Patomorfologia Patomorfologia wykład 3 Immunologia w patologii

Patomorfologia wykład 3
• tematy
Patomorfologia
Podstawy immunopatologii. Amyloidoza. Sarkoidoza
wykład 3
prof. dr hab. n. med. Andrzej Marszałek
Immunologia w patologii
Immunologia w patologii
(immunopatologia)
• Choroby o immunologicznym mechanizmie
uszkodzenia tkanek.
• Reakcje nadwrażliwości:
– typu I
– typu II
– typu III
– typu IV
- bariery nabłonkowe
- komórki:
- komórki dendrytyczne
- eozynofile
- neutrofile
- bazofile
- komórki tuczne
- makrofagi
- komórki NK
- komórki T NK
- białka:
- np. składowe dopełniacza
- lektyny wiążące mannozę
- białko C-reaktywne
- α- i β-defensyny, catelina
- receptory:
- TLR
- integryny
- transferazy lipidowe
-„scavenger”
odpowiedź immunologiczna
PAMPs – pathogen-associated molecular patterns
PRR – pattern recognition receptors
Choroby z udziałem układu
odpornościowego
odporność
WRODZONA
NABYTA
100 receptorów miliony(!!!!) antygenów
➔ 1000 cząsteczek
•
•
•
•
reakcje nadwrażliwości
choroby autoimmunizacyjne
zespoły niedoborów immunologicznych
skrobiawica
nadwrażliwość typu I
• choroba jest spowodowana przez przeciwciała IgE adsorbowane
na komórkach tucznych lub granulocytach zasadochłonnych
reakcje nadwrażliwości
(bazofilach).
• Gdy cząsteczki IgE wiążą się ze swoistym antygenem
(alergenem), powoduje to:
– wydzielanie amin naczynioruchowych oraz innych mediatorów,
które mają wpływ na przepuszczalność naczyń,
– skurcz mięśni gładkich w wielu narządach,
– wydzielanie cytokin, które powodują napływ komórek nacieku
zapalnego
nadwrażliwość typu I
prototypowa choroba
-anafilaksja
-alergie
-astma oskrzelowa
(atopowa)
mechanizm
zmiany patologiczne
produkcja IgE →
gwałtowne
wydzielenia amin
naczynioruchowych i
innych czynników z
kom. tucznych;
rekrutacja komórek
nacieku zapalnego
(faza późna)
-poszerzenie naczyń
-obrzęk
-skurcz mięśni
gładkich
-produkcja śluzu
-zapalenie
nadwrażliwość typu II
• choroby „wywołane przez przeciwciała”
• zmiany patologiczne wywołane są przeciwciałami humoralnymi,
które wiążą się z antygenami na powierzchni tkanek lub na
błonach komórkowych, powodując procesy patologiczne
zwiększające podatność komórki na fagocytozę lub na lizę
związaną z układem dopełniacza.
przykładowe choroby typu II
nadwrażliwości
nadwrażliwość typu II
prototypowa choroba
-autoimmunologiczna
niedokrwistość
hemolityczna
- zespół Goodpasture
mechanizm
zmiany patologiczne
produkcja IgG, IgM -liza komórek
→ opłaszczanie
-zapalenie
komórek/tkanek
docelowych →
fagocytoza lub liza
komórek docelowych
poprzez aktywację
dopełniacza lub rec.
Fc; rekrutacja
leukocytów
nadwrażliwość typu III
• „choroby kompleksów immunologicznych”;
• przeciwciała wiążą się z antygenami tworząc kompleksy, które
odkładają się w różnych naczyniach i powodują aktywację
dopełniacza.
• Kompleksy immunologiczne oraz fragmenty aktywowanego
dopełniacza zwabiają także granulocyty obojętnochłonne
(neutrofile) oraz monocyty.
• Ostatecznie w chorobach kompleksów immunologicznych,
aktywowany dopełniacz oraz enzymy i inne cząsteczki
toksyczne (np. metabolity tlenu) wydzielane przez neutrofile
powoduje uszkodzenie tkanek.
antygen
mechanizm
objawy
AI niedokrwistość
hemolityczna
białka pow. ER (Rh)
opsonizacja i
fagocytoza
hemoliza
niedokrwistość
AI plamica
małopłytkowa
białka pow. płytek
(gpIIb, integryny)
opsonizacja i
fagocytoza
krwawienie
zesp. Goodpasture
niekolagenowe białka zapalenie wywołane
BM (nerki i płuca)
przez dopełniacz i Fc
krwotok do płuc
zapalenie nerek
Ostra gorączka
reumatyczna
Streptoccocus
zapalenie i aktywacja
makrofagów
zapalenie m. serca
zapalenie stawów
miastenia
rec. dla ACh
blokowanie rec.
