest droga przezskórna. W przeciwieństwie do drogi doustnej przezskórne podawanie estrogenów nie powoduje bowiem zwiększonej syntezy czynników prokoagulacyjnych oraz białek ostrej fazy, jak również jest związane ze zmniejszeniem zapotrzebowania na rekombinowany GH [48]. Ponadto ta droga podawania estrogenów nie powoduje wzrostu stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe i tym samym towarzyszy jej wyższe stężenie wolnego testosteronu, które wpływa korzystnie na ogólne samopoczucie oraz aktywność seksualną [48]. W przypadku planów macierzyńskich wymagane jest stosowanie gonadotropin, R. Krysiak i B. Okopień przy czym dawki gonadotropin potrzebne do indukcji owulacji są większe w stanach niedoboru GH i ulegają zmniejszeniu po zastosowaniu terapii rekombinowanym GH [32]. W tym celu w początkowej fazie cyklu stosuje się izolowany FSH lub ludzką gonadotropinę menopauzalną i ocenia rekrutację pęcherzyków. W przypadku wzrostu jednego lub dwóch pęcherzyków (większa liczba grozi zespołem hiperstymulacji jajników) podaje się pojedynczą dawkę ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, po której owulacja następuje po 36-48 godzinach [33]. Najwięcej kontrowersji wzbudza podawanie rekombinowanego GH, które z medycznego punktu widzenia powinno mieć miejsce u wszystkich osób z niedoborem tego hormonu. Celowość podawania rekombinowanego GH uzasadniają również dane epidemiologiczne [8]. Choć dotyczą one ogółu pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki (nie tylko chorych z zespołem Sheehana), jednak wynika z nich, iż w przypadku niestosowania suplementacji rekombinowanym GH śmiertelność jest prawie dwukrotnie większa niż w populacji ogólnej, pomimo stosowania glukokortykoidów, tyroksyny i hormonów płciowych [33]. Niestety, w większości krajów podawanie GH u osób dorosłych jest albo nierefundowane (m.in. w Polsce) lub też rezerwowane wyłącznie dla pacjentów z ciężką postacią niedoboru GH [31]. Celem leczenia niedoboru GH u kobiet z zespołem Sheehana jest nie tylko normalizacja fenotypu obserwowanego w stanach niedoboru tego hormonu, ale również utrzymanie stężenia IGF-I w górnej połowie przedziału referencyjnego uwzględniającego wiek pacjentki (u młodych dorosłych stężenia te są relatywnie duże) oraz wartość wskaźnika masy ciała [64]. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,15-0,3 mg/dobę (0,45-0,9 IU) i jest ona podawana podskórnie raz na dobę w godzinach wieczornych, a następnie stopniowo zwiększana (o ok. 0,15 mg/dobę co miesiąc) do dawki ostatecznej, która zwykle nie przekracza 1,0 mg/dobę [34]. U kobiet leczonych doustnie estrogenami, w celu osiągnięcia podobnych stężeń IGF-I i efektów metabolicznych, początkowa dawka GH powinna być większa o około 50%, co stanowi najprawdopodobniej odzwierciedlenie hamującego wpływu estrogenów na syntezę IGF-I [64]. U osób otrzymujących rekombinowany GH siarczan dehydroepiandrosteronu zwiększa odpowiedź na IGF-I, umożliwiając redukcję dawki GH [33]. Po włączeniu rekombinowanego GH zwiększa się klirens kortyzolu i dlatego dawka hydrokortyzonu wymaga niewielkiego zwiększenia (średnio o 5 mg/dobę) [33]. Zastosowanie rekombinowanego GH powoduje również przejściową aktywację dejodynazy i wynikającego z tego wzrost stężenia trijodotyroniny i spadek stężenia tyroksyny [32]. Zmiany te jednak są dyskretne, utrzymują się przez krótki okres czasu i najczęściej nie wymagają modyfikacji dawki tyroksyny [32]. Podawanie GH jest związane z wieloma korzyściami klinicznymi: przywracaniem prawidłowej masy ciała, zmniejszaniem zawartości tłuszczu i zwiększaniem masy mięśniowej, odwracaniem zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych, hamoPrzegląd Lekarski 2015 / 72 / 6 waniem przewlekłego procesu zapalnego na poziomie mediatorów stanu zapalnego oraz wzrostem gęstości mineralnej tkanki kostnej oraz tolerancji wysiłku fizycznego [65]. Podawanie GH doprowadza do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, spadku stężenia fibrynogenu i homocysteiny, zmniejszenie