Agencja Oceny Technologii Medycznych – Co to jest ?

Czynniki prognozujące
przebieg
reumatoidalnego
zapalenia stawów
Łódź 10-10.2009 (9.00-9.20)
Piotr Wiland
Różna populacja chorych na
RZS – heterogenność
 Są chorzy od początku leczeni tylko u lekarza
POZ, nie szukają pomocy u specjalisty czy w
szpitalu
 Do 50% chorych na RZS w Szwecji nie jest
leczonych przez specjalistę reumatologa (1984,
1989)
 Doświadczenie z ośrodkami zajmującymi się
wczesnym zapaleniem stawów – odsetek chorych
z trwale utrzymującymi się zmianami typowymi dla
RZS dotyczą tylko części chorych

Doświadczenia Leiden Early
Arthritis Clinic (LEAC)
 Arthritis and Rheumatism 2007; 2: 433-440, van der Helmvan Mil AHM i wsp.
 Chorzy z undifferentiated arthritis (UA, n=570)
obserwowani przez rok pod kątem ewolucji do
RZS lub innych chorób
 Po roku RZS wystąpiło u 177 z 570 z UA
 Inne choroby reumatyczne u 94 chorych (nie-RZS)
 150 chorych osiągnęło kliniczną remisję bez
podawania LMPC (nie-RZS)
sprawność
aktywność
choroby
uszkodzenie
4
Prognoza w RZS
 Czy jesteśmy w stanie przewidzieć
progresję radiologiczną w RZS?
 Jak szybko przebiega niesprawność i utrata
zdolności do pracy u chorych na RZS ?
 Czy jesteśmy w stanie przewidzieć
zwiększoną śmiertelność w RZS ?
 Czy jesteśmy w stanie zmodyfikować
przebieg i śmiertelność w RZS ?
Czy jesteśmy w stanie
przewidzieć progresję
radiologiczną w RZS?
Progresja radiologiczna
 Większość badań odnosi się do wpływu leków na
progresję radiologiczną
 Czy nastąpiły zmiany w różnych dziesięcioleciach
w narastaniu ciężkości RZS
 Heikkila Isomaki (Scand J Rheum, 1989;23:13-15)
 Porównywano radiogramy rąk i stóp chorych
przyjętych do szpitala w odstępach 10-letnich od
1962 roku
Progresja radiologiczna
 Heikkila Isomaki (Scand J Rheum, 1989;23:13-15)
 Oceniano tylko kobiety 45-64 lat, seropozytywni i czas
trwania choroby 10-15 lat przez 3 dekady
 Analizowano liczbę niezajętych stawów :
 Stawy MCP, PIP – zwiększyła się od 53,5% do 70,4%
 Stawy nadgarstkowe – zwiększyła się od 14 do 29%
 Stawy stóp – zwiększyła się od 29,8% do 40,0%
 RZS może przybierać łagodniejszą formę, jest częściej
rozpoznawany w łagodniejszych przypadkach, leczenie
modyfikujące jest włączane szybciej
Potencjalne czynniki prognozujące
postęp radiologiczny
 Zmiany w metabolizmie chrząstki – odpowiada
zwężeniu stawu – kolagen typu II, (pyridinoline,
CTX-II, NTX-II), białka niekolagenowe (COMP)
 Zmiany w metabolizmie kości – nadżerki –
kolagen typu I (pyridinoline, CTX-I, NTX-I) i białka
niekolagenowe (BSP, bone sialoprotein, TRAP –
kwaśna fosfataza)
 RANKL-osteoklast, OPG – hamuje, wzór
OPG/RANKL – znamionuje progresję
radiologiczną – duża wartość RANKL
Użyteczność markerów dla oceny
progresji radiologicznej (1)
 CTX-I nie okazał się być prognostyczny dla
uszkodzenia stawów
 CTX-II (chrząstkowy) – wprawdzie stężenie
znalazło odniesienie do progresji
radiologicznej, ale nie wobec wartości
indywidualnych, ale dla całej grupy badanej
 Subanaliza wobec zmian o typie zwężenia
czy nadżerek nie wykazała zależności
wobec tych biomarkerów
Użyteczność markerów dla oceny
progresji radiologicznej (2)
 CTX-II (chrząstkowy) – częściowo
odzwierciedla odpowiedź zapalną (co
prowadzi do degradacji kolagenu poprzez