nużliwość mięśni
ch. Graves-Basedowa
rec. dla TSH
pobudzenie rec.
nadczynność tarczycy
cukrzyca
insulinozależna
rec. dla insuliny
hamowanie wiązania
insuliny
hiperglikemia
kwasica
niedokrwistość złośliwa
czynnik wewnętrzny
Spadek wchłaniania
wit. B12
niedokrwistość
nadwrażliwość typu III
prototypowa choroba
-SLE
-reakcja Arthusa
-niektóre GN
-ostra choroba
posurowicza
mechanizm
zmiany patologiczne
depozyty
-martwica
kompleksów
włóknikowata
antygen-przeciwciało -zapalenie
→ aktywacja
dopełniacza →
rekrutacja
leukocytów poprzez
składowe
dopełniacza lub rec.
Fc → wydzielanie
enzymów i innych
substancji
nadwrażliwość typu IV
• „nadwrażliwość typu późnego”
• „nadwrażliwość typu komórkowego”
• choroby te wywołane są odpowiedzią komórkową, w której przyczyną uszkodzenia komórek i tkanek są
ostatecznie swoiste dla antygenu limfocyty T
nadwrażliwość typu IV
prototypowa choroba
-gruźlica
-odrzucanie
przeszczepu
-cukrzyca I typu
-stwardnienie
rozsiane
-zapalenie skórne
kontaktowe
mechanizm
aktywacja limfocytów
T→
i) uwalnianie cytokin
i aktywacja
makrofagów
ii) cytotoksyczność
związana z
limfocytami T
zmiany patologiczne
-nacieki komórkowe
wokół naczyń
-obrzęk
-zniszczenie
komórek
-ziarniniaki
• rzadkie (ok. 5%), z wyjątkiem
choroby
autoimmunologiczne
• RZS
• autoimmunologicznego zapalenia tarczycy
• aktywacja limfocytów T lub B bez obecności zakażenia
• niewielka „autoreaktywność” jest fizjologiczna
choroby autoimmunologiczne
Narządowo swoiste
• uogólnione zaburzenie w obrębie białka Fas lub jego
receptora → zespoły demielinizacyjne po zakażeniu
Campylobacter jejuni
• autoreaktywne limfocyty B → produkcja przeciwciał anty
gangliozydowi → zesp. Guillain-Barré
• nadmierna aktywacja limfocytów T przez florę jelitową →
zapalenia jelit (IBD)
Narządowo nieswoiste
Zapalenie tarczycy Hashimoto
SLE
Autoimmunologiczna niedokrwistość
hemolityczna
Reumatoidalne zapalenie stawów
Stwardnienie rozsiane
Zespół Sjögrena
Autoimmunologiczne zapalenie jąder
Zespół Reitera
Zespół Goodpasture
Miopatie zapalne
Autoimmunologiczna małopłytkowość
Twardzina uogólniona
Cukrzyca insulino-zależna
Guzkowe zapalenie tętnic
Miastenia gravis
Choroba Graves’a
Pierwotna marskość żółciowa
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Autoimmunologiczne zapalenie błony
śluzowej żołądka
twardzina uogólniona (scleroderma)
twardzina uogólniona (scleroderma)
• z definicji:
• klinika:
– przewlekłe zapalenie (wynik autoimmunizacji)
– rozsiane uszkodzenie małych naczyń
– postępujące włóknienie śródmiąższu +
okołonaczyniowe
skóra + liczne narządy
– zajęcie skóry (95% przypadków)
– inne:
• przewód pokarmowy,
• płuca,
• nerki,
• serca
• mięśnie szkieletowe
twardzina uogólniona (scleroderma)
twardzina uogólniona (scleroderma)
główne postacie:
•twardzina uogólniona (rozległe zajęcie skóry, szybka progresja
oraz wczesne zajęcie trzew)
•twardzina miejscowa (niewielkie zajęcie skóry; palce i twarz)
patogeneza:
•uszkodzenie komórek śródbłonka
•komórki T odpowiadają na własne Ag (przeważają komórki TH2; nieprawidłowa aktywacja
makrofagów + odkładanie kolagenu)
•proliferacji śródbłonków oraz włóknienia błony
wewnętrznej naczyń (niedokrwienie)
•aktywacja komórek B
– zespół CREST: wapnica (calcinosis), objaw
Raynauda, zaburzenia ruchomości przełyku
(esophagus), twardzina skóry palców (sclerodactyly) i
rozszerzenie drobnych naczyń (teleangiectasia)
– hipergammaglobulinemia
– ANA:
• przeciw DNA topoizomerazie I (anty-Scl 70) ~70% pacjentów z
twardziną uogólnioną;
• przeciwciała antycentromerowe ~ 90% pacjentów z twardziną
miejscową
twardzina uogólniona (scleroderma)
twardzina uogólniona (scleroderma)
morfologia:
•skóra (rozległe stwardnienie + zaniki skóry, szerzą się
proksymalnie)
•przewód pokarmowy (~90% pacjentów; postępujący zanik i
zastępowanie błony mięśniowej przez pokłady kolagenowowłókniste)
•układ mięśniowo-szkieletowy (~10% pacjentów)
•płuca (ponad 50% przypadków; nadciśnienie płucne i/lub
włóknienie śródmiąższowe)
•nerki (ponad 60% pacjentów; przyczyna około połowy zgonów;
pogrubienia ścian tętniczek międzypłacikowych)
•serce (~30% pacjentów; włóknienie + pogrubienie tętniczek
śródmięśniowych)
klinika
•M > K
•szczyt między 50 a 60 r.ż.
