Chłoniaki

Chłoniaki nieziarnicze
Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnętrznych
AM Warszawa
Chłoniaki złośliwe
tzw. niehodgkinowskie
LYMPHOMA MALIGNUM
Non-Hodgkin Lymphoma
ETIOLOGIA:
zaburzenia genetyczne
wirusy: retrowirusy HTLV-I,HTLV-II,EBV,HCV,
bakterie: Helicobacter pylori,Borrelia burgdorferi
zaburzenia odporności wrodzone i nabyte
(AIDS, immunosupresja)
czynniki środowiskowe
Wzrost zachorowań na
chłoniaki złośliwe:
1) NHL o wysokim stopniu
złośliwości
2) Chłoniaki pozawęzłowe
KLASYFIKACJA
CHŁONIAKÓW ( WHO)
CHŁONIAKI Z KOMÓREK
PREKURSOROWYCH B
OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA
CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE
CHŁONIAKI Z KOMÓREK
PREKURSOROWYCH T
OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA
CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE
KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH
Z OBWODOWYCH KOMÓREK B
B - komórkowa przewlekła białaczka
limfocytowa
Białaczka prolimfocytowa
Chłoniak limfocytowy z małych komórek
Chłoniak limfoplazmocytoidalny
Immunocytoma
Plazmocytoma,szpiczak plazmocytowy
Białaczka włochatokomórkowa
Chłoniak strefy płaszcza
Chłoniak grudkowy
 Stopień 1, 0 – 5 centroblastów w p.w.
 Stopień 2, 6 -15 centroblastów w p.w.
 Stopień 3, > 15 centroblastów w p.w.
KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW
ZŁOŚLIWYCH
Z OBWODOWYCH KOMÓREK B
postać skórna z grudek chłonnych
chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B
chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B
tkanki limfatycznej związanej z błoną
śluzową ( MALT )

chłoniaki strefy brzeżnej węzłowe ( z lub

bez komórek monocytoidnych B )
Klasyfikacja chłoniaków
złośliwych z
obwodowych komórek B

Chłoniak strefy brzeżnej śledzionowy z
komórek B
Chłoniak rozlany z dużych komórek B
śródpiersiowy ( grasiczy )
 wewnątrznaczyniowy
 pierwotny wysiękowy

Chłoniaki złośliwe z
obwodowych komórek B
Chłoniak Burkitta/ białaczka z komórek
Burkitta
KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW
ZŁOŚLIWYCH
Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK
Białaczka prolimfocytowa z komórek T
Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów
- typ T komórkowy
Białaczka złośliwa z komórek NK
Chłoniak / białaczka dorosłych
Chłoniaki skórne


ziarniniak grzybiasty
zespół Sezary’ego
KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW
ZŁOŚLIWYCH
Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK
Chłoniak z obwodowych komórek T
niesprecyzowany
Chłoniak wątrobowo-śledzionowy z g d
komórek T
Chłoniak podskórny typu panniculitis
Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek
T
Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu
nosowego
KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW
ZŁOŚLIWYCH
Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK


Chłoniak anaplastyczny z dużych
komórek T/null, pierwotnie uogólniony
Chłoniak związany z enteropatią
Ustalenie rozpoznania
chłoniaka nieziarniczego
opieramy na:
1. Badaniu histologicznym
2. Fenotypie komórek nowotworowych
3. Genotypie komórek nowotworowych
4. Przebiegu klinicznym
Fenotyp komórek
nowotworowych
PBL: CD 19+,CD 5+, CD23+, CD 10Chłoniak strefy płaszcza: CD19+CD5+,
CD23-,CD10Chłoniak grudkowy: CD19+, CD23+,
CD10+, CD5Chłoniak strefy brzeżnej: CD19+, CD23CD10-, CD5-
Genotyp komórek
nowotworowych
PBL: + 12
