Genetyczne aspekty uzależnienia od narkotyków. Część II. Nikotyna

Bogdan Szuk alski
Genetyczne aspekty uzależnienia od narkotyków.
Nikotyna, alkohol, opioidy, kannabinoidy
Lekturę
niniejszego
a rty k u ł u
z
pewn ośc ią u ła tw i
przy-
pomnien ie w aż niejszyc h poję ć i terminów z za kresu ge-
netyki ogólnej, które przedstawiono w pierwszej cz ęści
opracowa nia zamieszczonej w 273 numerze "Problemów
Kryminalistyki" [1].
występowania
Palenie tytoniu przyczynia się do śmie rci ok. 5 milionów
ludzi roczn ie [2], natomia st rezygnacja z palenia u osób
z wieńcową chorobą serca zmniejsza ś m i e rte l n o ś ć
o 36%. W procesie uz ależnienia od nikotyny bar-
II.
pa lenia tytoniu jest znamiennie
wyższa n iż
u bliź ni ąt dizygotycznych [5].
Uczestników ponad 1000 osobow ej grupy badanych
w wieku 17-21 lat, którzy pa lili praw ie codziennie przez
przynajmniej m iesią c , pytano o ich dozna nia w p oczątko ­
wym okresie palenia . Czę ś ć z nich nie u za l e ż niła się i nie
kontynu o wała
Nikotyna
nałogu
Część
palenia. Ze stawiono ich relacje z wynikami
badani a DNA , zwracając szczególna u wagę na gen koduj ą cy b i ałko podjednostki fi, oraz na siedem polimorfizmów
pojedynczego nukleotydu (SNP) wytwarzających u niektórych osobników alternatywne postacie albo allele. W czterech polimorfizmach występujący u nich allel korelował
z ich początkowymi reakcjami na palenie: nudnościami ,
dzo istotny jest wpł yw czynników genetycznych, oceniany na 40-70% [31. Identyfikacja genó w ucze stni czącyc h
w tym procesie i mechanizm ich dzialania jest obecnie
przedmiotem intensywnych b ad ań w wielu renomowanych
labora toriach na całym świecie .
Nikotyna powoduje d ziałani e biologiczne za p oś re d n i c­
twem receptorów nikotynowo-acety loch olinowych - nACh ,
w których składzie wyk ryto 12 hom ologiczn ych podjednostek białkowych oznaczanych litrami " (" ,--"',,) i fi (Ji,--P. ),
kodowanych przez oddzielne geny (CHRNA 1-CHRNA10
i CHRNB 2-CHRNB4). N ajczęstszym składnikiem receptorów nACh jest pięć podjednostek tworzących pentame ryczne kanały jonowe : trzy podjednostki P, i dwie podjednostki " . , które występują głównie w mózgu, odgrywają
ważną rolę w nagrad zają cym działaniu nikotyny i s ą najlepiej poznane [41 .
Istnienie genów predysponujących do palen ia i uza-
Wy kaz ały rów n i eż podobne efekty SNP w genie koduj ą­
cym b iał ko podjednostki ", [6].
Podjednostki " , i P, są kodowane przez geny CHRNA6
i CHRNB3, zlokalizowane na ch romosomie ósmym -- gen
CHRNA6 występuje w pozycji Bp11 .21 i zawiera 16 100
par zasad (16,1 kb), a gen CHRNB3 -- w pozycji Bp11 .2
i zawiera 93 990 par zasad (93,99 kb). Receptory nikotynowo-acetylocholinowe występują w substancji szarej (substantia nigra), polu nakrywki brzusznej (ventral tegmental
area), prążk owiu (striatum) oraz miejscu sinawym (locus
coeruleus) i odgrywają waż n a rolę w ne urotransmisji dopa-
l e ż n i e nia
minergicznej , a w ięc równi eż w układzie nagrody [7).
od nikotyny nie ozn acza jedna k genetycznego
determ inizmu jak w przypadku chorób jednogenowyc h.
Sposób dz iedziczenia predy spozycji do r oz p o c zę cia
pa lenia tytoniu j uzale żni enia od nikotyny ma chara kte r
poiigenic zny i jes t bardzo z ło żony. Ostateczny efekt
tego procesu z ale ży od inte rakcji m ięd zy genami i kodo wa nymi przez nie b iałko wymi sk ł a d n i kam i receptora
stanam i depresyjnymi, ale także
energii i dobrym samopoczuciem [2].
Badania katamnestyczne 2500 osób, w tym szeregu
par ro dzeń stwa , potwi erd zi ł y , ż e te cztery polimorfizmy
u kształtowa ły indywidualne reakcje na palenie, szczezawrotami
gł owy , l ę k a mi,
przypływem
gólnie zawroty g ł owy, od prę ż eni e , ucz ucie p rzyje mno ś c i.
Receptory zawi e rające zesp ół podjednostek " "
fi" fi,
oraz (.(6' (.(4 ' fJ2 , fJ3 u c z e stniczą w prążkow iu w uwalnianiu
dopa miny, natomiast receptory zawi e raj ą c e podjednostki
a6 , P2 we wzgórku górnym blasz ki czworaczej (coJliculus
superior; b i orą udz iał w uwalnianiu GABA [BJ.
Badacze z Biofarmaceutycznego Centrum deCO DE Genetics w Rejkiawiku , we ws p ó ł p racy z szeregiem
nACh, a ta kże , częśc iowo , mi ędz y gen otypem i śro do ­
wisk iem [3J.
O tym, że skł onn o ś ć do palenia tytoniu jest przynaj-
innych świa towych o środ ków nauko wych, przeprowa-
mniej cz ę śc i o wo uwarunkowana genety cznie wiadomo
w p ocz ątkowym okresie palenia tytoniu i w procesie po-
m.in. na podstawie b ad ań bliżniąt mon ozygotycznych
i dizygotycznych. U b liżni ąt monozygotycznych zg odność
ją
PROBLEMY KRY MINALISTYKI 275(1) 2012
dzili badania z
udziałem
14 000 palacz y i stwie rdzili,
że
wstaw ania u zależnienia od nikotyny ważną rolę odgrywa-
geny
występ ujące
na chromosom ie 15q24 i
kodujące
5
podjednostki a3 , as i fJ4 . Ten sam allel a 3 wy s t ę p uj e u 18%
chorych na raka płuc i u 10% ci e rpi ących na zaburzenia
funkcji naczyń obwodowych. Tak więc predysponuje on
osob ę rozpoc zynającą palenie do palenia intensywnego,
utrudnia przerwanie palenia, a w konsekwencji doprowadza do uzależn ienia . Może również wp ływać na inne
cechy palenia, jak podatność na jego szkodliwe efekty,
tzw. głę b okoś ć inhalacji (czyli p e łn e lub n iepełne zac ią­
ganie się) i in. [9J.
Jeśli idzie o wpływ genów na wiek rozpoczynających
palenie to im wcześn iej następuje inicjacja palenia, tym
większe prawdopod ob ień stwo uza leżnienia . Może to dotyczyć szczególnie osobników, którzy odziedziczyli pewne
allele genu kodującego b iałko a,.
P oszukując powiązań miedzy genami kodującym i podjednostki aJ' as i fJ4 a stopniem uzależn ien i a od nikotyny,
Weiss i in. [10J zestawili relacje badanych oraz wyniki
analizy DNA 2800 nałogowo palących Euroamerykanów.
Znależli kilka SNP dla genu kod uj ą ceg o bia łko a" których
alternatywne allele odpowiadały różnym poziomom ryzyka uzależ ni enia od nikotyny.
Geny kod uj ące białka podjednostek a, i fi, receptora
nACh wyw i e raj ą w pływ na indywidualne ryzyko przejścia
od przypadkowego palenia do uzal e żnien ia . Bierut i in. [11]
badali gru pę 1900 osób, z których każ da wypalila przynajmniej 100 papierosów. O k oł o połowa z nich była umiarkowanie lub silnie uzale ż niona od nikotyny, podczas gdy
u innych badanie za pomocą testu Fagerstrorna uza leż­
nienia nie wykaza ło. Badacze poszukiwali korelacji mię­
dzy tymi niespójnym i wynikami a czterema tys ią cam i polimorfizmów w 348 genach , dia których we wcze śn iejszym
badaniu wykazano zw iązek z uzależ nieniem od nikotyny.