aktywację metaloproteinaz macierzowych
 MMP3 stężenie znacząco jest związane z
progresją uszkodzenia stawów
 COMP – miał znaczenie prognostyczne dla
uszkodzenia stawów biodrowych, ale nie
małych stawów (rąk i stóp)
Użyteczność biomarkerów dla
prognozy radiologicznej
 Bardzo ograniczona – współistniejące
choroby (OA, OP), dzienne wahania,
aktywność fizyczna, choroby nerek i
wątroby, różna zawartość białek
uwarunkowana genetycznie
 Lepiej odzwierciedla progresję czynnik
reumatoidalny, przeciwciała antycytrulinowe,
czynniki ostrej fazy (CRP) – wystąpienie
postaci nadżerkowej
Badanie artroskopowe
 Biopsja – największa zgodność pomiędzy aktywnym RZS i
zmianami histol. – dotyczy dużej liczby makrofagów w
maziówce
 Podawanie GKS prowadzi do zahamowania liczby
makrofagów, bez wyraźnego wpływu na inne komórki
 Hamowanie limfocytów B w błonie maziowej w trakcie
podawania RTX nie miało odniesienia do odpowiedzi
klinicznej
 Limfocyty B mogą być obecne w błonie maziowej nawet
gdy są prawie nieobecne w krwi obwodowej
Oznaczanie cytokin – czy istotne
dla przebiegu RZS (1)
 Stężenie cytokin prozapalnych, w tym Il-6
nie wykazują zbyt dużej korelacji z
aktywnością choroby czy progresją
 Wartości Il-6 mogą się różnić nawet 100krotnie pomiędzy osobnikami i zwiększa się
pod wpływem wysiłku
Oznaczanie cytokin – czy istotne
dla przebiegu RZS (2)
 Istnieją różnice w profilu cytokin pomiędzy różnymi
chorobami zapalnymi (RZS, ZZSK i ŁZS) ale są to
zmiany ilościowe , a nie jakościowe
 ZZSK i ŁZS - mniejsze stężenie TNF i Il-6 w błonie
maziowej niż u chorych na RZS
 Istnieją różnice w stężeniu cytokin u chorych z
wczesnym i późnym RZS niezależnie od
aktywności czy zapalenia
Najnowsze prace obejmujące prospektywną
obserwację uszkodzenia w RZS
 Courvoisier N i wsp. Prognostic factors of 10-year
radiographic outcome in early rheumatoid arthritis:
a prospective study. Arthritis Research & Therapy
2008, 10:R 106
 Courvoisier – 191 chorych – do analizy 112
chorych – RZS < 1 rok, nieleczeni LMPC,
wykonywano RTG rąk i stóp na początku, po 3, 5 i
10 latach - obserwacja 10 lat
Progresja radiologiczna i
czynnościowa w ciągu 10 lat
Baseline 3 lata
Indeks
3,0 ± 5,7
nadżerek
Indeks
2,7 ± 4,9
zwężenia
stawów
Całkowity 5,8 ± 9,0
indeks
Sharpa
HAQ
5 lat
10 lat
4,8 ± 7,7
6,7 ± 9,9
18,4 ± 26,5
4,7 ± 8,6
10,5 ±14,9 17,0 ± 21,2
9,5 ± 14,9 17,3 ± 22,4 35,4 ± 46,1
1,29 ± 0,71 0,53±0,62 0,57±0,62
0,75±0,71
Progresja radiologiczna
 Na początku 54,4% nie miało nadżerek
 Po 10 latach nie było nadżerek – 16,9%
 Inne prace: (Lindquist –ARD 2003 po 10 latach 4%)
 Indeks nadżerek – mediana-18,4
 Inne prace: Welsing i wsp Arthritis Rheum 2001
 po 9 latach
83
 Drossaers-Bakker – Arthritis Rheum 1999
 po 12 latach
145
Czynniki prognozujące na
początku choroby o uszkodzeniu
 Nie było związku pomiędzy HAQ a wskaźnikiem
uszkodzenia radiologicznego w czasie całej
obserwacji
 Na stopień uszkodzenia po 10 latach największy
wpływ miał indeks nadżerek na początku choroby
(OR 5,64)
 Na stopień uszkodzenia po 10 latach miały też
wpływ obecność i miano pp antycytrulinowych i
OB. na początku choroby
 HAQ miał związek z aktywnością choroby (DAS i
składniki)
 Jak szybko przebiega
niesprawność i utrata
zdolności do pracy u chorych
na RZS ?
