SARKOIDOZA – co nowego od 1999 roku

sarkoidoza
Dr med. Wojciech Piotrowski
Klinika Pneumonologii i Alergologii
UM w Łodzi
CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE
Idiopatyczne
zapalenie
pęcherzyków
płucnych - IIP
idopatyczne
włóknienie płuc - IPF/UIP
Choroby
ziarniniakowe
INNE
NSIP
AIP
ATS/ERS 2002
INNE
COP (BOOP)
DIP
RB-ILD
LIP
WJ Piotrowski
O znanej
przyczynie
SARKOIDOZA-DEFINICJA
 Przewlekła choroba ziarniniakowa o
nieznanej etiologii, obejmująca przede
wszystkim węzły chłonne (w
szczególności wnęk płucnych) i miąższ
płuca ale również inne narządy. Cechą
typową jest tendencja do samoistnych
remisji i nawrotów.
WJ Piotrowski
ATS Statement on sarcoidosis. 1999
EPIDEMIOLOGIA - zapadalność
 Szwecja 60/100.000/rok
 Północna Europa 5-40/100.000/rok
 Japonia 1-2/100.000/rok
 USA (afroamerykanie)
35/100.000/rok
 USA (biali) 11/100.000/rok
 Polska 10/100.000/rok
EPIDEMIOLOGIA - cd
 Początek zwykle przed 50 rokiem
życia
 Szczyt zachorowań 20 – 39 rok
życia
 Niewielka przewaga kobiet
EPIDEMIOLOGIA – zmienność
przebiegu w zależności od
populacji
 Północna Europa – częściej młodzi, z.
Löfgrena, lepsze rokowanie
 Północna Europa – u kobiet dwa szczyty
zachorowań: 25-29 i 65-60 rok życia
 USA (afroamerykanie) – późniejszy
początek, gorsze rokowanie odległe,
większy odsetek postaci pozapłucnych
 Japonia – wysoki odsetek sarkoidozy
serca
Etiologia
i
WJ Piotrowski
patogeneza
Sarkoidoza rozwija się u osób o bliżej nieokreślonej
predyspozycji genetycznej w wyniku pobudzenia układu
immunologicznego przez zakaźne lub niezakaźne czynniki
(„czynnik sarkoidalny”) pełniące rolę słabo-degradowalnych
antygenów
Predyspozycja
genetyczna
CHOROBA
WJ Piotrowski
Czynniki
środowiskowe
Zjawiskiem zapoczątkowującym odpowiedź immunologiczną jest
kontakt antygenu z komórką prezentującą antygen (APC - komórki
dendrytyczne). Kluczową rolę w prezentacji antygenu limfocytom Th4
odgrywa układ zgodności tkankowej (HLA).
HLA
TCR
V
J
Ag
J
D
TH4

V
WJ Piotrowski
APC

MHC a sarkoidoza
HLA-B8 (postać ostra)
HLA-DRB1, DQB1
HLA-A1, -B8, -DR3 (korelacja pozytwna)
HLA-B12, -DR4 (korelacja negatywna)
HLA-B22 (postać rozsiana, pop. włoska)
HLA-DR17 (pop. Skandynawska, dobre
rokowanie)
 HLA-DR15, -DR16 (pop. Skandynawska,
przewlekłość)
 HLA-DRw52 (choroba ograniczona, Japonia)
 HLA-DR5J (przewlekłość, Japonia)
WJ Piotrowski