Najbardziej ścisłe asocjacje znaleziono m i ę d z y p ięcioma
polimorfizmami: dwoma w genie kodującym podjednostki
receptora, dwoma w genie kodującym podjednostki P,
i jednym w genie k odują cym podjednostki a,. Osoby, które
nie ule gły uzależn i e n i u od nikotyny, b yły bardzo odporne
na uz a le ż n i aj ące działa n ie narkotyku i m ogł y bez specjalnych t rudności rzuci ć palenie w każdej chwili. Dlatego,
zdaniem badaczy, identyfikacja genetycznego u k ład u waru nkujące go to protekcyjne d z i ała nie przed uzależ nieniem
może być kluczem do opracowania skutecznych metod
zapobiegania i terapii uza leżn ienia od nikotyny. Autorzy
uważają , że ważną rolę w procesie u z a l e ż n i a n i a od nikotyny od g rywaj ą podjednostki
i p,. Podjednostki
ulegają ekspresji w mózgu w regionie układu nagrody . co
wydaje się szczególn ie i n t e re s uj ą ce z neurobiologicznego
punktu widzenia [12J.
W regionie genornu 15q25-25.1 wykazano największe
różn i ce m i ęd zyg rup owe w częstościach polimorficznych
wariantów DNA u osób uzależn ionych i n i e u za l e ż n i on ych
od nikotyny [13J. Region ten zawiera geny kodujące podjednostki a 3 , asi IJ4 receptora nACh. Szczególnie ważny wydaje
się polimorfizm w miejscu o numerze rs 16969968 (wg bazy
danych National Center for Biotechnology Information
a,
a,. a,
6
a,
- NCBI), który polega na zamianie asparaginy na kwas
asparaginowy w podjednostce a 3 , z w iązan y z wyraźn i e
wyż szy m ryzykiem uza l eżnieni a . Natomiast polirnorfizmami wy k a z uj ącym i wpływ ochronny przed u zal e ż n i e n i e m
są SNP w miejscu rs57876 w genie podjednostki a, oraz
rs12914008 w genie podjednostki /i,.
Asocjacje między genami kodującymi podjednostki
receptora nACh i okresem inicjacji palenia, reakcjami organizmu na palenie oraz podatno ścią na uzależnienie od
nikotyny przedstawia tabela 1 [141 . Wyniki te wskazują ,
że geny kod ujące b i ał ka podjednostek receptora nACh
ucz est n i c z ą w różnych fazach wieloetapowego procesu
u z a l e ż n i a n i a od nikotyny.
Weryfikacja dość powszechnego przekonania o istnieniu dużych osobniczych różn i c w osi ąg a ni u abstynencji przez palaczy tytoniu był a celem badania grupy 550
Euroamerykanów w wieku 18-65 lat, którzy palili dziennie
o ko ło paczki papierosów i podję li terapię od wykową , stos uj ąc trzy rodzaje leczenia: plastry z nikotyną , donosowe
podawanie nikotyny w spreju, bupropion - antydepresant
osłab iają cy pragnien ie przyję cia nikotyny.
Terapia okazała się skuteczna dla 241 palaczy, natomiast 309 k on tynu ow ał o palenie. Poszukiwanie genetycznych róż nic m i ęd z y obu grupami doprowadzilo do
identyfikacji 105 genów sprzyjających procesowi odstawienia papierosów. C zęść z nich koduje b iałka występujące
w istotnych dla procesu uzależnienia regionach mózgu, jak
hipokamp, oraz uczestni czące w ważn ych procesach biologicznych, takich jak tworzenie receptorów i synaps oraz
komunikacji mi ęd zyko mó rk owej . Zidentyfikowano 26 genów rnogących mieć wpływ na szansę odniesienia sukcesu w terapii bupropionem i 41 genów rnogących wptywać
na indywidualne odpowiedzi na nikotynowe plastry [15].
W ramach projektu badawczego National Institutes
ol Health, mającego u sta l i ć genetyczne uwarunkowania
procesu rzucania palenia. poddano badaniu 480 osób
obojga płci, gł ó wn ie Euroamerykanów, od których zebrano wywiad na temat oko li cz n o ś ci i warunków ro zpoc z ę c i a
palenia, a ta kż e objawów u z ależni enia od nikotyny oraz
wykonano badania genetyczne. S pośród osób p a l ącyc h
wyłoniono grupę 100 osób, które rzuciły palenie oraz 120
osób, które je ko ntyn u o w a ły. Grupy te róż n i ły s ię 67 wariantami genów [15, 16]. Wyodrębniono 5 genów pornagaj ącyc h w skutecznym rzucaniu palenia (tab. 2). Kierunek
dalszych badań to ustalenie, czy i w jakim stopniu znajomość genetycznego profilu pacjenta może przyczyn ić s ię
do łatwiejszeg o i szybszego o si ąg a ni a abstynencji nikotynowej [17J.
PROB LEMY KR YMINALISTYKI 275(1) 2012
u za leżnienia . Związki
Rozwój
genów
kodujących
podjednost k i receptorów nACh z okresem
reakcjami organizmu na pa lenie oraz
poda tnością
na
roz p o c z ę c i a
Tabela 1
palen ia ,
uzależn ie n ie
DeveJopment ot en addic tion. Recent stuaies link genes for subunits ot the nicotinic aeaty/cholina receptor
lo ea rły smo king, inilial responses to tobacco smoke and vulnerabilily to sdaictio n
Zesp6ł
Populacja bada nyc h
(objętych badan iem)
Produkt
ekspresj i genu
Typ badan ia
Zawroty g łowy przy pierwszych
papierosach
Podjednostka fi,
Gene tyczne badania
asoc jacyj ne
Przyjemne odc zucia przy inicjacji palenia
Podieonostka
a~
Genetyczne badania
asocjacyjne
435 dorosłych palaczy
25
Podjednostki a s i p.
Genetyczn e bad ania
asocjacyjne
1075 dorosłych palaczy
i n i epa l ących
10
Podjednostka a s
Gen ka ndyduj ący
2827 chron icznych
palaczy
33
GWAS
1929 palaczy
4
k a ndy duj ący
1929 palaczy
4
Cechy palenia
Wiek inicjacji palenia
Zwiększon e
ryzy ko uza lez r nenia
w okresie palenia
1075
prowadzący
badania
d o ros łych pa l ących
i
n i e pal ących
10
Przemiana
nadużywan i a
w
uz al eżni enie
Podjedn ostka fi,
Przemiana
n a du ż yw a n i a
w
uza leżnie n ie
Podjednostki a2 ,
(1 j 1
13
5
Przemiana
n a d u żywa ni a
w uzal eż ni e n ie
Podjedno stka a5
GWAS
Ok. 15 000
Przemiana
nadużywan i a
w
u za l eżn i e n i e
Podjednostka a3
GWAS
Ok. 14 000 palaczy
i 16 000 n i epa lących
29
obwodowych
Podjednostka a 3
GWAS
Ok . 14 000 palaczy
i 16 000 m epa lących
29
Rak
płuc
źródło:
i dysfunkcja
opracowanie
tętn ic
własne
Gen
do ros łyc h
3
na podstawie [ 14J
Tabela 2
Ge ny, których warianty (p rawdopodobn ie) pomagają w pomyś lnym rzuceniu pa lenia
Genes likely to con tain variants that contribute to success in smoking cessation
Numer
chromosomu
Nazwa genu
Rola
Li czba SNP
3
RARB
Regulacja transkrypcji
3
8
CSMD 1
Cząsteczk i
adhezji komórkowej
10
10
PCDH 15
Cząsteczki
adhezji komórkowej
3
16
A2BP 1
21
DSCAM
źródło:
Regulator splicinq u mRNA
Cz ąstecz ki
( składan ia
adhezji komórkowej
genu)
3
3
opracowan ie własne na podstawie [ 17J
W cel u ustalenia w pływu ge nów kodują cy c h podje dnostki recep tora nACh na fenotyp za chowa ń wo bec n ikotyny przeprowa dzon o doświ a d cze n ia na myszach z zab l oko w an ą ekspresj ą tyc h gen ów (tzw. knock ·ou~ . M ysz y
pozbawione ge nu kodując eg o b iałko fi, wyk azyw ały obniżon a e ks p re sj ę lęku i awe rsji be z zmiany innych cec h zes po ł u ods tawi enne go , a gen u ko dującego p o dj e dn o stkę u,
- mn iejszą n a d wrażliw o ść na ból. Zabl okow anie eksp resji
PROBLEMY KRYMINA LI STYKI 275(1) 2012
g enu kodujące go podjedn ost kę as s ku t kowa ło osła bie ­
niem d rże n i a ł a p i ruc hów grzb ietu uznawanych za typowe
objawy nikotyno we go ze społu od stawiennego .