Chłoniak strefy płaszcza:t (11;14)
Chłoniak grudkowy; t(14;18),białko bcl+
Przebieg kliniczny
Chłoniak strefy płaszcza - z
obwodowych, dojrzałych komórek B:
przebieg kliniczny progresywny
mediana przeżycia 3 lata, <30%
chorych przeżywa 5 lat
Chłoniak anaplastyczny T komórkowy:
bardzo dobra odpowiedź na leczenie
>70% chorych przeżywa 5 lat
Klasyfikacja stadium zaawansowania
klinicznego chłoniaków złośliwych
wg Ann Arbor
stadium
I
charakterystyka
Zajęcie tylko jednej grupy węzłów lub ograniczone zajęcie
pojedynczego narządu lub miejsca pozalimfatycznego ( I E )
II
Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych tylko po
jednej stronie przepony lub zlokalizowane zajęcie miejsca
pozalimfatycznego z objęciem jednej lub więcej okolic
węzłów chłonnych ( II E )
III
Zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, może
towarzyszyć zajęcie miejsca pozalimfatycznego ( III E )
IV
Rozlane lub rozsiane zajecie jednego lub więcej narządów
pozalimfatycznych
A
Bez objawów ogólnych
B
Objawy ogólne
Międzynarodowy Indeks
Prognostyczny
Wiek chorego
Stadium zaawansowania
Liczba miejsc pozawęzłowych
Stan ogólny chorego
LDH
Chłoniaki MALT
Chłoniak żołądka: czynnik infekcyjny- Helicobacter
pylorii; t(11;18)(q21;q21)-22% lub t(1;14);(p22;q32)gen BCL10-3%
Chłoniak płuca: t(11;18)(q21;q21)-42% lub t(1;14)-7%
Chłoniak jelita: Campylobacter jejuni;
t(11;18)(q21;q21) -15% lub t(11;14)-13%
Chłoniak oczodołu :Chlamydia psitaci,
t(3;14)(p14;q32)-20% lub t(14;18)(q32;q21)-13%
Chłoniak skóry: Borrelia burgdorferi, t(14;18)-14% lub
t(3;14)-10%
Chłoniak ślinianki: autoimmunizacja? t(14;18)-5%
Chłoniak tarczycy: autoimmunizacja? T(3;14)-50%
Chłoniaki MALT-leczenie
Helicobacter pylori: omeprazol
20mg+claritromycine 500mg 2x dziennie+
amoxicillin 1000mg 2x dz. przez 14 dni
Chlamydia psitacci: doxycycline 100mg/3
tygodnie
Borellia burgdorferi: doxycycline 100mg lub
amoxicillin/3 tyg.
Campylobacter jejuni: erythromycin lub
fluorochinolone
Chłoniak żołądka typu
MALT-leczenie
Leczenie eradykacyjne: omeprazol,
antybiotykoterapia>50% remisji
chłoniaka(niski stopień zaawansowania
klinicznego) t(11;18)(q21;q21)-18-24%
przypadków- oporność na eradykację
H.pylorii i leki alkilujące; wrażliwość na
rituximab
PCR po eradykacji H.pylorii: monoklonalne
komórki B mogą przetrwać( w badaniu
hist.pat.remisja całkowita)
Chłoniak rozlany z dużej
komórki B(DLBCL)
Typ: germinal center B-cells(GCB):
CD10+(-), Bcl 6+(-), MUM1EFS(5lat): 63%, OS(5lat):76%
Typ: activated B-cell like(ABC): CD10-,
Bcl 6-, MUM1+- EFS(5 lat)-36%,
OS(5lat)-34%
Chłoniak anaplastyczny
układowy(ALCLs)
Chłoniak t(2;5)(p23;q35), ekspresja
anaplastic lymhoma kinase(ALK) +; komórki
CD4+; mediana wieku<30lat; M>K; OS(5
lat)65-90%
ALCL ALK(-), komórki CD4+, mediana wieku
>50r.ż., M=K, )OS(5lat)30-40%
Pierwotny skórny ALCL, ALK(-), komórki
CD4+, mediana wieku>50 r. ż. M>K, OS>90%
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu
bardzo agresywnym (ALL, LL)
1) Indukcja remisji
antybiotyk antracyklinowy
(Farmorubicin) + Vincristine
1 x w tygodniu i.v. 4 x
Encorton 1 mg /kg .c.c. p.o. 1 - 28 dzień
L-asparaginase od 13 dnia
chemioterapii (8 iniekcji )
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu bardzo
agresywnym (ALL, LL)
2) Leczenie konsolidujące (poindukcyjne)
Methotrexate,Arabinozyd cytozyny-duże
dawki
Cyclophosphamide, Etoposide
Profilaktyka lub leczenie zajęcia O.U.N.
