Podstawy oftalmogenetyki

Podstawy oftalmogenetyki
Prof. dr hab. med. Maciej Krawczyński
Pracownia Poradnictwa Genetycznego w Chorobach Narządu Wzroku
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu
Udział okulistyki w rozwoju genetyki
pierwszy nowoczesny opis choroby dziedzicznej (protanopia, Dalton, 1798);
pierwsze przypisanie choroby do danego chromosomu (daltonizm sprzężony z chr. X, Wilson, 1911);
pierwszy podręcznik genetyki człowieka (Waardenburg, 1938);
pierwsze sprzężenie choroby z inną cechą (daltonizm z hemofilią, 1947);
pierwsze sprzężenie choroby z autosomem (cat. centr. pulver. z grupą krwi Duffy na chr.1, 1963);
pierwsza mutacja mtDNA jako przyczyna choroby (zanik nerwów wzrokowych Lebera, Wallace, 1988)
pierwszy opis choroby dwugenowej u ludzi (geny RDS i ROM1 w retinitis pigmentosa, Dryja, 1995).
Oftalmogenetyka w liczbach
- baza danych OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man) wymienia 1504 choroby dziedziczne,
związane z patologią oka:
1284 – znany fenotyp i znany gen;
123 – znany fenotyp i dziedziczenie mendlowskie jednogenowe;
97 – znany fenotyp o podejrzewanym dziedziczeniu mendlowskim.
- baza danych RetNet wymienia 253 zidentyfikowane geny, powodujące tylko dziedziczne choroby
siatkówki !
Okulogeneza
Proces embrionalnego rozwoju gałki ocznej:
sterowany genetycznie;
wrażliwy na szkodliwe bodźce środowiskowe (teratogeny);
zależny od wieku zarodka (płodu).
Podstawowe etapy okulogenezy
ok. 21 dnia - dołki (rowki) oczne - w przedniej części wewnętrznej pow. cewy nerwowej wywodzącej
się z neuroektodermy;
ok. 25 dnia - pęcherzyki oczne - powstają wraz z zamykaniem się cewy nerwowej i podziałem jej
części głowowej na przodo-, śród- i tyłomózgowie;
5 tydzień - kielich oczny (ze szczeliną oczną) na tzw. szypule ocznej;
7 tydzień – powstały z płyty soczewkowej pęcherzyk soczewkowy oddziela się od reszty ektodermy
powierzchniowej, a szczelina oczna ulega zamknięciu;
Genetyczna regulacja okulogenezy
pierwotny przełącznik – gen PAX6;
wiodąca rola kaskady PAX6-EYA1/SIX3-DACH1;
złożona sieć zależności, synergii i hamowania;
proces konserwatywny ewolucyjnie i tkankowo;
mutacje tych genów stanowią podłoże wielu zaburzeń rozwojowych.
Gen PAX6
lokalizacja: 11p13; czynnik transkrypcyjny;
główny regulator okulogenezy – ulega wybiórczej ekspresji w rozwijającym się oku:
przed różnicowaniem płyty soczewkowej – ekspresja w dużej części ektodermy głowowej;
później ekspresja zawężona do pęcherzyka ocznego i płyty soczewkowej (pęcherzyka soczewkow.).
mutacje genu PAX6 powodują;
aniridię (z hipoplazją plamki, zaćmą, zmętnieniami rogówki);
1
anomalię Petersa, zaćmę wrodzoną z późną dystrofią rogówki;
dziedziczne zapalenie rogówki, izolowaną hipoplazję plamki;
izolowane przemieszczenie źrenicy;
mnogie wady oczu bez aniridii; mutacje homozygotyczne – powodują wrodzone bezocze !
mikrodelecje 11p13 – zespół WAGR.
Aniridia
zawsze obustronna, 1:50.000 urodzeń; mutacje genu PAX6; zwykle dziedziczenie AD
klasyfikacja kliniczna (4 gł. typy):
I: całkowita, z niską ostrością wzroku, hipoplazją plamki oraz oczopląsem;
II: częściowa z prawidłową ostrością wzroku;
III: z ataksją i upośl. umysł. (z. Gillespie) – AR, b. rzadki, nieznane podłoże genet.;
IV: z guzem Wilmsa, a niekiedy też z wadami układu moczowo-płciowego i upośl. umysł. (z. WAGR) –
mikrodelecja 11p13;
u 75% chorych - jaskra - najczęściej jedyną skuteczną terapią jest wczesna interwencja chirurgiczna;
konieczna regularna kontrola USG nerek (do 5r.ż - co 3 mies., do 10r.ż. - co 6 mies., do 16r.ż. - co rok);
wskazane skierowanie na badanie MLPA lub arrayCGH (wykluczenie postaci mikrodelecyjnej).