grubości kompleksu intima-media, jak również do wzrostu masy lewej komory oraz zwiększenia objętości wyrzutowej [3]. Wyniki większości badań wskazują na to, że zastosowanie GH poprawia procesy pamięciowe, oraz zmniejsza natężenie niepokoju, napięcia i lęku, jak również poprawia jakość życia [33]. Nie stosuje się zwykle leczenia hipoprolaktynemii. Natomiast w rzadkich przypadkach hiperprolaktynemii wskazane jest stosowanie leków dopaminergicznych: bromokryptyny, kabergoliny czy kwinagolidu [22]. Przypadki moczówki prostej wymagają podawania desmopresyny [34]. Podsumowanie Zespół Sheehana jest jednym z niewielu schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego, który został opisany po raz pierwszy przez Polaka. Sto lat, które minęły od opublikowania w Przeglądzie Lekarskim pracy Glińskiego, spowodowały lepsze poznanie patogenezy tego zespołu, jak również zmniejszenie - w następstwie poprawy opieki okołoporodowej - częstości jego występowania. Pomimo zmniejszenia zapadalności, zespół Sheehana powinien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej niedoczynności płata przedniego przysadki, zwłaszcza w przypadku obciążającego wywiadu położniczego, jak również objawów niedoboru GH, prolaktyny czy gonadotropin. Wbrew błędnej opinii zespół Sheehana jest rozpoznawany często wiele lat po wystąpieniu epizodu niedokrwiennego związanego z porodem. Utrudnieniem w rozpoznawaniu tej zapomnianej przez wielu choroby jest bardzo różnorodna jej manifestacja kliniczna. U niektórych pacjentek przebieg zespołu Sheehana jest skąpoobjawowy i może manifestować się po raz pierwszy klinicznie przełomem nadnerczowym. W diagnostyce zespołu Sheehana najważniejsza rola przypada oznaczeniom hormonalnym, wykonywanym zarówno w warunkach wyjściowych, jak i w testach prowokacyjnych. Na podkreślenie zasługuje fakt, iż u wielu chorych stężenie TSH mieści się w granicach normy lub nawet ją przekracza, jednak aktywność biologiczna hormonu jest zmniejszona. Leczenie zespołu Sheehana polega na substytucji brakujących hormonów. Przy ich stosowaniu należy pamiętać o istniejących interakcjach lekowych pomiędzy poszczególnymi hormonami. Piśmiennictwo 1. Kilicli F, Acibucu F, Dokmetas HS: Sheehan’s syndrome. Gynecol Endocrinol. 2013; 29: 292-295. 2. Simmonds M: Über Hypophysenschwund mit tödlichem Ausgang. Dtsch Med. 1914; 40: 322-329. 3. Gliński K: Z kazuistyki zmian anatomopatologicznych w przysadce mózgowej. Przegl Lek. 1913; 52: 13-14. 4. Sheehan HL: The frequency of post-partum hypopituitarism. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1965; 72: 103-111. 5. Kristjansdottir HL, Bodvarsdottir P Sigurjonsdottir HA: Sheehan’s syndrome in modern times: a nationwide retrospective study in Iceland. Eur J Endocrinol. 2011; 164: 349-354. 6. Zargar AH, Singh B, Laway BA, Masoodi SR, Wani AI, Bashir MI: Epidemiologic aspects of postpartum pituitary hypofunction (Sheehan’s syndrome). Fertil Steril. 2005; 84: 523-528. 7. Abs R, Bengtsson BA, Hernberg-Stâhl E, Monson JP, Tauber JP. et al: GH replacement in 1034 growth hormone deficient hypopituitary adults: demographic and clinical characteristics, dosing and safety. Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 50: 703-713. 8. Kelestimur F, Jonsson P, Molvalilar S, Gomez JM, Auernhammer CJ. et al: Sheehan’s syndrome: baseline characteristics and effect of 2 years of growth hormone replacement therapy in 91 patients in KIMS - Pfizer International Metabolic Database. Eur J Endocrinol. 2005; 152: 581-587. 9. Regal M, Páramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV: Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 55: 735-740. 10. Ishikawa K, Sohmiya M, Furuya H, Kato Y: A case of Sheehan’s syndrome associated with severe anemia and empty sella proved 48 years after postpartum hemorrhage. Endocr J. 1995; 42: 803-809. 11. Sert M, Tetiker T, Kirim S, Kocak M: Clinical report of 28 patients with Sheehan’s syndrome. Endocr J. 2003: 50: 297-301. 