(dokanałowe podawanie Ara-C, Mtx),
napromienianie O.U.N.
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu bardzo
agresywnym (ALL, LL)
Decyzja
leczenie podtrzymujące
auto-PBSCT
allo-PBSCT
Postępowanie u chorych
na chłoniaka /białaczkę
Burkitta
Chemioterapia wysokodawkowa
Stosowanie cytostatyków dokanałowe
Rituximab(86% chorych ma ekspresję
CD20 na > 20% komórek)
Od 2002r. Zmniejszone dawki
Mtx(1,5m2); u osób >55r.ż.-Mtx500mg/2.
CR+PR-96%
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu
agresywnym
(o dużym stopniu złośliwości)
1) Chemioterapia skojarzona
a) chemioterapia klasyczna
CHOP - R-CHOP „złoty
standard”,CHOEP
b) chemioterapia II i III generacji
np. ProMACECytaBOM
Program chemioterapii wg schematu CHOP
Vincristine 1.4 mg/ m2 (max 2 mg , po 60 r.ż. 1 mg) i.v.
1 dzień
Adriamycin 50 mg/m2 i.v.
1 dzień
Cyclophosphamide 750 mg/m2 i.v.
1 dzień
Prednisone 100mg p.o.
1-5 dzień
Powtarzać co 28 dni
Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for limited-stage,
histologically aggressive lymphoma. Annals of Internal Medicine. 107(1):25-30,
1987 Jul.
Program chemioterapii według schematu
ProMACECytaBOM
Cyclophosphamide
650 mg/m2 i.v.
1 dzień
Adriamycine
25 mg/m2 i.v.
1 dzień
Etoposide
120 mg/m2 i.v.
1 dzień
Prednisone
60 mg/m2 p.o.
1 -14 dnia
Vincristine
2 mg (1 mg) i.v. 8 dzień
Bleomycin
5 mg/m2 i.v.
8 dzień
Cytarabine
300 mg/m2 i.v.
8 dzień
Methotrexate
120 mg/m2 i.v.
8 dzień
24 godz po Metotreksacie - Leucovorin 25 mg/m2 p.o. co 6 godzin,
łącznie 4 dawki
Fisher RI. Longo DL. DeVita VT Jr. Hubbard SM. Miller TP. Young
RC Long-term follow-up of ProMACE-CytaBOM in non-Hodgkin's
lymphomas. [Review] [11 refs] Annals of Oncology. 2 Suppl 1:33-5,
1991 Jan. 91255024
Program chemioterapii wg schematu CHOEP
Vincristine 1.4 mg/ m2 (max 2 mg , po 60 r.ż. 1 mg) i.v.
1 dzień
Adriamycin
50 mg/m2 i.v.
1 dzień
Cyclophosphamide
750 mg/m2 i.v.
1 dzień
Prednisone
100mg p.o.
1-5 dzień
Etoposide
100mg/m2 i.v. 1-5 dzień
Powtarzać co 28 dni
c)
-
-
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu
agresywnym
(o dużym stopniu złośliwości)
zwiększone dawki cytostatyków
skrócenie czasu między kolejnymi cyklami
chemioterapii
np. CHOP co 14 dni lub 21 dni
z dodatkowym podanie czynnika wzrostu
zwiększenie dawek cytostatyków
np. CHOP ze zwiększoną dawką
cyklofosfamidu (4-6g/m2) + wspomaganie
autotransplantacją komórek
krwiotwórczych
Postępowanie z chorymi
na DLBCL
R-CHOP (8x)
RC-istotnie częstsze niż po CHOP
Rola ekspresji Bcl-2 w
DLBCL
Gorsza odpowiedź na chemioterapię,
sterydoterapię, radioterapię u chorych z
nadekspresją Bcl-2
Krótszy czas wolny od choroby
Krótszy czas przeżycia całkowity
Leki obniżające
ekspresję Bcl-2
RITUXIMAB:
indukuje apoptozę(także w
przypadkach z nadekspresją Bcl-2)
działanie antyapoptotyczne przez
wpływ na IL-10 i Bcl-2
nasila działanie cytotoksyczne i
apoptotyczne cytostatyków: cisplatiny,
fludarabiny, vinblastiny, doxorubiciny
Overall survival
1.0
1.0
0.8
0.8
R-CHOP
0.6
R-CHOP
0.6
CHOP
0.4
0.4
0.2
0.2
CHOP
Bcl-2 protein not expressed
0.0
Bcl-2 protein expressed
0.0