Zespół Axenfelda-Riegera
dziedziczenie AD, gł. gen PITX2
embriotokson tylny (wydatna, przesunięta ku przodowi linia Schwalbego);
obwodowe pasma tęczówki połączone z embriotoksonem;
różne wady rozwojowe tęczówki (pseudopolycoria, corectopia, hypotrophia);
ryzyko jaskry: 50-60%;
hypo-, oligo-, anodontia;
hipoplazja szczęki, hiperteloryzm;
przepuklina pępkowa, nadmiar skóry wokół pępka;
zespół „pustego siodła”.
Małoocze (microphthalmos)
częstość – ok. 1:10.000 urodzeń;
dł. gałki ocznej <16mm u noworodka;
małoocze proste (bez innych wad) (gł. tzw. oko karłowate (nanophthalmos): 16-18mm)
małoocze złożone (z innymi wadami), gł. małoocze szczelinowate
bardzo zróżnicowane przyczyny:
jednogenowe (np. HOX10, NNO1, NNO2);
chromosomowe (np. trisomia 13, 18, 4p-);
teratogenne (np. alkohol);
nieznane (np. asocjacja CHARGE).
Geny przeciwnowotworowe w okulistyce
retinoblastoma: RB1 - 13q14;
ch. von Hippel-Lindau: VHL - 3p26;
nerwiakowłókniakowatość typ 1: NF1 - 17q11;
nerwiakowłókniakowatość typ 2: NF2 - 22q12;
stwardnienie guzowate: TSC1 - 9q34, TSC2 - 16p13;
czerniak złośliwy: CDKN2/p16 - 9p21;
Siatkówczak (retinoblastoma)
złośliwy nowotwór zarodkowy siatkówki, ujawniający się do 5r.ż.;
biała lub szara źrenica (leukocoria);
utrwalony zez jednego oka;
2
stan zapalny oka lub oczodołu;
ew. jaskra wtórna.
ok. 60% - przypadki niedziedziczne;
ok. 40% - przypadki dziedziczne;
mutacje germinalne genu RB1;
penetracja 90-95%;
3-6% dzieci z siatkówczakiem posiada mikrodelecję 13q14 (gen RB1 i inne):
dysmorfia twarzy, nisko osadzone uszy, opóźnienie rozwoju psychoruchowego;
Nerwiakowłókniakowatość
dziedziczenie AD, gen NF1;
guzki Lischa na tęczówce;
liczne nerwiakowłókniaki skóry;
plamy skórne „cafe-au-lait”;
glejaki nerwu wzrokowego (15%);
inne guzy OUN (1-2%), barwiaki chromochłonne (1-3%);
nadciśnienie (2%), padaczka (3%);
Stwardnienie guzowate
dziedziczenie AD, geny TSC1 i 2;
włókniakonaczyniaki twarzy (adenoma sebaceum, 50%);
gwiaździaki siatkówki (50%);
plamki odbarwieniowe skóry;
skóra szagrynowa (20-40%);
dołkowate ubytki szkliwa (70%);
zwapnienia wewnątrzczaszkowe;
padaczka (90%), upośledzenie umysłowe (50%), guzy nerek (60%), mięśniaki serca (30%).
Choroba von Hippel-Lindau
dziedziczenie AD, gen VHL;
naczyniaki włośniczkowe siatkówki (60%);
naczyniaki zarodkowe móżdżku, rdzenia i pnia mózgu (70%);
raki nerki (28%); barwiaki chromochłonne (7%);
torbiele nerek, trzustki, wątroby i najądrza.
Zespół Sturge-Webera
zwykle sporadyczny;
naczyniak twarzy; naczyniak opony miękkiej po tej samej stronie;
naczyniak błony naczyniowej oka i jaskra;
możliwe: padaczka, niedowład, upośledzenie umysłowe.
Dziedziczne neuropatie wzrokowe
dziedziczny zanik nerwów wzrokowych Lebera (LHON) - Mt;
dziedziczny zanik nerwów wzrokowych Kjera (ADOA) - AD;
prosty zanik nerwów wzrokowych - AR;
dziedziczny XR zanik nerwów wzrokowych – gen OPA2 (Xp11);
powikłany zanik nerwów wzrokowych Behra - AR.