Wy niki te w s k az uj ą. ż e podje dno stk a fi, receptora p rzyczynia się do neg atywnych emocji wyzwolon ych
przez odstawienie nikoty ny , po dcza s gdy bi ałk a a 5 i (1.7
p o dt rzy muj ą specyf icz ne objawy zespoł u odstawiennego.
B i ałko a6 uczestniczy w pow stawan iu objawó w nagrod y
7
wywołanych przyjęc iem nikotyny, ale równ ież negatywnych emocji wywołanych jej odstawien iem [14].
U 19 osób uza leżni onych od nikotyny, które przez dłu­
gi czas paliły około jednej paczki papierosów dziennie,
wykonano badania mózgu me todą tomografii emisyjnej
pojedynczeg o fotonu (SPECT) w róż n y c h okresach po
zaprzestaniu palenia (1, 2, 4 oraz 6-12 tygodni) . Mierzono gęstość (i loś ć ) podjed nostek fi, receptora nACh
najbardziej rozpowszechnionych w mózgu i zw i ą z an y ch
z nag radzającym działaniem nikotyny. W ciągu pierwszego miesiąca abstynencj i il ość podjednos tek fi, w róż­
nych regionach mózgu była znacznie wyższa niż w tych
samych regionach mózgu osób w ogóle niepalących tej
samej rasy, płci i wieku. W korze mózgowej było ich o 21-
29% więcej, w móżdżku - o 24% więcej, a w związanym
z mechanizmem nagrody prążkow iu - o 22% więcej . Po
6-12 tygodniach abstynencji i lości podjednostek fi, w obu
badanych grupach ulegały statystycznemu wyrównaniu,
a u t rzy mywa ły s ię jedynie różnice międzyoso bni cze [18].
Okresowy wzrost poziomu podjednostek fi, może tłuma­
c zyć to, dlaczego okres kilku tygodni po rzuceniu palenia
jest dla wielu osób tak trudny. Prawdopodobnie zw iększo­
na ilość podjednostek /i, jest przejawem adaptacji mózgu
do wyższego poziomu nikotyny, która, wywołując stymulację większej
liczby receptorów, zapewnia
p rawidłowe
funkcjonowanie różnych układów ne uroprzekaż nikowych .
Po odstawieniu papierosów i przerwaniu dopływu nikotyny
do mózgu receptory nACh nie ulegają wystarczająco silnej
stymulacji , co zaktóca praw idłowe funkcjonowa nie u kładu
dopaminergicznego oraz innych neurop rzekaźników i powoduje wystąpienie objawów abstynencyjnych [14].
Podejmowano ró w ni eż próby wykorzystania wyników
tych badań do poszukiwania leków pomagających osią­
gnąć abstynencję n i k oty n o wą. I tak testowano preparat
Dianicline (Sanofi-Aventis), z tej samej grupy co Verenicline
i Citisine , będący częściowym ago nistą podjednostek a"~ /i,
receptora nACh. Próbom poddano 602 palaczy tytoniu podZielonych na dwie grupy: 300 osób otrzymywało przez 7
tygodni testowany lek, a 302 - placebo. Objawy abstynencyjne, które mierzono za pomocą Hughes and Hatsukami
Minnesota Withdrawal Scale, a także odczuwanego przez
badanych pragnienia zapalenia papierosa , były niższe dla
grupy otrzymujących lek, jednak nie zanotowano wyrażne­
go działania ułatw iającego osiągniecie abstynencji [19].
Warianły genu CYP2A6 kodującego enzym metabo li zujący n ikotynę do nieaktywnych związków kotininy
i 3'-hydroksykotininy wpływają na proces u zal e ż n i a n i a od
nikotyny. Nosicieli różnych wariantów tego genu moż n a
podzielić na 3 grupy:
- wykazujących norm a lną aktywność enzymu - normalni metabolizerzy,
- wykazujących aktywność enzymu niską ( pon i ż ej 50%
aktywności normalnej) - powolni metabolizerzy,
wyka zujących aktywność enzymu pośredn ią (o koło
75% aktywn ości normalnej).
8
Stwierdzono asocjacje m iędzy wariantami enzymu i ryzykiem nałogoweg o palenia tytoniu oraz różnymi zachowa niami związa nymi z tym nałogie m .
Normalni i powolni metabolizerzy nikotyny róż n i ą si ę
stopniem ryzyka przeks ztałcenia się nawyku palenia
tytoniu w u zależ nienie od nikotyny. Wśró d d o ro sł ych palaczy powolni metabolizerzy występ ują zdecydowanie
rzadziej niż normalni i pośredn i. Wypa lają oni mniej papierosów dziennie, p łyciej się zaciągają, a po przebudzeniu pó ż n iej z ap alaj ą pierwszego papierosa. Je ś li u legają
u zależnieniu to ma ono ł ag o dn ą postać , a objawy odstawienne po przerwaniu palenia są słabo wyrażone [20J.
U powolnych metabolizerów, tj. nosicieli wolno metabolizującego wariantu enzymu CYP2A6 , ułrzymuje się w organizmie znacznie wyżs zy ni ż u normalnych i pośrednich
metabolizerów poziom nikotyny.
Enzym CYP2A6 uczestniczy również w metabolicznej
aktywacji swoistych prokarcinogennych nitrozoamin wyst ę p uj ącyc h w tytoniu i dymie papierosowym: 4-(metylonitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanonu (NNK) oraz 4-(m
etylo-nitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-butanolu (NNAL). NNK
jest najobficiej występującym w dymie tytoniowym i najsilniej działającym prokarcynogenem. Palacze z wariantem
enzymu CYP2A6 wolno metaboli zującym nikotynę i wolno
przeks ztałcającym prokarcynogeny nitrozoaminowe w karcynogeny są mniej narażeni na rozwój raka płuc [20].
Zakłada s ię , że wyniki badań genetycznych uwarunkowań uza leżnienia będą czynnikiem prognostycznym
efektów jego leczenia oraz ryzyka występowan ia niepożą ­
danych skutków przyjmowania narkotyków.
Warto jednak może w tym miejscu przypomnieć uwagę dra Kari Stefanssona ze s łynnego ośrodka naukowego
deCODE Genetics w Rejkiawiku, że badania nad skomplikowanymi mechanizmami genetycznymi i receptorowymi,
decydującymi o uza leżnian iu i powodzeniu lub niepowodzeniu terapii tego uza leżnienia, nie powinny przesłaniać
oczywistej prawdy, że przemiana ryzyka uzależnienia
w u z a l e ż n i eni e oraz ryzyka zachorowania na raka płuc
w raka płuc zachodzi wyłącznie u osób palących [9]. A zatem , rezygn ując z palenia, uwalniamy organizm od kłopo­
tliwego i kosztownego (w sensie biologicznym) obowiązku
uruchamiania tych złożonych mechanizmów, a siebie od
groźby uza leżnie nia i zagrażających życiu chorób.