Zmiany wartości HAQ w
badaniach prospektywnych
 Średnia zmiana HAQ podczas pierwszych 5 lat
nieznacząco z 0,8 do 0,9, ale po kolejnych 3
latach zwiększyła się do 1,3 (Szwecja , Eberhardt
J Rheumatol 1995, Fex JR 1998)
 Obserwacja z Finlandii (Mottonen T, Arthritis
Rheum 1996) – leczeni wg strategii zębów piły zmiana z 0,28 do 0,64 w ciągu pierwszych 6 lat
 Corbett 1993 Br J Rheumat – obserwacja po 15
latach od rozpoczęcia RZS – HAQ = 0,95
Niezdolność do pracy









Obserwacje (Finlandia, Heinola, lata 70-te):
RZS < 5 lat
40% niezdolni do pracy
RZS < 10 lat
50% niezdolni do pracy
RZS < 15 lat
67% niezdolni do pracy
1995, Holandia, ARD Doeglas D
RZS < 5 lat – 42% niezdolni do pracy
1995, USA , AR, Reisine
RZS < 5 lat – 34% niezdolni do pracy
Najczęściej chorzy są niezdolni do pracy w pierwszym roku
choroby z tych 5 lat – 70%
Czy jesteśmy w stanie
przewidzieć zwiększoną
śmiertelność w RZS ?
Zwiększona śmiertelność w RZS
 Mediana spodziewanej długości życia dla
mężczyzn o 4-7 lat, a kobiet o 3-10 lat
krótsza (dane z 1984-1995)
 Dane dotyczące przyczyny śmierci z 13
ośrodków Europy i USA wśród 2262
chorych na RZS, które zmarły do 1986 roku
w porównaniu do ogólnej populacji
Przyczyny śmierci u 2262 chorych na RZS
Przyczyna śmierci
Odsetek chorych na
RZS
Odsetek osób zmarłych
w 1977 roku w całej
populacji USA
Choroby sercowonaczyniowe
42,1%
41,0%
Nowotwór
14,1%
20,4%
Zakażenia
9,4%
1,0%
Choroby nerek
7,8%
1,1%
Choroby płuc
7,2%
3,9%
RZS
5,3%
Choroby przewodu
pokarmowego
4,2%
2,4%
Choroby CUN
4,2%
9,6%
Wypadki
1,0%
5,4%
Różne
6,4%
15,2%
Nieznane
0,6%
Obserwacje chorych na RZS w
aspekcie śmiertelności (1)
 210 chorych na RZS, po 5 latach 37 zmarło, 169
powtórnie oceniono dla oceny czynników
prognostycznych
 W analizie wielowariantowej najbardziej
prognostycznymi czynnikami okazały się :
 Wiek
 Współistniejące choroby
 Wskaźnik MHAQ
 Callahan LF Arthritis Care Research 1997;381-94
Względne ryzyko śmierci u chorych na RZS
(12-15 lat trwania) i chorób układu krążenia
 RZS (75 chorych, 15 lat)
 Aspekt funkcjonalny >:<91,5% z łatwością
 Liczba zajętych stawów >: < 18
= 2,9:1
= 3:1
 Choroby sercowo-naczyniowe (312 000, 12 lat)




Cholesterol 245>:<182
Ciśnienie skurczowe
142>:< 118
Ciśnienie rozkurczowe 92> : < 76
Palenie papierosów
> 25 pap: < 0/dzień
2,9:1
3,0:1
2,9:1
2,9:1
 Sóderlin et al.. J Rheumatol 1998;25:1895-9, Neaton et al. Arch Int
Med. 152:56:1992
 Dane z badań kwestionariuszowych są
najbardziej znaczącymi czynnikami