LHON
dziedziczenie mitochondrialne;
pierwszy opis – Theodor Leber, 1871
85% - mężczyźni (penetracja 40-80%), zwykle w 15-30 r.ż.
3
15% - kobiety (penetracja 10-20% - estrogeny?);
1/7 to przypadki sporadyczne, reszta ma chorych krewnych z linii matki.
Obraz kliniczny:
podostra, głęboka utrata ostrości wzroku najpierw jednego, a po kilku tyg./mies. drugiego oka;
w pierwszych tygodniach – tzw. ostra faza (obrzęk tarczy i tzw. okołotarczowa mikroangiopatia
teleangiektatyczna);
częste zaburzenia widzenia barwnego (czerwień-zieleń);
Niezwykłe zjawiska w genetyce LHON
heterogenność mutacji:
mutacje I-rzędowe - samodzielnie powodujące chorobę - pozycje: 11778, 3460, 14484 i inne;
mutacje II-rzędowe - powodujące chorobę działając synergistycznie z innymi mutacjami;
mutacje supresorowe - łagodzące skutki mutacji podstawowych - np. 4136.
heteroplazmia - mieszanina normalnego i zmutowanego mtDNA u jednego osobnika:
ich proporcje związane są z wysokością ryzyka rozwoju i przekazania choroby (nie zawsze);
zmieniają się z pokolenia na pokolenie.
możliwa interakcja mtDNA z genomem jądrowym:
przewaga mężczyzn sugeruje udział dziedziczenia XR - wykryto sprzężenie z regionem Xp11 (locus
choroby Norrie’go) – nie potwierdzone;
wpływ czynników środowiskowych.
Dominujący zanik nn. II Kjera (ADOA)
dziedziczenie autosomalne dominujące;
min. 3 geny: gł. OPA1 (3q28-29), znacznie rzadziej OPA3 (19q13) i OPA4 (18q12);
różnicowanie z LHON:
wcześniejszy początek (zwykle<10r.ż.); zaburzenia widzenia barwnego - niewielkie, ew. tritanopia;
lepsze rokowanie co do ostrości wzroku; brak tzw. ostrej fazy obecnej w LHON;
częste skroniowe zblednięcie (zszarzenie) oraz zagłębienie tarcz nerwów wzrokowych;
Recesywny zanik nn. II
dziedziczenie AR;
występuje b. rzadko, zwykle < 5r.ż.;
b. blada tarcza ze znacznym zwężeniem naczyń (jak w dystrofiach siatkówki, ale bez zmian w ERG);
zespół Behra - powikłany zanik n.II (towarzyszą: ataksja móżdżkowa, spastyczność, wzmożone
napięcie mięśniowe, upośledzenie umysłowe).
Dziedziczne zespoły hipopigmentacji
Defekty produkcji melaniny:
albinizm oczno-skórny (OCA) - AR,
albinizm oczny (OA) - XR, (ew.AR);
zespoły chorobowe związane z OCA.
Defekty wędrówki melanocytów:
albinoidyzm - AD,
piebaldyzm - AD,
zespół Waardenburga - AD.
Albinizm oczno-skórny (OCA)
OCA1 - związany z tyrozynazą:
1A - „klasyczny”, 1B - „żółty”, 1MP, 1TS - o mniejszym nasileniu;
OCA2 - związany z genem P: (białko P w błonie melanosomu, odpowiedzialne za transport tyrozyny);
OCA3 - związany z genem TRP1: (białko związane z tyrozynazą, uczestniczące w produkcji melaniny).
4
Zespół Chediaka-Higashi’ego
dziedziczenie AR;
częściowy OCA;
w dzieciństwie wysoka podatność na zakażenia (zwł. ropne);
powiększenie wątroby i węzłów chłonnych;
w wieku młodzieńczym ryzyko rozwoju chłoniaków;
Zespół Hermansky’ego-Pudlaka
dziedziczenie AR;
typowy lub częściowy OCA;
dysfunkcja płytek krwi;
częste wylewy podskórne i inne, zwł. po aspirynie;
zwłóknienie płuc;
ziarniniakowe zapalenie jelit.