•u prawie wszystkich pacjentów występuje objaw Raynauda
•trudności w połykaniu
•zaburzenia wchłaniania
•duszność i przewlekły kaszel
•niewydolności prawokomorowa serca
odrzucanie przeszczepu
skrobiawica
skrobiawica (amyloidoza)
skrobiawica (amyloidoza)
• grupa chorób
– wrodzone
– zapalne
• odkładanie w tkankach nierozpuszczalnych
włókienkowych złogów białkowych w
postaci β-plików
• złogi wykazują jabłkowo-zielone świecenie
w mikroskopie polaryzacyjnym
• złogi białek (ponad 20 typów) wiążą się z:
– glikozaninoglikanami
• siarczan heparanu
• siarczan dermatanu
– proteoglikanami
– białkami osocza
• SAP (serum amyloid P component)
skrobiawica (amyloidoza)
• złogi zbudowane z nierozgałęziających się
włókienek (7,5 do 10 nm)
• 95% element białkowy
• 5% element P lub inne glikoproteiny
skrobiawica (amyloidoza)
• amyloid AL
– łańcuchy lekkie (głównie lambda) Ig
– fragment animo łańcucha lekkiego
– mieszane
• amyloid AA
– produkowany w wątrobie, w surowicy [związany z
HDL] jako SAA (12.000Da) ➔ 76amino-kw (8500Da)
• amyloid Aβ
– z białka przezbłonowego
– w blaszkach w AD, w ścianie naczyń
– w ch. Alzheimera
skrobiawica (amyloidoza)
• amyloidoza pierwotna (AL.)
• amyloidoza układowa [wtórna] (AA)
–
–
–
–
gruźlica,rozstrzenia oskrzeli, zapalenie kości i szpiku
RA, IBD, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
„skin-popping”
IL-1+IL-6 ➔ éé SAA
• amyloidoza wrodzona/rodzinna [TTR]
– gorączka śródziemnomorska (AR)
– rodzinna polineuropatia amyloidowa (AD)
amyloidozy i ich prekursory
białko
amyloidu
prekursor
występ.
typ
zespoły
zajęte narządy
Aβ
prekursor białka Aβ
miejscowe
miejscowe
nabyta
wrodzona
starzenie się; sporadyczna ch. Alzheimera
angiopatia mózgowa (typ holenderski)
APrP
białko prionu
miejscowe
miejscowe
nabyta
wrodzona
sporadyczna CJD, nowe warianty CJD
rodzinna CJD, GSSD, FFI
ABri
prekursor białka ABri
miejscowe
uogólnione?
wrodzona
brytyjska wrodzona demencja
ACys
cystatyna C
uogólnione
wrodzona
angiopatia mózgowa (typ islandzki)
Aβ2m
β2-mikroglobulina
uogólnione
nabyta
przewlekła hemodializa
AL
łańcuchy lekkie Ig
miejscowe
uogólnione?