Alkohol
Wynikibadaniarodzin , bliźniąt oraz adoptowanych dzieci wskazują ponad wsze lką wątpliwość , że rodzinne przekazywanie ryzyka uzależnienia od alkoholu jest w 50-60%
uwarunkowane genetycznie. U biologicznego potomstwa
alkoholików prawdopodobieństwo rozwoju uzale żnien ia od
alkoholu jest 3-5 razy wyższe niż u potomstwa rodziców
nieobcią żonych alkoholizmem. Poznanie genetycznych
uwarunkowań alkoholizmu jest niezwykle ważnym etapem
PROBLEMY KRYMINALISTY KI 275(1) 2012
badań poznawczych , ale ma również istotne perspektywy
praktyczne jako droga do rozwoju skutecznego zapobiegania i zindywid ualizowanej te rapii choro by alkoholowej.
Waż n a jest wiec identyfikacja genów pred yspo n uj ą cych
do alkoholi zmu, genów łagodz ącyc h skutki ekspozycji na
a lkohol, poznanie mec hanizmów od d z i aływania genów na
zac howa nie, a także interakcji m iędz y ge na mi oraz genami
i śro do w i s k i e m.
Alkoh ol ma w mózgu ca ły szereg punkt ów zaczepienia. O prócz dopaminy stymu lując ej dzi ał a ni e rnezo hrnblcz nego ukła d u nagrody d zi ał a na naj ważn i ej sz y h a muj ąc y
ne uro prz e każ nik mózgu - kwas )-a m i n om a sł owy (GABA),
neuroprze kainik sty mul ujący oś rod kowy u kład nerwowy
(OUN) - glut aminian, a także seroton inę i rece ptory nikotynowe.
Recepto ry GA BA pośredn iczą w sedatywnych efektach etanolu , zaburzeniach koordynacji ruchowej, tolerancji i powstawaniu uza le żnien ia .
Geny koduj ą ce podjednostki receptora GABA, wystę ­
pują na chromosomach 4 , 5, 15 i X. Wśród nich na u wa gę
zasł uguje gen GABRA-2 wystę puj ący na krótkim ramieniu
chromoso mu 4 w p a śm i e 12, który ma w p ływ na podatn o ść na zaburzeni a spowodowa ne przez środki psycn oaktywne.
O ile ostra konsumpcja alko hol u z wi ę k s z a aktyw ność
receptora GABA, to p rz e w l e kł e jego prz yjm owani e m oże
wywo łać skute k odwrotny - ob ni żo n ą w raż liwość rece pto ra GABA i p ro w ad z i ć do wystąpie nia objawów odsta wiennych .
Receptor GA BA, zawiera pięć podjednostek, których
najbardziej po s po l it ą konfiguracj ę tworzą 2-«, 2-fI i l -y.
Podjednostki wystę pują w postaci szeregu izoterm: a 1-<3 ,
fi 1-3, , 1- 3, 6, c, 0, m,,, 1- 3, które ł ąc zą s ię w pentameryczne konf iguracje o różnyc h wła śc iwości ach [211,
Ge nami zw i ązanym i z u z al eżn ieniem są przede wszystkim ge ny kod ujące enzy my, które u czestn iczą w proces ie
u z a le ż niania od alkoho lu: gen dehydrog enaz y alko holo wej
1B (ADHl B) i dehydrogenazy aldehydowej 2 (ALDH2).
ADH metabolizuje etanol do aldehydu ocłoweg o , a ten ulega przemianie w kwas octowy pod dz iałani em ALDH .
Gł ówn y szlak metabo lizmu etanolu obe jmuje dwa etapy - pierwszy to przemian a etanolu w silnie toksyczny
aldehyd octowy, za ch odz ą ca pod kat alitycznym d z i ała ­
niem dehydrogenazy alkoholowej (A DH), a drug i - utlenienie ald ehy du octowego do kwas u octowego (octan u)
pod wp ływem dehydrogenazy aldehydowej (ALDH). Geny
kodujące te dwa enzymy występuj ą w postaci szere gu wariantów (aHeli) charakteryzowanych przez polimorficzne
zmiany w sekwencji nukleotydów buduj ących cząsteczki
DNA . Wa żną grupą enzymów są izoe nzymy dehyd rogenazy alkoholowej ADH1A, ADH1B , AOH1C . Dla genów
koduj ącyc h ADH1 B i ADHl C zidentyfikowano szereg aHeli
odpowiedz ialnych za powstanie zmieniony ch b i ałek enzymatycznych odznaczających się bardzo wysoką aktywnośc ią e nzymat yc z n ą. U osób, nosicieli takich al leli, etanol
PROBLEMY KRVMINAlISTVKI275(1) 2012
jest bardzo szybko metabo lizowany do aldehydu, wywołu­
bardzo niep rzyjemne efekty, takie jak md łości , bóle
g ł o wy , zaczerwienienie twarzy , uderzenia krwi do mózgu,
wysoka tachyka rdia, hypotonia i ko ł ata ni e serca, które
mogą zn ie ch ę ci ć do picia alkoho lu,
U l udn ości krajów azja tyckich częst oś ć wystę powania
alle ll AD H1B2 i ADHl Cl , k od uj ąc yc h niektóre bardziej ak tywn e bi ałka enzymatyczn e, jest u alkoholików n iżs z a n iż
u osób n iepijących alkoholu .
Sponsorowany przez NIAAA (National Institute on Alkohol Abuse an d Alkoholi sm) program wspólnych ba dań
pod nazwą COGA (CoHaborat ive Studyon the Genetics
ol Alcoholism) ma na celu m.in . ocenę gen otypu w rodzinach, w których alkoholizm stwierdzono u przynajmniej
trzech spokrewnionych osób . W ramach tego prog ramu
przebadano kilkanaście tysięcy pacjentów i poddano analizie kilka tysięcy rodowodów. Stwierdzono, ż e region na
chromosomie 4, oprócz grupy genów kod ujących wspomniane już izoenzymy ADH , zawiera także geny ADH4 ,
ADH 5, ADH6 i ADH7 , które kod ują inne enzy my ADH .
Geny te są polimorficzne i niektóre polimorf izmy maja
związek z uzal eżni enie m od alkoholu [2 1, 221 .
Niedawn o stwie rdzono, ż e warianty genów ADH1 A,
ADH1 B, ADH1C , ADH5 , ADH6 i ADH7 są związa n e z uzal e ż ni e n i a mi od innych narkotyków, je d n a kż e mechanizm
warunkujący wp ływ tych genów na ryzy ko u za leż n i e n i a
nie jes t znany [23].
N ajważ ni ej s z e loci to His47Arg w genie ADH 1B, gdzie
Arg47 jest superaktywny m wa riantem , oraz Glu487Lys
w gen ie AL DH2, gdzie aHel Lys487 prawie całkowicie inaktywuje AL DL2. Zarówno wyższa aktywność genu ADH1 B
związana z allelern His47, jak i n iższa a ktywn o ść genu
ALD H2 nadawana przez aHel Lys487 powoduj ą , że po
wypiciu alko holu grom adzi s ię aldehy d octowy wywołuj ący
d z iał ani e awe rsyjne i n iech ę ć do picia [2 1J. Dzi ałan i a obu
alleli d aj ą w i ęc efekt zb liż o n y do disulliramu stosowanego
jako lek zap ob iegając y nawrotom picia, a także do metronidazolu - leku przec iwpierwotniakowego , który hamuje
aktywność ALDH. U mieszk ańców krajów azjatyckich , np.
Jap oni i i Chin, u których allele His47 i Lys487 występują
bardzo często, oraz u Żydów, u których dominuje His47,
genot yp y het erozygotyczne i homozygotyczne s peł n iają
ro lę czynnika c hro n i ące go przed rozwojem a lkoholizmu,
ws kaźniki picia i u za leżn i e n i a od alkoholu s ą w tej populacji
odpowiednio n i ższe . Jest jed nak mało prawdopodobne, że
te genetyczne warianty wykształciły się w celu ochrony organizmu przed alkoholizmem podobnie jak to , ż e powstały
one ja ko mecha nizm ochronny przeciw ostrym chorobom
infekcyjnym wywoływanym przez pierwotniaki wrażliwe na
hamowanie metabolizmu etanolu. Stwierdzono asocjacje
obu polimorfizmów z uza leż n i e n ie m od alkoholu oraz ryzykiem rozwoju nowotworów nosogardzieli i przełyku .