Albinizm oczny
typ Nettleship-Falls - XR;
najczęstszy spośród OA,
u kobiet-nosicielek częściowa przejrzystość tęczówki i ziarnista depigmentacja dna
typ Aland Islands - XR;
typ autosomalny recesywny – b. rzadki.
Zespół Waardenburga
dziedziczenie AD;
geny: PAX3, MITF;
różnobarwność tęczówek;
hipopigmentacja naczyniówki;
telecanthus i przesunięcie punktów łzowych;
biały lok nad czołem;
piebaldyzm;
głuchota odbiorcza.
Dystrofie siatkówkowe
dystrofie plamki (centralne);
dystrofie obwodowe;
dziedziczne witreoretinopatie;
dystrofie naczyniówkowe;
dystrofie funkcjonalne fotoreceptorów (bez zwyrodnienia, niepostępujące)
Choroby dystroficzne plamki
choroba Stargardta – AR,
wrodzona ślepota Lebera (LCA) – AR,
żółtkowate zwyrodnienie plamki Besta – AD,
dystrofia czopkowo-pręcikowa („bull’s eye”) – AD, XR,
młodzieńcze rozwarstwienie siatkówki – XR,
dystrofie wzorzyste plamki („pattern”) – AD,
dystrofia rzekomozapalna Sorsby’ego – AD,
dystrofia plamki typu North Carolina – AD,
rodzinne druzy plamki – AD,
torbielowata dystrofia plamki – AD.
5
Choroba Stargardta
tzw. młodzieńcze zwyrodnienie plamki, 1:10.000;
pierwszy opis – Karl Stargardt, 1909;
rozpoznanie: w 35% do 10r.ż., w 70% do 20r.ż., w 95% do 40r.ż.;
przebieg: postępująca utrata widzenia centralnego, przy wczesnym początku – Vis 5/50 na początku
drugiej dekady życia;
rokowanie: gdy Vis spada do 5/10, to w ciągu 5 lat spadnie do 5/50 – potem bardzo powoli.
Choroba Stargardta
Diagnostyka:
Vis (często podejrzenie symulacji), ew. pole widzenia (mroczek centralny);
oftalmoskopia i foto-kolor bieguna tylnego – początkowo b/z, potem żółte ziarnistości w plamce, a z
czasem typowa makulopatia (ew. dno żółtoplamiste);
angiografia fluoresceinowa !!! – „cisza naczyniówkowa” u ok. 80% pacjentów;
OCT – typowe złogi lipofuscyny w RPE;
mfERG – obniżenie zapisów z centrum;
wywiad rodzinny – zwykle negatywny;
badanie molekularne genu ABCR !!!
Choroba Stargardta
Genetyka:
dziedziczenie AR (AD?), gen ABCR (1p21-p22);
nosicielstwo genu – 1:50;
gen koduje siatkówko-specyficzne białko transportowe wiążące ATP, ulegające ekspresji
zewnętrznych segmentach fotoreceptorów;
znanych jest ponad 600 różnych mutacji;
dostępna diagnostyka z użyciem technologii mikromacierzy (632 mutacje) i NGS.
Wrodzona ślepota Lebera (LCA)
pierwszy opis – Theodor Leber, 1869;
dziedziczenie AR (AD?) – min. 15 genów;
częstość 1:30.000, 10-20% przypadków wrodzonej ślepoty w krajach rozwiniętych;
na ogół Vis<2/50, w 10-20% - 5/50-5/16;
po 10r.ż. – pogorszenie – dorośli zwykle uznawani są za niewidomych.
Wrodzona ślepota Lebera
Diagnostyka:
oczopląs, światłowstręt, odruch oczno-palcowy;
leniwa lub nieobecna reakcja źrenic na światło;
nadwzroczność, bardzo niska ostrość wzroku;
całkowicie wygaszone zapisy ERG !!!
do 3r.ż. – dno oka b/z, potem – „skóra lamparta”;
diagnostyka molekularna genów przyczynowych !