12. Anfuso S, Patrelli TS, Soncini E, Chiodera P, Fadda GM, Nardelli GB: A case report of Sheehan’s syndrome with acute onset, hyponatremia and severe anemia. Acta Biomed. 2009; 80: 73-76. 13. Schrager S, Sabo L: Sheehan syndrome: a rare complication of postpartum hemorrhage. J Am Board Fam Pract. 2001; 14: 389-391. 14. Lavallée G, Morcos R, Palardy J, Aubé M, Gilbert D: MR of nonhemorrhagic postpartum pituitary apoplexy. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 19391941. 15. Amar AP, Weiss MH: Pituitary anatomy and physiology. Neurosurg Clin N Am. 2003; 14: 11-23. 16. Krysiak R, Kobielusz-Gembala I, Okopień B: Choroby przysadki w ciąży i po porodzie. Przegl Lek. 2010; 67: 192-200. 17. Molitch ME: Pituitary disorders during pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35: 99-116. 18. Karaca Z, Keleştimur F: Pregnancy and other pituitary disorders (including GH deficiency). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011; 25: 897-910. 19. Keleştimur F: Sheehan’s syndrome. Pituitary 2003; 6: 181-188. 20. Sherif IH, Vanderley CM, Beshyah S, Bosairi S: Sella size and contents in Sheehan’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1989; 30: 613-618. 21. Fleckman AM, Schubart UK, Danziger A, Fleicher N: Empty sella of normal size in Sheehan’s syndrome. Am J Med. 1983; 75: 585-591. 22. Tessnow AH, Wilson JD: The changing face of Sheehan’s syndrome. Am J Med Sci. 2010; 340: 402-406. 23. Gokalp D, Tuzcu A, Bahceci M, Ayyildiz O, Yurt M, Celik Y. et al: Analysis of thrombophilic genetic mutations in patients with Sheehan’s syndrome: is thrombophilia responsible for the pathogenesis of Sheehan’s syndrome? Pituitary. 2011; 14: 168-173. 24. De Bellis A, Kelestimur F, Sinisi AA, Ruocco G, Tirelli G. et al: Anti-hypothalamus and anti-pituitary antibodies may contribute to perpetuate the hypopituitarism in patients with Sheehan’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2008; 158: 147-152. 25. Goswami R, Kochupillai N, Crock PA, Jaleel A, Gupta N: Pituitary autoimmunity in patients with Sheehan’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 4137-4141. 26. Goswami R, Kochupillai N, Crock PA, Jaleel A, Gupta N: Conversion from latent to symptomatic Sheehan’s syndrome by pegylated interferon therapy for chronic hepatitis C. Intern Med. 2008; 47: 939-941. 27. Benvenga S, Campenní A, Ruggeri RM, Trimarchi F: Hypopituitarism secondary to head trauma. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 1353-1361. 28. Onose H, Tamura Y, Fujita H, Nakano T, Shibasaki T: A case of Sheehan’s syndrome with panhypopituitarism due to the impairment of both the hypothalamus and the pituitary. Endocr J. 2003; 50: 415-419. 319 29. Sencan M, Dokmetas HS: A case of postpartum hypopituitarism accompanied by Cushing’s syndrome as a result of an adrenocortical carcinoma. Endocr J. 2005; 52: 219-222. 30. Veldhuis JD, Hammond JM: Endocrine function after spontaneous infarction of the human pituitary: report, review, and reappraisal. Endocr Rev. 1980; 1: 100-107. 31. Krysiak R, Okopień B: Somatotropinowa niedoczynność przysadki mózgowej w wieku dorosłym. Przegl Lek. 2007; 64: 583-589. 32. Lamberts SW, de Herder WW, van der Lely AJ: Pituitary insufficiency. Lancet 1998; 352: 127-134. 33. Toogood AA, Stewart PM: Hypopituitarism: clinical features, diagnosis, and management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37: 235-261. 34. van Aken MO, Lamberts SW: Diagnosis and treatment of hypopituitarism: an update. Pituitary 2005; 8: 183-191. 35. Burke CW: Adrenocortical insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 14: 947-976. 36. Persani L: Central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges Clin Endocrinol Metab. 1985; 14: 947-976. 37. Hanna SM: Hypopituitarism (Sheehan’s syndrome presenting with organic psychosis). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1970; 33: 192-193. 38. Atmaca H, Tanriverdi F, Gokce C, Unluhizarci K, Kelestimur F: Posterior pituitary function in Sheehan’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2007 ;156: 563-567. 