Patomorfologia Immunologia w patologii (immunopatologia

Patomorfologia
Immunologia w patologii
(immunopatologia)
wykład 3
prof dr hab. n. med. Andrzej Marszałek
Immunologia w patologii
podstawy chorób
autoimmunologicznych
skrobiawica
sarkoidoza
odpowiedź immunologiczna
•  Choroby o immunologicznym
mechanizmie uszkodzenia tkanek.
•  Reakcje nadwrażliwości:
–  typu I
–  typu II
–  typu III
–  typu IV
- bariery nabłonkowe
-  komórki:
-  komórki dendrytyczne
-  eozynofile
-  neutrofile
-  bazofile
-  komórki tuczne
-  makrofagi
-  komórki NK
-  komórki T NK
-  białka:
-  np. składowe dopełniacza
-  lektyny wiążące mannozę
-  białko C-reaktywne
-  α- i β-defensyny, catelina
-  receptory:
-  TLR
-  integryny
-  transferazy lipidowe
- „scavenger”
PAMPs – pathogen-associated molecular patterns
PRR – pattern recognition receptors
1
odpowiedź nieswoista (rec Toll-like, TLR)
-  makrofagi
-  komórki dendrytycze
-  neutrofile
-  komórki nk
-  komórki nabłonkowe
-  śródbłonki
Toll/IL-1/IL-18
autofosforylacja IRAK (IL-R)
↓
dysocjacja MyD88
↓
aktywacja TRAF-6 (TNF-R)
↓
aktywacja kaskady kinazy I-κB
(alternatywnie aktywacja kaskady:
kinaza MAP → aktywacja AP-1)
Ø  TNF
Ø  IL-1
Ø  IL-12
Ø  E-selektyny
Ø  iNOS
2
Choroby z udziałem układu
odpornościowego
• 
• 
• 
• 
reakcje nadwrażliwości
choroby autoimmunizacyjne
zespoły niedoborów immunologicznych
skrobiawica
nadwrażliwość typu I
•  choroba jest spowodowana przez przeciwciała IgE
adsorbowane na komórkach tucznych lub granulocytach
zasadochłonnych (bazofilach).
•  Gdy cząsteczki IgE wiążą się ze swoistym antygenem
(alergenem), powoduje to:
reakcje nadwrażliwości
nadwrażliwość typu I
prototypowa choroba
- anafilaksja
- alergie
- astma oskrzelowa
(atopowa)
–  wydzielanie amin naczynioruchowych oraz innych mediatorów,
które mają wpływ na przepuszczalność naczyń,
–  skurcz mięśni gładkich w wielu narządach,
–  wydzielanie cytokin, które powodują napływ komórek nacieku
mechanizm
zmiany patologiczne
produkcja IgE →
gwałtowne
wydzielenia amin
naczynioruchowych
i innych czynników z
kom. tucznych;
rekrutacja komórek
nacieku zapalnego
(faza późna)
- poszerzenie naczyń
- obrzęk
- skurcz mięśni
gładkich
- produkcja śluzu
- zapalenie
zapalnego
nadwrażliwość typu II
•  choroby „wywołane przez przeciwciała”
•  zmiany patologiczne wywołane są przeciwciałami humoralnymi,
które wiążą się z antygenami na powierzchni tkanek lub na
błonach komórkowych, powodując procesy patologiczne
zwiększające podatność komórki na fagocytozę lub na lizę
związaną z układem dopełniacza.
nadwrażliwość typu II
prototypowa choroba
mechanizm
zmiany patologiczne
- autoimmunologiczna produkcja IgG, IgM - liza komórek
niedokrwistość
→ opłaszczanie
- zapalenie
hemolityczna
komórek/tkanek
docelowych →
-  zespół Goodpasture fagocytoza lub liza
komórek
docelowych poprzez
aktywację
dopełniacza lub rec.