HLA-DR jako czynnik rokowniczy
Berlin et al. Am J Respi Crit Care Med. 1997
70
HLA-DR15
HLA-DR17
HLA-DR14
50
40
30
20
10
0
0.0
2.5
5.0
LATA
7.5
10.0
WJ Piotrowski
% pacjentów
60
Podstawową cechą zapalenia w
sarkoidozie jest tworzenie ziarniny.
Jest to reakcja na nieznany antygen,
którego fizjologicznym celem jest jego
lokalizacja, ograniczenie zapalenia i
ochrona sąsiadujących tkanek
Główne cytokiny odpowiedzialne za
tworzenie ziarniny to:
IFN-g
TNF-
IL-12
IL-18
Przewaga cytokin produkowanych
Makrofagi – IL-12
przez limfocyty Th1 sprzyja
Komórki dendrytyczne
promowaniu zapalenia
Th1:
INFg
IL-2
ziarniniakowego
Th2:
IL-4
IL-5
IL-10
TNF-
SARKOIDOZA
WJ Piotrowski
MAKROFAGI
CD4+
„czynnik sarkoidalny”
Th0
Th1
makrofag
IFN-g
IL-6
TGF-
IL-1
TNF-
TNF-
IL-2
IL-6
IL-1
TNF-
ACE
ziarniniaki
BAL
IL-12
WJ Piotrowski
sIL-2R
MIP-1
MCP-1
IP10 IL-8
RANTES
 Infekcja HIV ze znacznie obniżoną
populacją CD4+ łagodzi lub wygasza
objawy wcześniejszej sarkoidozy
 Występowanie sarkoidozy (de novo lub
nawroty) u pacjentów z AIDS po kuracji
HAART, której efektem jest wzrost CD4+
> 200 komórek/l
WJ Piotrowski
Rolę limfocytów CD4+ w
zapaleniu ziarniniakowym
ilustrują obserwacje kliniczne.
HIV a sarkoidoza.
U 5-10% chorych na sarkoidozę dochodzi do włóknienia płuc.
Przesunięcie równowagi Th1/Th2 w kierunku Th2 związane
jest z produkcją cytokin o działaniu profibrogennym.
fibroblasty
Makrofagi
Komórki tuczne
ECM
TGF-
PDGF
IGF-1
GM-CSF
Th2
WJ Piotrowski
Th1
IL-4,-5,-6,-10,-13
Włóknienie może być wynikiem nadmiernej aktywności
metaloproteinaz (np. MMP-8 i MMP-9) co przy braku
kompensacyjnego wzrostu aktywności tkankowych inhibitorów
metaloproteinaz (np. TIMP-1) może prowadzić do degradacji
elementów macierzy pozakomórkowej i remodelingu.
MMP-8
MMP-9
nieprawidłowe
procesy
naprawcze
włóknienie
WJ Piotrowski
TIMP-1, -2
destrukcja
Makrofagi pęcherzykowe stymulowane cytokinami wydzielanymi
przez limfocyty Th1 produkują fibronektynę i CCL18 (CC motif
ligand 18), chemokinę, która stymuluje fibroblasty do
zwiększonej produkcji kolagenu. Kolagen stymuluje zwrotnie
produkcję CCL18, co prowadzi do wytworzenia mechanizmu
błędnego koła i promocji włóknienia.
CCL18
IL-2
IFN-g
fibroblasty
Th1
kolagen
włóknienie
WJ Piotrowski
AM
Sarkoidoza jako choroba
zakaźna
 Sezonowość
 Zbieżność czasowa i przestrzenna zachorowań
 Występowanie u pracowników służby zdrowia
WJ Piotrowski
 Sarkoidoza po transplantacji
Potencjalne czynniki
etiologiczne
Wirusy (herpes, EB,
retrovirus, coxackie B,
CMV, HCV)
Borrelia burgdorferi
Propionibacterium acnes
Mycobacterium
tuberculosis i inne
Mycoplasma
nieorganiczne
Glin (Al)
Cyrkon (Zr)
Talk
organiczne
Pyłki sosny (??)
Glinka
WJ Piotrowski
infekcyjne
Rozpoznanie
i
WJ Piotrowski
monitorowanie
Klasyfikacja radiologiczna
 0 O– prawidłowe RTG
 I O– poszerzenie wnęk płucnych
 II O – wnęki + zmiany rozsiane
 IV O – nieodwracalne zwłóknienie
WJ Piotrowski
 III O – tylko zmiany rozsiane
WJ Piotrowski
Stopień I
WJ Piotrowski
Stopień II
WJ Piotrowski
Stopień III
Zespół Löfgrena
 Zapalenie stawów (Arthritis)
 Rumień guzowaty (Erythema nodosum)
 Adenopatia wnękowa
 Występuje u 9-34% pacjentów (zmienność
zależna od pochodzenia)
WJ Piotrowski
 U wielu chorych również gorączka, stany
podgorączkowe, obrzęki
Piotrowski
WJPiotrowski
WJ
Rumień guzowaty (erythema nodosum) to zapalenie przegród w
podskórnej tkance tłuszczowej (panniculitis). Występuje w postaci
bolesnych guzów, najczęściej na przedniej powierzchni goleni,
wyprostnej części przedramion i grzbietowej części stóp.
Rumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla
sarkoidozy. Sarkoidoza może być przyczyną około
25% tego typu zmian skórnych.
Przyczyny rumienia guzowatego
Częste
Idiopatyczny (do 55 %)
Infekcje (paciorkowcowe zapalenie gardła – 28-48 %, mycoplasma, chlamydia,
TBC i inne mykobakteriozy)
Sarkoidoza (11-25 %)
Leki
Ciąża
Zapalenia jelit
Infekcje
Wirusy - herpes simplex, EBV, wirusy zapalenia wątroby B i C, HIV
Bakterie - Yersinia sp., Campylobacter sp., riketsje, Salmonella sp., Bartonella sp., kiła
Pasożyty – amebiaza, gardiaza
Grzyby – histoplasmosis, coccidioidomycosis
Różne – chłoniaki, inne nowotwory
WJ Piotrowski
Rzadkie
objawy ogólne sarkoidozy
 Większość przypadków wykrywana
przypadkowo – przebieg bezobjawowy
WJ Piotrowski
 Osłabienie ogólne
 Nocne poty
 Utrata masy ciała
 Stany podgorączkowe
objawy ze strony układu
oddechowego w sarkoidozie
 Większość chorych nie zgłasza żadnych
objawów
Przewlekły kaszel
Nawracające zapalenia oskrzeli
Duszność, upośledzenie tolerancji wysiłku
Ucisk, dyskomfort w klatce piersiowej
WJ Piotrowski




Należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania
badaniem histopatologicznym. Jednakże o
ostatecznym rozpoznaniu decyduje całość obrazu
(klinika, badania obrazowe, biochemiczne).
Ziarniniak bez cech serowacenia nie jest
jednoznaczny z rozpoznaniem sarkoidozy !
sarkoidoza
TBC
nieserowaciejące ziarniniaki
WJ Piotrowski
trąd
bruceloza
grzybica
WJ Piotrowski
Ziarnina sarkoidalna złożona jest z komórek
olbrzymich i nabłonkowatych (są to makrofagi
zmienione morfologicznie i czynnościowo).
Skupiska tych komórek otoczone są limfocytami.
Typowe miejsca pobierania
materiału do badania
histopatologicznego
WJ Piotrowski
 Płuco (bronchoskopowa transbronchialna biopsja
obwodowa)
 Płuco (wideotorakoskopia, biopsja otwarta)
 Oskrzela
 Zmiany skórne (z wyjątkiem rumienia guzowatego)
 Stare blizny
 Śluzówki (np. jamy ustnej)
 Obwodowe węzły chłonne
 Węzły chłonne śródpiersia (mediastinoskopia)
transbronchialna biopsja obwodowa
płuca
transbronchial (peripheral) lung biopsy
- TBLB
 Daje około 85 % prawidłowych
rozpoznań
 Polega na pobraniu małego
fragmentu płuca z dostępu przez
obwodowe oskrzele
 Około 5 % powikłań (odma,
krwawienie)
Zanim zaproponujesz pacjentowi
diagnostykę inwazyjną, zawsze
wcześniej oceń, czy materiał do
badania mógłby być pobrany z łatwiej
dostępnych miejsc np. błona śluzowa
oskrzeli, zmiany skórne, błony
śluzowe, obwodowe węzły chłonne.
WJ Piotrowski
Biopsja oskrzeli wykonana podczas
bronchofiberoskopii pozwala uzyskać 50 – 60 %
prawidłowych rozpoznań.
ciupa4
Typowe zmiany
to: guzki, tarczki i
miotełkowate poszerzenia naczyń.
Często błona śluzowa jest makroskopowo nie zmieniona
Sarkoidoza skóry
25-35% pacjentów
Erythema nodosum-10 %
Lupus pernio
Plamki, grudki, tarczki
WJ Piotrowski




SARKOIDOZA OKA
 Narząd wzroku zajęty u 25-80% chorych
 Zapalenie przedniego odcinka (anterior uveitis) – 65%
zmian w narządzie wzroku
 Chronic anterior uveitis prowadzi podstępnie do
jaskry i utraty wzroku
 Acute anterior uveitis jest najłagodniejszą postacią
sarkoidozy oka, o dobrym rokowaniu
 Zmiany w tylnym odcinku oka u 30% chorych z
sarkoidozą oka, często współistnieją z sarkoidozą OUN
 Każdy pacjent chory na sarkoidozę musi być
okresowo badany okulistycznie. Badanie musi
obejmować ocenę w lampie szczelinowej,
ostrość wzroku, pole widzenia, ocenę dna oka,
badanie ciśnienia śródgałkowego.
SARKOIDOZA SERCA