nabyta
amyloidoza pierwotna; towarzysząca szpiczakowi
amyloidozy i ich prekursory
AFib
łańcuch α
fibrynogenu A
uogólnione
wrodzona
nerki
uogólnione
nabyta
wtórna amyloidoza
AA
osoczowy amyloid A
ATTR
transtyretyna
uogólnione
uogólnione
wrodzona
nabyta
rodzinna polineuropatia amyloidowa
naczynia, serce (starcze)
AApoAI
apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
wątroba, nerki, serce
AApoAII
apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
nerki, serce
AGel
gelsolina
uogólnione
wrodzona
wrodzona amyloidoza fińska
ALys
lizozym
uogólnione
wrodzona
nerki, wątroba, śledziona
skrobiawica (amyloidoza)
• śledziona
– makro: N/powiększona (do 800g)
– złogi: w grudkach ➔ ś. sagowata (tapioca-like)
w zatokach + przegrody (tk. łączna) ➔ ś. sadłowata (lardaceous)
skrobiawica (amyloidoza)
• nerki
– makro: N/małe/szare
– złogi w ścianie tętnic i tętniczek
(niedokrwienie)
– kłębuszki > wokół cewek, tętnic i tętniczek
skrobiawica (amyloidoza)
• wątroba
– makro: N/małe lub znaczne powiększona (do 800g)
– złogi w przestrzeni Dissego ➔ ucisk na komórki
– bardzo długo zachowana czynność(!!!)
skrobiawica (amyloidoza)
• serce (różne postacie a.; a. starcza!)
– makro: N/powiększone (rzadko)
– złogi:
podwsierdziowo (ew. zaburzenia przewodnictwa)
m/m włóknami mięśniowymi (zanik)
skrobiawica (amyloidoza)
• język
– macroglossia
• krtań
• tchawica/oskrzela/oskrzeliki
• OUN
– ch. Alzheimera (plaques; zm. naczyniowe)
• nn. obwodowe + ukł. autonomiczny
– neuropatie
• zespół cieśni nadgarstka (aβ2m) + stawy
skrobiawica (amyloidoza)
• klinika:
– bezobjawowo
– osłabienie, utrata masy ciała
– światłowstręt, omdlenia
– nerki: białkomocz (z. nerczycowy) ➔ niewydolność
nerek (mocznica) (przyczyna zgonu!)
– serce:
zastoinowa niewydolność serca lub zaburzenia
rytmu (przyczyna zgonu)
czasem: jak kardiomiopatia zaciskająca
skrobiawica (amyloidoza)
• klinika:
– przewód pokarmowy: bezobjawowo
zaburzenia połykania/mowy (macroglossia)
zespół złego wchłaniania
biegunki
zaburzenia trawienia
– układ naczyniowy:
kruchość naczyń ➔ krwawienia
amylodoza rodzinna
(gorączka śródziemnomorska):
-nerki
-naczynia krwion.
-śledziona
-ukł. oddechowy
-wątroba (rzadko)
amylodoza wtórna:
-nerki
-wątroba
-śledziona
-węzły chłonne
-nadnercza
-tarczyca
-+inne
amyloidoza w MM
-serce
-p. pokarmowy
-ukł. oddechowy
-nn obwodowe
-skóra
-język
choroby płuc
choroby obturacyjne:
-
astma
rozedma
przewlekłe zapalnie oskrzeli
rozstrzenia oskrzeli
mukowiscydoza
zapalenie oskrzelików
choroby restrykcyjne:
-
zapalenia płuc
otyłość
kifoskolioza
z. Guillaina-Barrego
zaburzenia mięśniowo-nerwowe
zaburzenia ostre (ARDS)
pylice płuc
sarkoidoza
idopatyczne zwłóknienia płuc
kolagenozy
-
-
SLE, ch. Wegenera, rzs, zesp.
Goodpasture
histiocytoza Langerhansa
eozynofilowe zapalenie płuc
proteinoza płuc
sarkoidoza
sarkoidoza
• nieznana etiologia
• ogólnoustrojowa choroba ziarniniakowa
sarkoidoza
Sarkoidoza (sarcoidosis)
• przyczyna ???
• → aktywacja immunologicznej odpowiedzi
komórkowej (nabytej/wrodzonej/obu) na ograniczoną liczbę
antygenów (także własnych)
• przyczyna ???
1.
2.
3.
4.
5.
Sarkoidoza (sarcoidosis)
• choroba
– wielonarządowa
– przewlekła, może wystąpić jako ostra i
podostra
– okresy zaostrzenia i remisji mogą trwać latami
zaburzenie odpowiedzi immunologicznej
nieznana substancja toksyczna
nieznany czynnik środowiskowy
podłoże genetyczne lub wrodzone
zakażenie lub bakteryjne wirusowe
Sarkoidoza (sarcoidosis)
Epidemiologia:
• 20 /100.000 ( w niektórych częściach świata)
• W USA:
– 5/100,000 Białych
– 40/100,000 Czarnych
– bardzo rzadka Chinach i Azji Pd-Wsch.
• najczęściej zajętym narządem są płuca
• pacjenci zwykle poniżej 40 r.ż.