39. Bakiri F, Bendib SE, Maoui R, Bendib A, Benmiloud M: The sella turcica in Sheehan’s syndrome: computerized tomographic study in 54 patients. J Endocrinol Invest. 1991; 14: 193-196. 40. Laway BA, Mir SA, Dar MI, Zargar AH: Sheehan’s syndrome with central diabetes insipidus. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011; 55: 171-174. 41. Di Iorgi N, Napoli F, Allegri AE, Olivieri I, Bertelli E. et al: Diabetes insipidus - diagnosis and manage- 320 ment. Horm Res Paediatr. 2012; 77: 69-84. 42. Hahner S, Allolio B: Therapeutic management of adrenal insufficiency. Best Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 167-179. 43. Laway BA, Mir SA, Bashir MI, Bhat JR, Samoon J, Zargar AH: Prevalence of hematological abnormalities in patients with Sheehan’s syndrome: response to replacement of glucocorticoids and thyroxine. Pituitary 2011; 14: 39-43. 44. Singer PA, Mestman JH, Manning PR, Nicoloff JT: Hypothalamic-hypothyroidism secondary to Sheehan’s syndrome. West J Med. 1974; 120: 416-418. 45. Laway BA, Bhat JR, Mir SA, Khan RS, Lone MI, Zargar AH: Sheehan’s syndrome with pancytopenia - complete recovery after hormone replacement (case series with review). Ann Hematol. 2010; 89: 305-308. 46. Boulanger E, Pagniez D, Roueff S, Binaut R, Valat AS. et al: Sheehan syndrome presenting as early post-partum hyponatraemia. Nephrol Dial Transplant. 1999; 14: 2714-2715. 47. Malee MP: Pituitary and adrenal disorders in pregnancy. W: Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L. (eds.): Obstetrics: normal and problem pregnancies. Churchill Livingstone, Edinburgh 2007; Chapter 39. 48. Auernhammer CJ, Vlotides G: Anterior pituitary hormone replacement therapy - a clinical review. Pituitary 2007; 10: 1-15. 49. Gabellieri E, Chiovato L, Lage M, Castro AI, Casanueva FF: Testing growth hormone deficiency in adults. Front Horm Res. 2010; 38: 139-144. 50. Abs R: Update on the diagnosis of GH deficiency in adults. Eur J Endocrinol. 2003; 148: 3-8. 51. Shahmanesh M, Ali Z, Pourmand M, Nourmand I: Pituitary function tests in Sheehan’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1980; 12: 303-311. 52. Oliveira JH, Persani L, Beck-Peccoz P, Abucham J: Investigating the paradox of hypothyroidism and increased serum thyrotropin (TSH) levels in Sheeha- n’s syndrome: characterization of TSH carbohydrate content and bioactivity. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 1694-1699. 53. Hepburn S, Farid S, Dawson J, Goodall S: Thyroid function testing. Br J Hosp Med (Lond). 2012; 73: 114-118. 54. Nieman LK: Dynamic evaluation of adrenal hypofunction. J Endocrinol Invest.2003; 26: 74-82. 55. Wallace I, Cunningham S, Lindsay J: The diagnosis and investigation of adrenal insufficiency in adults. Ann Clin Biochem. 2009; 46: 351-367. 56. Krysiak R, Okopień B: Niedoczynność nadnerczy. Wiad Lek. 2012; 65: 108-123. 57. Grinspoon SK, Biller BM: Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 923-931. 58. Grossman AB: The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4855-4863. 59. Giustina A, Aimaretti G, Bondanelli M, Buzi F, Cannavò S. et al: Primary empty sella: why and when to investigate hypothalamic-pituitary function. J Endocrinol Invest. 2010; 33: 343-346. 60. Foyouzi N: Lymphocytic adenohypophysitis. Obstet Gynecol Surv. 2011; 66: 109-113. 61. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Zapalenie przysadki mózgowej. Przegl Lek. 2007; 64: 515. 62. Maira G, Anile C, Mangiola A: Primary empty sella syndrome in a series of 142 patients. J Neurosurg. 2005; 103: 831-836. 63. Agarwal JK, Sahay RK, Bhadada SK. Empty sella syndrome. JIACM 2001; 2: 198-205. 64. Romijn JA, Smit JW, Lamberts SW: Intrinsic imperfections of endocrine replacement therapy. Eur J Endocrinol. 2003; 149: 91-97. 65. Krysiak R, Gdula-Dymek A, Bednarska-Czerwińska A, Okopień B: Growth hormone therapy in children and adults. Pharmacol Rep. 2007; 59: 500-516. R. Krysiak i B. Okopień