Alkoholizm jest chorobą o bardzo złożonej etiologii,
w której uczestniczy sieć szlaków komórkowych i zwią z a ­
nych z nimi substancji o wysokiej aktywności biologicznej
jącego
9
kodowanych przez setki genów . Dlatego liczba genów
kandydatów postulowanych dla procesu uzależnienia od
alkoholu jest znaczna , ale niewiele z nich udało się zidentyfikować . Jednym z nich jest gen kodujący katecho-I-O-metylotransferazę (COMT) - enzym metabolizujacy
dopaminę, noradrenalinę i inne katecholaminy. Odgrywa
on ważną rolę w regulacji poziomu dopaminy w korze
przedczołowej z powodu braku transporterów dopaminy
w tym regionie mózgu . U myszy pozbawionych genu kodującego ten enzym występuje dramatyczny wzrost poziomu dopaminy w korze przedczołowej [24]. Występuje
tu polimoriizm Val158 Met, przy czym allel Val158 jest 3-4
razy bardziej aktywny n iż Me1158. Dlatego uważa się , że
to on jest odpowiedzialny za obniżenie poziomu dopaminy
w korze
przedczołowej.
Złożony
obraz farmakologii oplold ów wskazu je ,
że
różnice te mogą być wynikiem działania szeregu genów
związanych
z farmakokinetyką leków opioidowych, z re-
ceptorami opioidowym i oraz z transportem morfiny przez
barierę
krew-mózg [25].
Wspomn iane ró ż n i c e osobnicze mogą wprawdzie niekiedy wyn ikać z przyczyn środowiskowych , wieku , stanu
emocjonalnego pacjenta i in., jednak główna ich przyczyna ma charakter genetyczny. Badan ie tych genetycznych
różnic u ludzi jest bardzo utrudnione ze względów etycz-
nych , dlatego próbuje
się wyjaśniać
ich
przyczynę ,
bada-
jąc zwierzęta.
Opioidy działają za pośrednictwem trzech specyficz-
nych receptorów oznaczanych greckimi literami u (mi),
" (delta) i K (kappa). Za właściwości przeciwbólowe opia-
Geny wpływające na proces uzależniania od etanolu
tów, ich działanie euforyzu jące , a także za groźne efek-
i innych narkotyków działają prawdopodobnie przez oddziaływanie na proces przekazywania sygnałów przez
neurona lne układy mózgowe, jak hamu jący OUN układ
GABA -ergiczny, układ dopaminergiczny oraz na endogenny układ opioidowy (enkefaliny, endoriiny, dynoriiny)
i układ endokannabinoidowy, a w ięc geny kodujące różne
składnik i tych ukfadów mogą wpływać na ryzyko uzaleznienia od alkoholu i innych narkotyków.
ty uboczne , np. dep resję układu oddechowego, odpowiedzialny jest receptor ,u (MOP) kodowany przez gen
OPRM1. U myszy pozbawionych tego receptora (knock-out mice), ale z norma lnie funkcjonu jącymi receptorami
ó i K , morfina nie wywołuje żadnego efektu analqetycznego. Ponadto u takich myszy znacznie zwiększona jest
wraźliwość
na
bodżce
szkod liwe. Odkrycie genetycznego
mechan izmu kontrolującego zmiany ekspresji OPRM1
może poszerzyć wiedzę na temat indywidua lnych różnic
w odpow iedzi na opiaty i
wrażliwość
na ból [261 .
Takie porównanie między różnymi szczepami ujawni-
Opioidy
ło
Morfina i fentanyl
są
najsilniejszymi środkami stosowa-
istotne korelacje
między
poziomem ekspresji OPRMl
i odpowiedz ią na morfinę . Miejsce genowe oopowiedzial -
nymi do zwalczania j łagodzenia bólów za równo ostrych
ne za różnicę w reakcj i na narkotyk między poszczegól-
śródoperacyjnych,
nymi szczepami
jak i
przewlekłych
nowotworowych .
było także
mapowane z
użyciem
OTl.
Jednakże ich kliniczne wykorzystan ie wiąże się z szere-
Większość cech fenotypu zależy od wielu genów z róż­
giem trudności , gdyż obecnie leczenie bólu za pomocą
nych locl, których efekty sumują się, powodując nasile nie cechy. Tego typu cecha nosi nazwę cechy ilościowej,
a kontrolujące ją loci - loci cech ilościowych (Quantitative
Trail t.oci - OTl) . Są to dające s ię zlokalizować markery
genetyczne sprzężone z genami kontrolującymi interesujące ich cechy. Wyniki z OTl sugerują, że zmianyalleli
w sąsiedztwie genu OPRMl są związane z analgetycznymi efektami moriiny [27].
W ludzkim OPRMl u wielu osobników zidentyfikowano
ponad 100 polimorfizmów. Występują one częściej w regionach niekodujących białek niż w eksonach ulegających
trans lacji. Jednakże tych ostatnich zidentyfikowano przynajmniej 10.
Wariant A118G jest najczęstszym kodującym regionem ,
j e d n a kż e jego częstość występowania wykazuje duże róż­
nice w poszczególnych populacjach. Na przykład częstość
tego polimori izmu u Azjatów wynosi ok. 45%, podczas gdy
u Europejczyków i Euroamerykanów tylko 5-25%.
Sekwencja między nukleotydami 4500 i 2500 odzna-
opleid ów prowadzi się , dostosowując dawki do potrzeb indywidualnych pacjentów czasochłonną i ryzykowną metodą prób i błędów . Uważane za optymalne dawki opioidów
okazują się często za małe i nie dają oczekiwanego efektu
albo za wysokie , wywołujące groźne dla zdrowia efekty
intoksykacji jak mdłości , wymioty, zaparcia i zagrażającą
życiu depresję oddychania. Ponadto nietrafione dawkowanie opioidów może doprowadzić do ich nadużywania ,
a w skrajnym przypadku nawet do uzależnienia . Dobranie
optymalnych dawek narkotyków opioidowych nie jest jednak łatwe, gdyż wrażliwość na nie wykazuje duże różnice
osobnicze. Na przykład minimalne efektywne stężenie
analgetyczne (MEDC - minimai etiective analgesie eoncentration) fentanylu w osoczu wobec receptora opleidowego MOP waha się w granicach od 0,2-2 ng/ml. Dla
innych agonistów MOP : moriiny, petydyny, sulfentanilu
i alfentanilu różnice te są też wysokie, pięcio - , dziesięc io­
krotne. Tak więc stężenie leku opioidowego wywołujące
u jednego pacjenta optymalny, oczekiwany efekt analgetyczny u innego może okazać się zdecydowanie za niskie,
by spowodować blokadę bólu, a u jeszcze innego za wysokie i wywołać groźne objawy przedawkowania.
10
cza się dużą trwałością zarówno u człow ieka jak i u myszy, co może wskazywać, że ten region genomu odgrywa
szczególną rolę
w regulacji genu OPRM1. Tylko osiem
SNPs zidentyf ikowano w stosunkowo krótkim intronie
PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012
2 (773 bp), co odpowiada jednej mutacji na około 100 par
zasad [281.
Wzrastająca liczba danych dotyczących relacji mię­
dzy wariantami genu OPRM1 i wrażliwością pacjenta na
opioidy stwarza szansę szybkiego ustalenia w rażliwośc i
na lek i zastosowania go w skutecznej dawce, bez ryzyka
przedawkowania wywołującego szereg skutków ubocznych. Różnice wykryte w genie OPRM1 maja wpływ nie
tylko na wrażl iwość na leki opiatowe, ale ta kż e na endogenne opioidy - endorfiny i enkefaliny .