Może być przyczyną nagłego zgonu
Każdy niepokojący objaw, odchylenie w
badaniu serca i w EKG wymaga wdrożenia
pełnej diagnostyki kardiologicznej i
obrazowej
Ziarniniaki i blizny w wolnej ścianie lewej
komory, przegrodzie m-komorowej i układzie
bodźco-przewodzącym
Możliwe objawy: niewydolność serca,
tachyarytmia, bradyarytmia, omdlenia,
zatrzymanie krążenia
Inne lokalizacje pozapłucne
 Wątroba (10% nieprawidłowe próby wątrobowe, często
bezobjawowa, 60% pacjentów z zajęciem wątroby ma objawy
ogólne)
 Śledziona do 15%
 Układ nerwowy (OUN 25% w badaniach autopsyjnych, 10%
objawy neurologiczne, najczęściej porażenie nn. czaszkowych, u
74% objawy neurologiczne wyprzedzają rozpoznanie sarkoidozy)
 Hyperkalcemia i nerki (hyperkalciuria – 40%, hyperkalcemia –
11%, kamica -10%)
 Ziarniniaki mogą powstać praktycznie w każdym
narządzie
WJ Piotrowski
 Kości i stawy – często bezobjawowe
Trafność rozpoznań u
chorych bez rozpoznania
histo-patologicznego
I – 98 %
II – 89 %
III – 52 %
IV - ?
WJ Piotrowski
 STOPIEŃ
 STOPIEŃ
 STOPIEŃ
 STOPIEŃ
Rozpoznanie opiera się na
potwierdzeniu zgodności obrazu
klinicznego i radiologicznego z
rozpoznaniem histopatologicznym
Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe wykonane podczas
bronchofiberoskopii zwykle wykazuje znaczne zwiększenie odsetka
limfocytów. Zwiększony stosunek CD4:CD8 pozwala na różnicowanie
z innymi postaciami limfocytarnego zapalenia pęcherzyków płucnych
Czułość 53 %
Swoistość 94 %
WJ Piotrowski
BAL: CD4/CD8 > 3.5










Wywiad
B.fizykalne
RTG
Spirometria + DLCO
Morfologia
Ca (surowica, mocz), ALT, AST, AP, kreatynina,
mocznik
Mocz
EKG
Okulista
OT
WJ Piotrowski
Badania wstępne
Wskazania do CT (HRCT)
 Nietypowy obraz radiologiczny
 Powikłania (rozstrzenia, aspergiloza,
włóknienie, rozedma z pociągania, infekcje,
nowotwory)
WJ Piotrowski
 Prawidłowe RTG przy podejrzeniu choroby
BADANIA CZYNNOŚCIOWE W
SARKOIDOZIE
 Duży odsetek chorych nie ma zaburzeń w badaniach
czynnościowych, nawet gdy badania obrazowe
wykazują duże zmiany.
 W spirometrii najczęściej restrykcja.
 Badanie dyfuzji dla CO (DLCO) jest bardzo cennym
narzędziem w monitorowaniu postępu choroby.
WJ Piotrowski
 Sarkoidoza należy do nietypowych chorób
śródmiąższowych, ponieważ u niektórych chorych
może być obecna obturacja (6%). Nadreaktywność
oskrzeli można wykazać u 20%.
Tomografia komputerowa
wysokiej rozdzielczości
HRCT
 Rozsiane zmiany drobnoguzkowe
 Pogrubienie przegród międzyzrazikowych
 Zmiana architektury
 Pseudoguzy
WJ Piotrowski
 Inne (plaster miodu, rozstrzenia, cysty,
nacieczenia)
WJ Piotrowski
monitorowanie
WJ Piotrowski
 Przez co najmniej 2 lata
 Stopień I co 6 m-cy
 Stopień II co 3-6 m-cy
 Jeżeli leczony – do 3 lat po zakończeniu
leczenia
 Postaci przetrwałe – co najmniej 1 x w
roku przez kilka (?) lat
Jak monitorować
DO ROZWAŻENIA:
 HRCT
 BAL
 SACE
 Ca (surowica, mocz)
 Scyntygrafia
WJ Piotrowski
PODSTAWOWE:
 Objawy
 Badanie
przedmiotowe
 RTG
 Spirometria (z DLCO)
Enzym konwertujący angiotensynę
SACE
WJ Piotrowski
 ACE jest produkowany przez komórki
ziarniny
 Nie jest swoisty dla sarkoidozy
 Wysokie stężenia u 60% chorych
 Pozytywna wartość predykcyjna – 84%
 Negatywna wartość predykcyjna – 74%
 Wykazano polimorfizm genu ACE
 Komórki ziarniny są źródłem aktywnej
witaminy D3
 Hyperkalciuria u 40%
 Hyperkalcemia u 11%
 Kamica nerkowa u 10%
 Stężenie wapnia w surowicy i dobowe
wydalanie wapnia z moczem mogą służyć do
monitorowania przebiegu choroby
WJ Piotrowski
Zaburzenia gospodarki
wapniowej
 sIL-2R (surowica) – Grutters, 2003
 TNF- (BAL, plwocina indukowana) – Moodley,
2000
 MCP-1 (BAL, surowica) – Suga, 1999
 ACE (surowica)
 CRP (surowica)
 SAA serum amyloid A (surowica)
 Immunoglobuliny (surowica) – Catagay, 2003
WJ Piotrowski
Inne parametry
biochemiczne
WJ Piotrowski
Leczenie
 Sarkoidoza serca
 Neurosarkoidoza
 Sarkoidoza oka (z wyjątkiem uveitis
anterior acuta)
 Hyperkalcemia
WJ Piotrowski
Wskazania do systemowych GKS
sarkoidoza pozapłucna
Wskazania do systemowych GKS
sarkoidoza płucna
WJ Piotrowski
 Progresja radiologiczna
 Postępujące zaburzenia w badaniach
czynnościowych
 Ciężka objawowa sarkoidoza
Lupus pernio
Chronic uveitis
Wiek > 40 lat
Przewlekła
hyperkacemia
 Kamica nerkowa
 Rasa czarna