Przyczyny LCA
identyfikowane u około 90% pacjentów;
16 poznanych genów:
LCA1 – locus 17p13 – gen GUCY2D (6-21%);
LCA2 – locus 1p31 – gen RPE65 (3-16%);
LCA3 – locus 14q31 – gen SPATA7 (~4%);
LCA4 – locus 17p13 – gen AIPL1 (4-8%);
LCA5 – locus 6q14 – gen lebercilin (ORF152)
6
w
LCA6 – locus 14q11 – gen RPGRIP1 (~5%);
LCA7 – locus 19q13 – gen CRX (~3%);
LCA8 – locus 1q31 – gen CRB1 (5-15%);
LCA9 – locus 1p36 – gen NMNAT1;
LCA10 – locus 12q21 – gen CEP290 (10-22%);
LCA11 – locus 7q32 – gen IMPDH1;
LCA12 – locus 1q32 – gen RD3;
LCA13 – locus 14q24 – gen RDH12;
LCA14 – locus 4q32 – gen LRAT;
LCA15 – locus 6p21 – gen TULP1;
LCA16 – locus 2q37 – gen KCNJ13.
Wrodzona ślepota Lebera
Leczenie:
naturalny model zwierzęcy – psy rasy Briard – często chorują na LCA – RPE65-zależną;
udana terapia genowa z użyciem wirusa AAV;
trwały sukces czynnościowy, elektrofizjologiczny i biochemiczny;
V. i X. 2007 – pierwsze próby kliniczne na 9 osobach – Univ. College of London, Univ. of Pennsylvania,
Univ. of Florida
28.04.2008 – pierwsze publikacje (N.Engl.J.Med.)
Dystrofie czopkowo-pręcikowe
grupa jednostek chorobowych o podobnych objawach, lecz różnej dynamice;
dziedziczenie AD, AR, XR, około 25-30 genów;
Diagnostyka:
światłowstręt, oczopląs (nie zawsze);
spadek Vis, zaburzenia widzenia barwnego;
oftalmoskopia i AF – makulopatia typu „bull’s eye”;
ew. pole widzenia (mroczek centralny);
ERG - redukcja zapisu fotopowego, aż do całkowitego wygaszenia obu zapisów;
Zespół Alströma
dziedziczenie AR (ALMS1);
dystrofia czopkowo-pręcikowa;
otyłość, hipogonadyzm;
cukrzyca, astma;
niedoczynność tarczycy;
kardiomiopatia, nadciśnienie;
niedosłuch odbiorczy;
prawidłowa inteligencja.
Młodzieńcze rozwarstwienie siatkówki
pierwsze objawy ok. 5-10r.ż.;
dziedziczenie XR - gen RS1 - retinoschisin; >150 mutacji;
białko warunkujące przyleganie międzykomórkowe i wiązanie fosfolipidów;
Diagnostyka:
oftalmoskopia + foto-kolor dna oka – zawsze typowa makulopatia typu „koła rowerowego”, potem –
trakcje w szklistce, barwnik w plamce;
AF – zwykle obraz prawidłowy;
ERG – wybiórcza redukcja fali B !!!
OCT – typowy obraz torbieli śródsiatkówkowych !!!
wywiad rodzinny, badania genu RS1 !!!
7
Żółtkowata dystrofia plamki Besta
pierwszy opis – Best, 1905;
dziedziczenie AD, gen BEST1 (VMD2) – bestrophin;
białko ulega wybiórczej ekspresji w błonie komórkowej RPE i tworzy kanał chlorkowy;
postacie typowe, atypowe (gen VMD1), dorosłych;
początek: spadek Vis i metamorfopsja, zmiany żółtkowate obecne po urodzeniu lub pojawiają się
nawet do 50r.ż., typowa ewolucja zmian;
rokowanie: użyteczna Vis – do 7 dekady przynajmniej w jednym oku, u 5% - gwałtowny spadek Vis z
powodu neowaskularyzacji naczyniówkowej.
Żółtkowata dystrofia plamki Besta
Diagnostyka:
badanie ostrości wzroku, test Amslera;
oftalmoskopia + foto-kolor bieguna tylnego;
ERG – zapis prawidłowy;
EOG – typowe zmiany !!! – brak skoku potencjału
OCT – typowe złogi.
po oświetleniu (współczynnik Ardena <1,5);
Dystrofie obwodowe siatkówki
retinitis pigmentosa - AD, AR, XR, AD, Mt;
młodzieńcze retinoschisis - XR;
wrodzona ślepota Lebera - AR;
dno żółtoplamiste - AR;
dno białoplamiste - AR.
Retinitis pigmentosa
grupa jednostek chorobowych o podobnych objawach;
częstość 1:4000;
dziedziczenie: AD, AR, XR, XD, Mt, dwugenowe;
mutacje min. 60 różnych genów:
upośledzające przebieg fototransdukcji;
białek strukturalnych zewn. segmentów pręcików;
upośledzające metabolizm retinolu;
inne – np. RPGR (regulator GTPazy).
diagnostyka molekularna (mikromacierze, NGS).