Ponieważ w iększość leków opiatowych ulega metabolizmowi pod katalitycznym wpływem cytochromu P-450,
zwłaszcza CYP2D6, geny , które kodują te metabolizujące
enzymy, wymagają również dokładnego poznania. Analiza przypadków polimorfizmu w każdym z ważnych genów
umoż liwi dokładniejszą ocenę indywidualnych wrażliwości
na opiaidy, poprawi jakość terapii bólu i zmniejszy lub wyeliminuje ryzyko niebezpiecznych efektów ubocznych wywoływanych przez leki te] grupy .
Lepsze poznanie relacji między indywidualnymi polimorfizmami i efektami opioidów u m o ż l i w i dok ład niejsze
przewidywanie wraż liwości na nie oraz dostosowanie dawek leków do potrzeb indywidualnych pacjentów.
Kannab inoidy
Częstość stosowania preparatów kannabis w ró ż n ych
regionach świata wykazuje dość znaczne ró ż nice . W Chinach jest ona oceniana na ok. 0,3%, natomiast w USA
na 42%. Spośród tych, którzy stos ują kannabinoidy, 7%
spełnia warunki uzależnienia od nich (kryteria DCM-IV).
Identyfikacja genów mających specyficzne relacje z metabolizmem egzogennych i endogennych kannabinoidów
jest trudna z uwagi na niewielką liczbę prac poświęconych
temu zagadnieniu . Egzogenne kannabinoidy to przede
wszystkim J-9 THC oraz związk i o podobnej budowie izolowane z konopi Cannabis setive. Kannabinoidy endogenne
są to wytwarzane w mózgu pochodne wieIonienasyconego kwasu arachidonowego (tzw. acykliczne eikozanoidy)
strukturalnie bardzo różne od izolowanych z konopi egzogennych kannabinoiów, które są trójcyklicznymi pochodnymi dibenzopiranu [29]. Dotychczas izolowano z tkanek mózgu pięć endogennych kannabinoidów: anandamid (AEA),
2-arachidonoiloglicerol (2-AG), eter noladyny, wirodhaminę
i N-arachidonylodopaminę. Działają one przez aktywację
receptorów kannabinoidowych CB 1 i CB2 kodowanych
przez geny CNR1 i CNR2 występujące na chromosomie 6.
Hopfer i in. [30] stwierdzili związek jednego z wariantów
tegogenu z objawami uzależnienia od kannabinoidów.
Ważna rola przypada sześciu genom, z których dwa
były badane czynnie, a pozostałe są głównym i pretendentami do tego, by pomóc w wyjaśnieniu indywidualnych róż­
nic w podatności na zaburzenia wywołane stosowaniem
kannabis.
PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012
Waż ną ro lę o d g ryw aj ą geny ko dujące receptory kannabinoidów CB1 i CB2. Stymulacja recepto rów wyw ołuje
hamowanie cyklazy adenylanowej , wzbudza zaktywowaną mitogenem kinazę białkową oraz hamuje i aktywuje
bramkowane napięciem kanały wapniowe i potasowe [31].
Gen kod u jący receptor CB1, czyli CNR1, znajduje s i ę na
d ł u gi m ramieniu szóstego chromosomu i ma lokal izację
6q14-15 . Zawiera 25 000 par zasad (25 kb) i cztery eksony, z których czwarty jest największy i n aj cz ęści ej ulega
ekspresji w mózgu. Gen CNR2, kodujący receptor CB2,
leży na krótkim ramieniu chromosomu pierwszego, ma
chromosoma l ną lokalizację 1p36.11, składa się z 39 400
par zasad (39,4 kb) i dwóch eksonów [321.
Gen kodujący hydro lazę amidów kwasów tłuszczo ­
wych (FAAH) występuje również na chromosomie pierwszym (1p35-34), ma 19 500 par zasad, 15 ekson ów i ulega
ekspresji w OUN. Enzym katalizuje rozkład anandamidu
i 2-arachidonoiloglicerolu na kwas arachidonowy i etanola m inę lub glicerol. Hamowanie aktywn ości tego enzymu,
równoznaczne ze zmniejszeniem in ten sy w n oś c i procesu
rozkładu endokannabinoidów, nasila analgezję niewywoIywaną przez opiaidy [33].
Lipaza monoglicerydów (MGLL) katalizuje hydroli zę
2-AG i innych lipidów. Gen kodujący ten enzym zawiera
131 kb i osiem eksonów i leży na 3q21.3.
Geny kodujące gtówne układy neuroprzekażnikowe
mogą również wyw ierać wpływ na biologiczne podstawy zabu rze ń (efektów) wywoływanych przez kannabinoidy [34].
Anandamid, najważnie jszy endokannabinoid , aktywuje
nie tylko receptory CB1 i CB2, ale równ ież receptor waniloidowy (TRPV1). W stanach patologicznego stresu powinowactwo anandamidu do tego receptora wzrasta dzies ięciokrotn ie. Gen kodujący receptor TRPV1 występuje
na ludzkim chromosomie 17p13.3, jego długość wynosi
44000 par zasad i zawiera 17 eksonów [35]. Klasycznym
agon istą fego receptora jest kapsaicyna , ale aktywują go
ró w n i e ż endogenne kannabinoidy.
W efektach wywoływanych przez kannabinoidy mogą
uczestniczyć również geny kodujące elementy układów
neuroprzekażnikowych : GABA-ergicznego, dopaminergicznego i opioidoergicznego, bo produkcja tych neuroprzekaźników zależy w dużej mierze od aktywności receptora CB1 [36J (tab. 3).
11
Lokalizacja i właściwośc i
ważniejszych
genów
związanych z
losem i skutkami
dz iałani a
Tabela 3
kannab ino idow
Localization and properties ot more importantgenes connected with ection ot cannabinoids
Gen
kodujący
Produkt ekspresji genu
Chromosomalna lokal-
Wi e l kość
genu
(w kb)
Liczba aksonów
Receptor CB1
6q14'15
25
4
CNR2
Receptor CB2
1p36.11
39,4
2
MGLL
Lipaza monoglicerydów
3q21.3
131
8
FAAM
1p35·34
19,5
15
Receptor waniloidowy
17p13.3
44
17
GABRA2
4p12
OPRM1
opracowanie
Receptor opioidowy ~
6q24·25
124
4
GPR 55
2q37
17
3
własne
BIBLIOGRAFIA
1. Szukaiski B.: Genetyczne aspekty u za leżni en i a od
narkotyków. C zęść I. Struktura genotypu a po datn ość na
uza leżnienie , "Problemy Kryminalistyki" 2011, 273, 40-46.
2. Eh ringer M.A ., McQueen M.B .• Hoft N.R., Saccone N.L., Sl ilzel J .A ., Wang J.C., Bierul L.J.: Association
ot CHRN genes with .dizziness" to tobacco, .Arn , J . Med.
Genet . Part B" 2009 , 153B, 600-609.
3. Mu nal o M.R., Johnslone E.C.: Genes and ciqaretl e smokin g, .Accncnon" 2008. 103, 893-904.
4. J ackso n K.J. , Mart in B.R., Changeux J.P ., Dam aj M.J. : Differential role ol nicotinic acety lcholine receptor
subunits in physical and eHectivenieoliniewithdrawal signs.
"J. Pharm. Exper. Therapeutics' 2008 ,325,302-312.
5. S iem i ńska A.: W poszukiwaniu genów wpływają­
cych na palen ie tytoni u• •Pneumono l. Alerg. Pol." 2010 ,
78, 432-438.
6. Jackson K.J ., Mclnlosh J. M., Brunzell D.H., San jakdar 5 .5 ., oamaj M.J. : The role of alfa 6-containing
nicotinic acetylcholine receptors in nicotine reward and
withdrawal, "J. Pharm .Exper.T herapeutics" 2009 , 331,
547-554.
7. Sherva R., Wilhelmsen K., Pomerleau C.S., Chassa S., R ice J.P., Snedecor S.M., Bierut l.J., Neuman
R., Pomerleau O.F .: Association ot a single nucleotide
polymorphism in neuronal acetylcholine receptor subunit
alpha 5 (CHRNA5) with smoking status and with . pleasuraole buzi' during early experimentation with smoking,
"Addiction" 2008 , 103, 1544-52.