 Postępujące zmiany
płucne
 Zmiany w śluzówce
nosa
 Torbiele kostne
 Neurosarkoidoza
 S. Serca
 Przewlekła
niewydolność
oddechowa
WJ Piotrowski
Cechy kliniczne związane z
progresją/przewlekłym przebiegiem
IO
55 – 90%
IIO
40 – 70 %
IIIO
10 – 20 %
IVO
0%
WJ Piotrowski
Spontaniczne remisje !
Wpływ leczenia na naturalny przebieg choroby
Bez leku
LATA
WJ Piotrowski
GKS
Sarkoidoza - zasady
leczenia GKS
 Dawka wstępna (prednizon) 20 – 40 mg/dobę
 Ewaluacja po 1 – 3 m-cach
 Jeżeli odpowiedź pozytywna: docelowo 5 – 10 mg/dobę
 Jeżeli negatywna rozważyć leczenie alternatywne
 Większe dawki w neurosarkoidozie i sarkoidozie serca
WJ Piotrowski
 Minimalny czas leczenia: 12 miesięcy
Leki immunosupresyjne:
metotreksat, cyklofosfamid,
azatiopryna i inne
Brak dobrych badań klinicznych
Być może skuteczne w niektórych
postaciach sarkoidozy pozapłucnej
Mogą być stosowane jako leki
zmniejszające zapotrzebowanie na
steroidy
hydroksychlorochina
Brak dobrych badań klinicznych
Być może skuteczne w niektórych
postaciach sarkoidozy pozapłucnej
(skóra, hyperkalcemia?)
Anty-TNF:
Infliximab, etenarcept
Pentoksyfilina ?
talidomid
W fazie badań klinicznych
Przeszczep płuca
U chorych z zaawansowaną
sarkoidozą w stopniu IV
WJ Piotrowski
LECZENIE ALTERNATYWNE
Leki cytotoksyczne - wskazania
 Oporność na GKS
 Przeciwskazania do GKS
 Niektóre postaci sarkoidozy pozapłucnej
WJ Piotrowski
 Powikłania sterydoterapii
ROKOWANIE
REMISJE
60%
przebieg
przewlekły
20-25%
włóknienie
płuc
5-10%
Zgony 1-5%
•Zwłóknienie płuc
nawroty
•Sarkoidoza serca
•Sarkoidoza OUN
WJ Piotrowski
powrót
do
zdrowia