Retinitis pigmentosa - diagnostyka
oftalmoskopia + foto-kolor dna oka – typowa triada objawów;
pole widzenia – koncentryczne zawężenie !
ślepota zmierzchowa – pierwsza skarga !
ERG – redukcja zapisu skotopowego, potem całkowite wygaszenie obu zapisów;
badania molekularne genów przyczynowych !
Zespół Ushera
dziedziczenie AR (ew. XR), min. 12 genów (mikromacierze, NGS);
kilka typów choroby;
zwyrodnienie barwnikowe siatkówki;
wrodzona głuchota lub niedosłuch odbiorczy;
możliwe zaburzenia równowagi i zmiany psychotyczne (typ 1).
Zespół Bardeta-Biedla
dziedziczenie: AR lub oligogenowe trialleliczne (dostępna diagnostyka: mikromacierze, NGS);
8
dystrofia siatkówki (zwykle barwnikowa z makulopatią)
otyłość i hipogonadyzm;
polidaktylia i wady nerek;
niedosłuch odbiorczy;
możliwe upośledzenie umysłowe;
Zespół Kearns-Sayre
dziedziczenie mitochondrialne;
duże delecje mtDNA;
przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna;
zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (często atypowe);
Ogólnie: niski wzrost, ataksja, blok serca, głuchota, cukrzyca, niedoczynność przytarczyc,
hipogonadyzm, miopatia.
Zespół Cohena
dziedziczenie AR (gł. Finlandia, Izrael, Liban);
postępująca krótkowzroczność;
zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (atypowe);
niepełnosprawność intelektualna;
hipotonia niemowlęca;
otyłość, wydłużone palce dłoni;
wydatne siekacze;
typowa dysmorfia.
Dziedziczne witreoretinopatie
choroba Norrie’go - XR;
młodzieńcze retinoschisis - XR;
zespół Goldmann-Favre - AR;
zespoły: Wagnera, Sticklera, Marshalla - AD;
rodzinna wysiękowa witreoretinopatia (FEVR):
ADFEVR (z.Criswick-Schepens) - AD;
XLFEVR – XR;
rodzinna neowaskularna vitreoretinopatia zapalna (ADNIVR) - AD;
rodzinna witreoretinochoroidopatia (ADVIRC) - AD.
Dystrofie naczyniówkowe
choroideremia - XR;
atrophia gyrata - AR;
centralna, areolarna dystrofia naczyniówki - AR, AD;
uogólniona dystrofia naczyniówki - AD.
Stacjonarne (czynnościowe) dystrofie fotoreceptorów
Zwykle bez zmian na dnie oka !
wrodzona stacjonarna ślepota zmierzchowa:
przynajmniej 8 genów - AD, AR, XR;
wrodzone zaburzenia widzenia barwnego:
protanopia, deuteranopia - XR;
tritanopia - AD;
monochromatyzm niebieskoczopkowy - XR;
achromatopsja (monochromatyzm pręcikowy) - AR.
9
Achromatopsja
dziedziczenie AR, 1:30.000 urodzeń;
gen CNGB3 (8q21-q22) >50% przypadków,
- gł. mutacja c.1148delC (70% zmutowanych alleli);
gen CNGA3 (2q11);
gen GNAT2 (1p13);
gen PDE6C (10q24);
Objawy:
oczopląs wrodzony, światłowstręt;
całkowita ślepota barwna (różnice kontrastu);
Vis 5/50 za dnia, doskonałe widzenie w nocy;
często hipoplastyczna plamka, cienki RPE;
ERG: fotopowy – wygaszony lub nieprawidłowy, skotopowy – prawidłowy.
Geny predysponujące do AMD
ARMD1 – 1q24-q25 – gen FBLN6 (HMCN1)
ARMD2 – 1p21-p13 – gen ABCR
ARMD3 – 14q32 – gen FBLN5
ARMD4 – 1q32 – gen CFH
ARMD5 – 10q11 – gen ERCC6
ARMD6 – 19p13 – gen RAXL1
ARMD7 – 10q25-q26 – gen HTRA1
ARMD8 – 10q25-q26 – gen ARMS2
ARMD9 – 9p13 – gen C3
ARMD10 – 9q32-q33 – gen TLR4
ARMD11 – 20p11 – gen CST3
1q31-q32 – geny CFHR1 i CFHR3
6p21 – geny CFB i C2
3pter-p21 – gen CX3CR1
6q25 – gen ESR1
mtDNA – gen MTTL1
2003r.