długotrwałej prognozy chorych na RZS
 Mniej znaczące są w tym względzie wyniki
badań laboratoryjnych, radiologicznych i
liczby zajętych stawów
 Istotny jest poziom edukacji na
przewidywanie śmiertelności
 Dobry stan zdrowia oraz prognoza
przewlekłej choroby są równie zależne od
decyzji, działań i decyzji chorego jak i
pracowników służby zdrowia
 Prognozę przewlekłej choroby najlepiej
oprzeć na danych uzyskanych od chorego
niż wyników badań laboratoryjnych czy
obrazowych
 Pincus T. Bulletin NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65
 Reumatolodzy powinni u wszystkich chorych na
RZS zbierać dane oparte na kwestionariuszu
opartym na HAQ
 Wyniki badań z kwestionariusza powinny mieć
większą wagę w podejmowaniu decyzji
terapeutycznych odnośnie włączenia leczenia
modyfikującego, w tym i biologicznego niż tylko
liczba zajętych stawów czy parametry ostrej fazy
 Pincus T. Bulletin NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65
 Czy jesteśmy w stanie
zmodyfikować przebieg i
śmiertelność w RZS ?
Długotrwały wpływ leczenia na
przeżywalność
 Większość kontrolowanych badań z LMPC czy
lekami biologicznymi ma krótką perspektywę –
zmniejszają zapalenie stawu i progresję
radiologiczną
 Ważny jest efekt w długotrwałej perspektywie
 Przeżycie chorych obserwowanych w Heinola
(1961-66) było najlepsze w grupie chorych
leczonych przez 10 lat solami złota, a najgorsze u
tych, którzy nie otrzymywali w ogóle
Podawanie LMPC a wpływ na
śmiertelność w RZS
 Prospektywne badanie dowodzą, że leczenie LMPC
zmniejsza ryzyko przedwczesnej śmierci
 U 1842 chorych leczonych MTX (obserw. 25-letnia)
stwierdzono zmniejszoną śmiertelność o 39-50%
 Wyniki po roku leczenia MTX stanowiły podstawę dla
oceny zwiększonej śmiert. (SMR) po 8-16 latach
 Pacjenci z poprawą > 50%
SMR – 1,47
 Pacjenci z poprawą > 20-50% SMR – 1,85
 Pacjenci bez poprawy, ale kont. MTX – SMR 4,11
 Pacjenci, którzy odstawili MTX SMR – 5,56
Podawanie LMPC w RZS
a incydenty naczyniowe
 15-letnia obserwacja 606 chorych (80% brało
przynajmniej 1 LMPC) grupa leczona - zmniejszona
śmiertelność
 Intensywność leczenia we wczesnej fazie RZS ma
duże znaczenie (dane z Holandii i W. Brytanii)
 Coraz więcej danych przemawia za tym, że
szczególnie u chorych z seropozytywną postacią
choroby podawanie LMPC poprzez maksymalne
stłumienie procesu zapalnego może najbardziej
przyczynić się do zmniejszenia się śmiertelności,
prawdopodobnie na tle zmniejszenia incydentów
sercowo-naczyniowych u chorych na RZS
Dziękuję za uwagę