8. Hoft N., Corley R., McQueen M., Schloepler I.,
Huizinga D., Eh ringer M.: Genetic association of the
CHRNA6 and CHRNB3 genes with tobacco depende nce
in a nationally representative sarnple , .Neuropsvchopharrnacol." 2009, 34, 698-706.
12
genu
CNR1
TRPV1
źródło:
iZ3CJ3
9. Tho rgeirsso n T., Geller F., Sulem P., RaInar T.•
Wis te A. , Magnusson K., Manolescu A., Thorleifsson G., Slelansson H., Ingason A ., Slacey S., Bergthorsson J., Thorlacius S., Gudmundsson J., Jonsson T.,
Jakobsdollir M., Saemundsdollir J. , Olafsdollir O.,
Gudmundsson L., Bjornsdottir G., Kristjansson K.,
Skuladollir H., Isaksso n H., Gudbjarlsson T., Jones G.,
Muell er T., Gollsaler A ., Flex A., Aben K., de Vegi F.,
Mulders P., lsla D., Vidal M., Asin L., Saez B., Murillo L.,
Blondal T., Ko lbe insson H., Slefansson J., Hunsdollir I., Runarsdollir V., Pola R., Lindblal B., van Rlj A.,
o iep linger B., Hallmayer M., Mayordomo J., Kiemeney L., Mallhiasson S., Oskarsson H., Ty rlingsson T.,
Gudbjartsson D., Gulcher J., Jonsson S., Thorsteinsdollir U., Kong A., Slelansson K.: A variant associated
with nieotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease, . Nature" 2008 , 452, 638-642.
10. We iss R.B., Baker T.B ., Cannon 0 .5 ., Niederhausern A., Dunn D., Matsunami N., Singh N., Baird L.,
Coon H., McMahon W.M., Piper M.E., Fiore M.C.,
Scholand M.B. , Connel J ., Kanner R.E., Gahring L.C.,
Rogers S.W., Hoidal J .R., Leppert M.F.: A candidate
gene app roach identifies the CHRNA5-A3-B4 region as
a risk factor for age-dependent nicotine add iction , . PloS
Genet ics' 2008 , 4 (7),1-11 .
11. Bierut L.J ., Madden P.A. , Breslau N., Johnson E.O., Hatsukami D., Pomerleau O.F., Swan G.E.,
Rutter J. , Bertelsen S., Fox L., Fugman D., Goate
A.M., Hinr ichs A., Konvicka K., Martin N.G., Mo nl gomery G.W., Saccone N., Saccone S.F., Wang J.C .,
Chase G.A ., Rice J., Balinger o.G.: Novel genes identified
ina high-density genome wide association study for nicotine
dependence, .Hurnan Molec. Genetics" 2007, 16, 24-35.
12. Berrettini W., Yuan X., Tozzi F., Song K.,
Francks C.• Chilcoal H.• Walerwort h D., Muglia P.,
PROBLEMY KRYMINA LISTYKI 275(1) 2012
Mooser v.: as a3 nicotinic receptor su bun it alleles increase
risk lor heavy smo king, "Molecular Psychiatry" 2008, 13,
368-373.
13. Saccone S.F., Hi nrich s A ., Saccone N., Chase
G., Konv icka K., Madden P., Breslau N., Johnson E.,
Halsukami D., Pomerleau O., Swan G., Goale A ., Ruller J. , Bertelsen S., Fox L., Fugman D., Mart in N., Mon l·
gomery G., Wang J., Ballinger D., Rice J. , Bieru t L.:
Cholinergic nlcotlnic receptor genes implicated in a nicoline dependence association study targeting 348 candidate genes with 3713 SNPs, .Hurnan Molec. Genetics"
2007 , 16,36-49.
14. Whilten L.: Studies Link Family ol Genes to Nicotine Addictio n, "NIDA Notes " 2009 , 22 (6), 1-14.
15. Uh l G.R., Liu a .R., Drgon T., Johnson C., Wallher
D., Rose J.E., David S.P., Niaura R., Lerman C.: Molecutar genetics ot successtul smoking cessation: Convergent genome-wide association sludy results, "Arch. Gen .
Psychiatry" 2008 , 65 , 683-<;93 .
16. Drgon T., Mo nl oya I., Johnson C., Liu a.R.,
Walther D., Hamer D., Uhl G.R.: Genome-wide association tor nicotine in NtH research volunteers, .Molecular
Medicine" 2009 ,1 5, 21-27.
17. Nida SIali : Smokers Who Quit May Have Genetic
Advantage, "NIDA Notes" 2009 , 22 (5), 8-9.
18. Cosgrove K.P., Batis J., Bois F., Maciejewski
P.K., Kloezynski T., Sliklus S., Kr ishnan-Sarin S.,
O'Malley S., Perry E., Tamaqna n G., Seibyl J .P., Slaley J. K.: Beta 2·nieotinie acetylcholine receptor availability during acute and prolonged abstinence lrom tobacco
smoking, "Arch. Gen. Psychiatry" 2009, 66, 668-676.
19. Tonstad S., Holme I., Tanneson P.: Oianicline,
a Novel (alpha) 4 (beta) 2 Nicotinic Acetylcholine Recep·
tor Partia I Agonist, lor Smoking Cessation : A Randomized
Placebo-Controlled Clinical Trial, .Nicotine Tob. Res."
20 11, 13,1-<i.
20. Slrasser A .A ., Malaiyand i V., HoHmann E., Tyndale R.F., Lerman C.: An association ol CY P2A6 genotype and smoking topography, .Nicotine Toba cco Res."
2008,9,51 1-518.
21. Agrawal A ., Edenberg H.J., Foroud T., Bierul L,
Dunne G., Hinriehs A.L. , Numberg er J .I., Crowe R.,
Kuperman S., Seh uekil M.A., Begleiler H., Porjesz B.,
Diek D.M.: Association ol GABRA2 with drug dependence
in the colla borative study ol the genetics ol alcoho lism
sample, .B ehav. Gene t." 2006, 36, 640-650.
22 . Edenberg H.J., Xuei X., Chen H.J ., Tien H.,
Welheril L., Dick D., Almesy L , Bie rul L , Bueholz K.,
Gaate A., Hesselbrock V., Kuperman S., Nurnberger J.,
Poriesz B., Rice J ., Schuckil M., Tisc hlield J ., Begleil er H., Foro ud T.: Association ol atcohol dehydrogenase
genes with alcohol dependence : A com prehensive analysis , "Hum. Mol. Gen ." 2006,15, 1539-1549.
23. Luo X., Kranzler H.R" Zuo 1., Wang S., Schork
N.J., Gelertner J. : Multiple ADH genes modu late risk lor
PROBLEMY KRYM INA LISTYKI 275(1) 2012
drug dependence in both Atrican- and European-Arnericans, "Hum. Mol. Gen." 2007 ,16,380-390.
24. Bisogno T., De L.P., Di Marzo V. : Fatty acid
amide hydrolase, an enzyme with many bioactive sub strates. Possible therapeutic implications, .Curr, Pharm.
Des." 2002, 8, 533--547.
25. Ikeda K., Ide S., Han W., Hayashida M., Uhl G.,
Sara 1. : Haw individual sensitivity to opiates can be predicted by gene analyses, .Trends Pharmacol. Sc." 2005,
26,311 -317
26. Zhang H., Kranzler H.R., Yang B.Z., Luo X.,
Gelertner J ,: The OPRD1 and OPRK1 loei in alcehol or
drug dependence: OPR D 1 variatlen modulates substance
dependence risk 0- and x-opioid receptor gene variants
and substa nce depen dence, .Molecular Psychiatry" 2008,
13,531-543.
27. Luo X., Zuo L , Kranzler H., Zhang H., Wang S.,
Gelertner J .: Multiple OPR genes influence perso nality
traits in substance dependent and healthy subjects in two
American populations, .Arn, J. Med . Genet. Part B" 2008 ,
147B. 1028-39.