• często zmiany dotyczą także:
•
•
•
•
– początek choroby 20 - 40 r.ż.
– skóry
– oczu
– węzłów chłonnych
rasa biała K:M 1:1
rasa czarna K:M 2:1
rasa czarna : biała = 10:1 (w USA)
rzadko w Azji Pd-Wsch (np. Chiny)
Sarkoidoza (sarcoidosis)
Epidemiologia:
• może wystąpić u obu płci każdej rasy
• grupa największego ryzyka → młoda
Czarna kobieta (także pochodzenia:
skandynawskiego, niemieckiego, irlandzkiego, lub
portorykańskiego)
• podłoże genetyczne (HLA-A1; HLA-B8)
Sarkoidoza (sarcoidosis)
patogeneza:
•
udział ↑ ↑ limfocytów TH1 → IL-2, IFN-γ → napływ limfocytów i aktywacja makrofagów
•
lokalnie ↑ ↑ IL-8, TNF, MIP-1α
➔ napływ limfocytów + monocytów (↑↑TNF) ➔ tworzenie ziarniniaków
• zaburzenie czynności komórek dendrytycznych
• anergia skórna (test tuberkulinowy, test na Candida)
• poliklonalna hipergammaglobulinemia (zaburzenie
czynności kom. T pomocniczych)
Sarkoidoza (sarcoidosis)
patogeneza:
• nagromadzenie nacieków z komórek
jednojądrowych i limfocytów TCD4+
• w płucach wewnątrzpęcherzykowo/śródmiąższowo
TCD4+/TCD8+ ↑ ↑ od 5:1 do 15:1
→ nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna
→ oligoklonalna aktywacja wybranych
podtypów komórek T (po stymulacji Ag)
Sarkoidoza (sarcoidosis)
klinika:
• 50% pacjentów jest bezobjawowa
• zakres objawów jest bardzo szeroki
• początek choroby zwykle podstępny, ale mogą
występować objawy ostre
• nieprawidłowości na „rutynowym" rentgenogramie
• najczęstsze objawy z układu oddechowego:
– kaszel, duszność, dyskomfort
• objawy z innych narządów zależne od występowania
w nich ziarniniaków
Sarkoidoza (sarcoidosis)
objawy:
• najczęściej płucne
• morfologicznie:
– ziarniniaki śr. 1-2cm
• wzdłuż nn. limfatycznych, oskrzeli i n.
krwionośnych
• w błonie śluzowej oskrzeli
• ziarniniaki/włóknienie/szkliwienie
Sarkoidoza (sarcoidosis)
śledziona:
• zajęta ~ ¾ pacjentów
• powiększona u ok. 20% pacjentów
Sarkoidoza (sarcoidosis)
węzły chłonne:
• ~ 100% pacjentów
• głównie wnęka płuc/śródpiersie
• w każdej lokalizacji
– powiększone/nieznacznie/zwapniałe
• migdałki (¼ ~ ⅓ przypadków)
Sarkoidoza (sarcoidosis)
wątroba (nieco rzadziej niż śledziona)
– 33% pacjentów ma powiększoną wątrobę lub
wykładniki zaburzeń biochemicznych
– ziarniniaki: triady (rzadziej w miąższu zrazika)
– zwykle bezobjawowe
– także:
•
•
•
•
•
zastój żółci,
włóknienie,
marskość
nadciśnienie wrotne
zespół Buddy-Chiariego
Sarkoidoza (sarcoidosis)
objawy oczne:
– 25% pacjentów
– zaburzenia widzenia, ból,
światłowstręt, suchość
– przewlekłe zapalnie naczyniówki,
zaćma, jaskra, ślepota
– suche zapalenie rogówki
– obrzęk dna oka
Sarkoidoza (sarcoidosis)
kości:
• ok. 20% pacjentów
• głównie paliczki (dłonie i stopy)
• Ograniczone ogniska resorpcji
Sarkoidoza (sarcoidosis)
objawy:
• skóra
– 33% pacjentów
– Często anergia skórna
– Zespół LOFGRENA: ostra triada
erythema nodosum, bolów stawowych
oraz obustronna limfadenopatia wnęki
płuc
Sarkoidoza (sarcoidosis)
inne lokalizacje
• ślinianki
– obustronne zapalenie (np. przyusznicy)
+ zapalenie jagodówki = z. Mikulicza
• mięśnie (?? niedoszacowane)
• ziarniniaki mogą wystąpić także w:
–
–
–
–
sercu
nerkach
OUN (5-15% przypadków)
gruczoły endokrynne (gł. przysadka)