1997r.
2004r.
2005r.
2006r.
2005r.
2006r.
2005r.
2007r.
2005r.
2006r.
2006r.
2006r.
2007r.
2007r.
2006r.
Najważniejsze geny AMD
gen CFH – 1q32 (Klein, 2005):
czynnik H układu dopełniacza – gł. inhibitor C3 (alternatywnej ścieżki aktywacji);
główny gen predysponujący do AMD (gł. u rasy białej i czarnej);
polimorfizm Y402H:
u homozygot HH wzrost ryzyka ok. 8x (40-50% ogółu ryzyka); szczególnie ważny u palaczy tytoniu;
geny CFB i C2 – 6p21 (Gold, 2006):
czynnik B układu dopełniacza – gł. aktywator C3 (alternat. ścieżki aktyw.) - polimorfizmy L9H i R32Q;
składnik C2 - polimorfizm E318D i wariant G-T intronu 10;
geny CFB i C2 – razem z CFH – odpowiadają za 75% ryzyka rozwoju AMD u rasy białej.
gen ARMS2 – 10q25-q26 (Rivera, 2005); białko zewnętrznej błony mitochondrialnej;
delecja-insercja – brak białka ARMS2 – 8x ↑ ryzyka AMD;
polimorfizm A69S genu ARMS2 – szczególnie ważny u palaczy !
gen HTRA1 – 10q25-26 (DeWan, 2006);
element systemu sygnałowego IGF proliferacji i różnicowania komórek;
polimorfizm -512G-A – 10x ↑ ryzyka rozwoju wysiękowego AMD
u Azjatów;
gen ERCC6 – 10q11 (Tuo, 2006);
element systemu naprawy DNA (zwł. po UV); homozygoty – zespół Cockayne !
polimorfizm -6530C-G - ↑ ryzyka (samodzielnie i w interakcji z CFH);
10
Geny predysponujące do JPOK
GLC1A – 1q24-q25 – gen TIGR (MYOC)
GLC1B – 2cen-q13
GLC1C – 3q14-q24
GLC1D – 8q23
GLC1E – 10p14-p15 – gen OPTN
GLC1F – 7q35-q36
GLC1G – 5q22
GLC1H – 2p15-p16
GLC1I – 15q11-q13
GLC1J – 9q22
GLC1K – 20p12
GLC1L – 3p
GLC1M – 5q22-q32
GLC1N – 15q22-q24
1997r.
1996r.
1997r.
1998r.
1998/2002r.
1999r.
2005r.
2007r.
2000/2005r.
2004r.
2004r.
2005r.
2004/2007r.
2006r.
Poznane geny JPOK
TIGR (MYOC) – 1q24-q25 (Stone, 1997);
miocylina - odpowiada za indukowaną przez glikokortykoidy reakcję siateczki beleczkowania,
powodującą zwyżkę IOP;
mutacje genu MYOC obecne u:
2-4% osób z JPOK; 10-22% z rodzinną JPOK; 8-20% z młodzieńczą JPOK
młodszy wiek, wyższe IOP, szybszy przebieg, gorsze rokowanie,
ew. dziedziczenie dwugenowe: MYOC i CYP1B1.
OPTN – 10p14-p15 (Rezaie, 2002)
optineuryna – uczestniczy w programowaniu apoptozy – działa ochronnie na siateczkę beleczkowania
i komórki zwojowe siatkówki;
mutacje genu OPTN obecne nawet u 17% pacjentów z JPOK (zwł. z normalnym ciśnieniem);
najczęstsza mutacja (Glu50Lys) nadaje optineurynie zdolność do wyzwalania selektywnej apoptozy
komórek zwojowych siatkówki na drodze stresu oksydacyjnego.
Niepokojące objawy okulistyczne u niemowląt
średnica rogówki (norma: 10-12mm);
przeźroczystość rogówki (ew. bielmo);
kolor źrenicy (ew. leukocoria);
kształt i wielkość źrenicy (ew. aniridia, coloboma);
utrwalony zez jednego oka;
oczopląs wrodzony (w pierwszych 3 mies.);
nasilony światłowstręt (często z łzawieniem);
brak kontaktu wzrokowego w wieku 3 mies.
11