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
N Mounier et al. Blood 2003: 4279
Postępowanie u chorych
na chłoniaki o przebiegu
agresywnym
(o dużym stopniu złośliwości)
d)
auto- lub allotransplantacja
komórek krwiotwórczych po
uzyskaniu remisji
e)
przeciwciała monoklonalne
Leczenie chłoniaków
opornych i nawrotowych
Oporność pierwotna
Oporność wtórna
Nawrót wczesny
Nawrót póżny
Leczenie chłoniaków
opornych i nawrotowych
Chemioterapia lekami, które nie były
stosowane w schematach
wcześniejszych linii leczenia
Chemioterapia wysokodawkowa z
przeszczepianiem komórek
krwiotwórczych:
autotransplantacja
- allotransplantacja(„konwencjanalna”,
RIC)
Immunochemioterapia
Leczenie chłoniaków
opornych i nawrotowych
Chłoniak rozlany z dużej komórki
B(DLBCL)- najczęściej występujący typ
chłoniaka(30-40% wszystkich
chłoniaków)
Leczenie I rzutu(schematy zawierające
antracykliny, np. CHOP)~50% jest
opornych na leczenie lub ma nawrót
choroby po CR
Choroba oporna lub nawrotowa:
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu
powolnym (o małym stopniu
złośliwości)
1)
2)
a)
Obserwacja
Chemioterapia
monoterapia:
Chlorambucyl 8 - 10mg/m2 p.o. 1- 7 dni
+/- Prednisone 1 mg/kg c.c. p.o. 1 - 7 dni
2-CdA (cladribine) 0,12 mg/kg c.c. i.v.
1 - 5 dni
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu
powolnym (o małym stopniu
złośliwości)
2) Chemioterapia
b) skojarzona:
CMC
2-CdA 0,12mg/kg c.c.i.v.
1 - 3 dzień
Mitoxantrone 6 - 8 mg/m2 i.v.
1dzień
Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1 dzień
CHOP
Postępowanie u chorych na
chłoniaki o przebiegu
powolnym (o małym stopniu
złośliwości)
3)
4)
5)
Przeciwciała monoklonalne:
anty-CD 20 (Mabthera)
anty CD 52 (Campath)
Auto- lub allotransplantacja komórek
krwiotwórczych
Miniallotransplantacja
Przewlekła białaczka
limfocytowa
Lepsze poznanie biologii choroby:
Białaczka z komórek
dziewiczych(naive)-niezmutowane geny
regionu VH Ig
(pregerminal center) –gorsze
rokowanie,
Białaczka z komórek pamięci(memory)zmutowane geny regionu VH Ig(post
germinal center)-lepsze rokowanie
Przewlekła białaczka
limfocytowa
Nowe czynniki prognostyczne:
mutacja genów VH Ig
ZAP 70
Zmiany cytogenetyczne:11q-(gen ATM), 17p(p53)(oporność na fludarabinę, chlorambucil,
rituximab)
Podwojenie liczby limocytów w ciągu6-12 miesięcy
Ekspresja CD 38
Podwyższona wartość beta 2 mikroglobuliny,
rozpuszczalnego CD23, wzrost aktywności kinazy
tymidyny
Przewlekła białaczka
limfocytowa (chronic
lymphocytic leukemia)
Kryteria rozpoznania:
limfocytoza we krwi obwodowej
> 15 x 10G / l
limfocytoza w szpiku kostnym
> 30% utkania szpikowego
Przewlekła białaczka
limfocytowa (chronic
lymphocytic leukemia)
lub limfocytoza we krwi obwodowej
> 5 x 10 G/l
utrzymywanie się limfocytozy przez
parę miesięcy
obecność klonu komórek B:
s kappa+ lub lambda + / CD19+/CD
5+/CD23+
limfocytoza w szpiku kostnym > 30%
Przewlekła białaczka
limfocytowa (chronic
lymphocytic leukemia)
Stadium
Kryteria
Czas
przeżycia
0
Liczba limfocytów we krwi obwodowej > 15 x
10 G/l, Limfocyty > 30% utkania szpikowego
Ponad 10 lat
I