28. Arias A., Feinn R., Krauzle r H.: Assoeiation ol an
Asn40Asp (A 118 G) polymorphism in the mu-opioid receptor gene wit h substance dependenca: A meta-analysis,
"Drug Alcehot. Depend." 2006 , 83. 262-268 .
29. Dinh T.P., Freund T.F., Piomelli D.: A role lor
monoglyceride Iipase in 2·arachidonoyloglycerol inactivation, .Cnern. Phys . Lipids" 2002,121 ,149-158.
30. Ho pl er C.J ., Young S.E., Pureell S., Cro wley
T.J ., Sla llings M.C., Corley R., Rhee S., Smolen A. ,
Krau ler K., Hewill J. , Ehringer M.: Cannabis receptor
haplotyp e associated with lewer cannabis dependence
symptom s in adolescents, "Am.J. Med . Genet ics Part B."
2006 , 141B,895-901.
31. Ona iv l E.S., Is hl guro H., Gong J.P., Palel S.,
Perschuk A., Meozzi P., Myers L., Mora Z. , Tagliaferro P., Gardne r E., Brusco A ., Ak inshola B., Li u a.R.,
Hope B., lwasaki S., Arinami T., Teasenfitz L., Uhl G.R.:
Discovery ot the presence and tunctionat exp resslon ot
cannabinoid CB2 receptors in the brain , "Ann . NY Acad.
2006 ,1047, 514-536.
32. Hanghey H.M., Mar s hall E., Schachl J .P., Louis A., Hutchison K.E.: Marijuana withdrawal and craving
inlluence ol the canna binoid receptor 1 (CNR 1) and tarty
acid amide hydrolase (FAAH) genes, .Aooiction" 2008 ,
103, 1778- 86.
33. Tyndale R.F., Payne J. , Gerber A.L., Sipe J. :
The tarty acid amide hydro lase C385A (P129T) misse nse
va na nt in cannabis users: studies ot drug use and dependence in Caucasians, .Arn , J . Med. Genet. B. Neuropsych.
Genet ." 2007 , 144, 660-<i66 .
34. lw asa ki S., Ishiguro H., Higuehl S., Ona ivl
E.S., Arinam i T.: Association study between alco holisrn
and endoeannabinoid metabolic enzyme genes encoding tatty acid amide hydrołas e and mono glyceride lipase
ser
13
in a Japanese populatlon. . Psychlatr. Genet." 2007, 17,
Zaburzenia zunazane ze stosowaniem kml1labinoidów (nadlliywa.
2 1 ~22 0 .
nic i uzaieinienie) mają charakter dziedzicznv . Glówlly recCl'tor kanna-
35. Slarowicz K., Nigam S., Di Marzo V.: Biechemistry and pharmacology or endovanilloids, . Pharmacol.
Ther." 2007, 11 4, 13- 33.
36. Lazary J., Lazary A., Gonda X., Benko A., Mol·
nar E., Huyady L., Juhasz G., Bagdy G.: Promoter variants ot the cannabinoid receptor 1 (CNR1) in interaction
with 5-HITLPR attect the anxious phenotype, .Arn .J.Med,
Gen. Part B" 2009, 150B, 111 8-1127.
bitlOidowy w mózgu, CBl, jest kodowany przez gen CNR1 wyslępujący
na chromosomie szóslym.
Slowa kluczowe: uzaie źnienie od tytolliu, dziedzicznoi ć. rCCl'l'tory knnnoainoidoux. zalc źnoi ć od alcobolu, OPRM 1, OPRM2.
Stresz czenie
Badania bliźniąt i dziecitldoplowtlllych wska zują, u czymliki gelletYCUlt' odgrywają U'flŻllq rolę IV etiologii palenia tytoniu, Wyniki licznych fflldań na zwierzętach oraz ochotnikach sugerują, u getll'tycZfly
polimorfiz m wpływający IIa fl1 r1/1akokint'tykę i farmakodynamikę nikotyny może s tanawić l'OdstaW( do opracowania IłOwych metod leczenia
uza le źnie ń od nikotyny. Dalsze badania będą prawdopodobnie dotyczyć
interakcji między genami i czy" nikam; środowiskowymi z zn St 050 WQniem bardziej doskona łych technik jak neuroobrazowanie.
Uzaleźnienie od alkoholu jest c iężką , przewlekłą, Ilflrl'racajqcą chorobą, którejryzyko wystąpi('llia TV ponad50"/" przypadków wynika z poda t n ośc i genetycznej. U biologicznego potomstwa alkoholików choroba
alko/w/owa (alkoholizm) wys tęp uje 3-5 razy częściej niż I I potoll/stwa
lIiealkoJlOlików. Alkolw/izm w wyw iadzie rodzinnym jest z łym }'rognostykicm jeśl i chodzi naduivuonie alkoholu i uzależnienie od niego.
Przeciwbólowc opioidysą szeroko stosowanei nalil/żywal/e, jedllak
duże osobnicze różnice torailiuxnciIW nie ograniczają ejektywną terapię
przeciwbólową i ztoięks zaja ryzyko naduźsnoania . W ostatnim okresie
badania protoadzone /la myszach wsobnych oraz z zablokowaną ekspresją różnych genów wykaza ły, it' opioidowy receptor Jl (MOP), kodouany przezgen OPRM 1, odgryzł'il kluczatoe rolę w znieczulających i uzaIcżniających wlaściwosciac11 narkotyków opioidowyc1l. Szybki }lOstęp
badmi na tym }IOI/I prowadzi do lepszego zrozumienia relacji między
}l(Ilimorfizmem genów i wrailiwoscią na opioidy, a tym samym do bardziej precyzyjnego, dostosowanego do illdywidllalnegozapotrzebowania
pacjelI ta, dawkowania lekówprzeciwbólowych.
°
14
Sllmmary
Therc is eonsictent eoidcncc [nnn noin and adoption studiee tha!
genetic [actore play a role in 11Ie acti%gy oj cigarette smokilIS. Ani/lilii and human studies sllggesttiUli gcrrd ic polY1ll0'1'hisms injluencing
pharlllacokillt'lics and J'l1armacody"amics oj nicotinemay /lQ Z'Cgrcat potenrialJoraidillgsmoking treatmcu/. Futurc research is likdy to inctude
the sfl/dy oj g('lleand emn ronmcnt interaction and the moresopllisficated tecJlnologies suclt as neuroimaging .
Alco1lO/ dependence (A D) is a commOlI, chronic and relapsillS diserder. COII/IICUi"S epidemiotogical enidcnceindicates 111at >50% oj lI'l'
riskJor bcconnng alco/w/ics stemsJrom genetic sllsceplibi/ily. Posifiz'!.'
[amily hisfory oj atconolisin is a slrong predictor oj becoming alcoholic.
O ~'Crall biological offsprillgs cf aleonolice are three to fiue timee mon'
likeJy to dcvt'1op AD than offsprings oj "on aicohotice.
Opiatcallnlgesies are widely usedand abuseddrugs. tndinidunt diffcrcncce ;' 1 oviate SC1Isitivity cali JUl II/per cfjL'C/ ive pain treaimcnt IIlId
increase risks oj drug abuec.
Recent studies using inbred and kucekout mice tmoe reoeated that
the 11 opioidpeptlde (MOP) receptor encoded by the OPRMl genI.' lias
a mandatorv role in the anaigeeic and aadictixe properties oj opiate
drllgs. Rapidodoances in thls research field are 1cadillg lo improted Imderetanding cf the relationstupe betueen gellepolymorphisms andopiate
sellSiliz,'ities tiiat will enable more aCCllrate prediction oj ttieopiate scnsitivily mld opiaterequirements in inditnduai patients.
Twin stlldiL'S JI1Jl'e snoum that cannabie uee disorder (abllse/dCl'l'IIdence) arf Ilighly hcritable. T/IC main cannabinoid receptor ill Ole braill
is called e B1 al/d is ellcoded by tlle CNR 1 gCI/e, wIliclI is located 011
chromosome 6.
Kay wortfs: lobacco addictioll, l1/'rifability, m nllabil/oid rcccplo'S.
a/collOl dt'pClldel1ce (A D), OPRM 1, Ol'RM 2
PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012