Objawy jak w stadium 0, dodatkowo
powiększenie węzłów chłonnych
6 - 8 lat
II
Objawy jak w stadium 0 lub I, dodatkowo
powiększenie wątroby i (lub) śledziony
6 – 8 lat
III
Objawy jak w stadium 0 lub II, dodatkowo
stężenie hemoglobiny 110 g/l
17 – 19 m-cy
IV
Objawy jak w stadium 0, I, II lub IIIdodatkowo
liczba płytek krwi 100 G/l,
17 – 19 m-cy
Przewlekła białaczka
limfocytowa (chronic
lymphocytic leukemia)
Obraz kliniczny
Objawy ogólne +/Limfadenopatia
Hepatosplenomegalia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Zaburzenia odporności
Przewlekła białaczka
limfocytowa (chronic
lymphocytic leukemia)
Niedokrwistość-przyczyny:
„ wyparcie” utkania szpikowego
anemia hemolityczna
•
autoimmunohemolityczna
hypersplenizm
niedokrwistość towarzysząca chorobom
przewlekłym
Przewlekła białaczka
limfocytowa
(chronic lymphocytic
leukemia)małopłytkowość
„wyparcie” utkania szpikowego
skrócony czas przeżycia
- z obecnością autoprzeciwciał
- hypersplenizm
Przewlekła białaczka
limfocytowa (chronic
lymphocytic leukemia)zaburzenia odporności
humoralnej - hypogammaglobulinemia
komórkowej - wzrost liczby komórek
CD 8+,w mniejszym stopniu CD 4+,
obniżenie odsetka komórek T
zaburzenie funkcji komórek NK
Przewlekła białaczka
limfocytowa
(chronic lymphocytic
leukemia)-zaburzenia
odporności
zakażenia bakteryjne (posocznice,
zapalenie płuc)
gruźlica
zakażenia oportunistyczne
zakażenia wirusowe
(półpasiec,opryszczka)
zakażenia grzybicze, pierwotniakowe,
pasożytnicze
Przewlekła białaczka
limfocytowa-leczenie
Chlorambucyl
Analogi puryn:fludarabina, cladribina
Chemioterapia skojarzona:FC, CC, FMC,
CMC,COP, CHOP
Immunoterapia:rituximab, campath(w
oporności na fludarabinę)
Immunochemioterapia: F+R+C, FC+R, PC+R
Auto-, allotransplantacja komórek
krwiotwórczych
Leczenie chłoniaków
opornych i nawrotowych
Przewlekła białaczka limfocytowa
Oporność: Campath lub ASCT lub
alloSCT
Wskazania do SCL:
- zmiany cytogenetyczne: 17p- oporność na fludarabinę
Białaczka
włochatokomórkowa
(hairy cell leukemia)obraz kliniczny
splenomegalia
hepatomegalia
zakażenia związane z granulopenią
Białaczka
włochatokomórkowa
(hairy cell leukemia)
Kryteria rozpoznania:
krew obwodowa
- komórki włochate
(kilka-,kilkanaście tysięcy w mm3)
reakcja TRAP + (fosfataza kwaśna oporna na
winian).
trepanobiopsja - nacieki komórek włochatych
+/- włóknienie

immunofenotyp: CD 19+,CD25+, CD103+
Białaczka
włochatokomórkowa
(hairy cell leukemia)
LECZENIE:
2-CdA - 0,12 mg/kg c.c.i.v. 1 - 5 dni
1 - 2 cykle co 28 dni.
Interferon-a - 3mln j.m.s.c. 3 x w tygodniu
przewlekle.
Białaczka
prolimfocytowa
(prolymfocytic leukemia)
prolimfocyty we krwi obwodowej > 55%
naciek prolimfocytów w szpiku kostnym
fenotyp - 80% typowy dla komórek B:
CD19+,CD20+
20% typowy dla komórek T:
CD2+,CD3+,najczęściej CD4+
Białaczka
prolimfocytowa
(prolymphocytic
leukemia)-obraz
kliniczny
splenomegalia
hyperleukocytoza (do 1000 G/l)
niedokrwistość
małopłytkowość
Białaczka
prolimfocytowa
(prolymphocytic
leukemia PL)
Leczenie:
z komórek B:
chlorambucyl, 2-CdA, CHOP, Campath
z komórek T:
chlorambucyl, CHOP, Campath