Fc; rekrutacja
leukocytów
3
przykładowe choroby typu II
nadwrażliwości
antygen
mechanizm
nadwrażliwość typu III
objawy
•  „choroby kompleksów immunologicznych”;
AI niedokrwistość
hemolityczna
białka pow. ER (Rh)
opsonizacja i
fagocytoza
hemoliza
niedokrwistość
AI plamica
małopłytkowa
białka pow. płytek
(gpIIb, integryny)
opsonizacja i
fagocytoza
krwawienie
zesp. Goodpasture
niekolagenowe
białka BM (nerki i
płuca)
zapalenie wywołane
przez dopełniacz i Fc
krwotok do płuc
zapalenie nerek
Ostra gorączka
reumatyczna
Streptoccocus
zapalenie i aktywacja
makrofagów
zapalenie m. serca
zapalenie stawów
miastenia
rec. dla ACh
blokowanie rec.
nużliwość mięśni
ch. Graves-Basedowa
rec. dla TSH
pobudzenie rec.
nadczynność tarczycy
aktywowany dopełniacz oraz enzymy i inne cząsteczki
cukrzyca
insulinozależna
rec. dla insuliny
hamowanie wiązania
insuliny
hiperglikemia
kwasica
toksyczne (np. metabolity tlenu) wydzielane przez neutrofile
niedokrwistość złośliwa
czynnik wewnętrzny
Spadek wchłaniania
wit. B12
niedokrwistość
nadwrażliwość typu III
prototypowa choroba
- SLE
- reakcja Arthusa
- niektóre GN
- ostra choroba
posurowicza
mechanizm
zmiany patologiczne
depozyty
- martwica
kompleksów
włóknikowata
antygen- zapalenie
przeciwciało →
aktywacja
dopełniacza →
rekrutacja
leukocytów poprzez
składowe
dopełniacza lub rec.
Fc → wydzielanie
enzymów i innych
substancji
•  przeciwciała wiążą się z antygenami tworząc kompleksy, które
odkładają się w różnych naczyniach i powodują aktywację
dopełniacza.
•  Kompleksy immunologiczne oraz fragmenty aktywowanego
dopełniacza zwabiają także granulocyty obojętnochłonne
(neutrofile) oraz monocyty.
•  Ostatecznie w chorobach kompleksów immunologicznych,
powoduje uszkodzenie tkanek.
nadwrażliwość typu IV
•  „nadwrażliwość typu późnego”
•  „nadwrażliwość typu komórkowego”
•  choroby te wywołane są odpowiedzią komórkową,
w której przyczyną uszkodzenia komórek i tkanek są
ostatecznie swoiste dla antygenu limfocyty T
nadwrażliwość typu IV
prototypowa choroba
- gruźlica
- odrzucanie
przeszczepu
- cukrzyca I typu
- stwardnienie
rozsiane
- zapalenie skórne
kontaktowe
mechanizm
zmiany patologiczne
aktywacja
limfocytów T →
i) uwalnianie cytokin
i aktywacja
makrofagów
ii) cytotoksyczność
związana z
limfocytami T
- nacieki komórkowe
wokół naczyń
- obrzęk
- zniszczenie
komórek
- ziarniniaki
choroby
autoimmunologiczne
4
•  rzadkie (ok. 5%), z wyjątkiem
•  RZS
•  autoimmunologicznego zapalenia tarczycy
•  aktywacja limfocytów T lub B bez obecności zakażenia
•  uogólnione zaburzenie w obrębie białka Fas lub jego
receptora → zespoły demielinizacyjne po zakażeniu
Campylobacter jejuni
•  autoreaktywne limfocyty B → produkcja przeciwciał anty
gangliozydowi → zesp. Guillain-Barré
•  niewielka „autoreaktywność” jest fizjologiczna
•  nadmierna aktywacja limfocytów T przez florę jelitową →
zapalenia jelit (IBD)
choroby autoimmunologiczne
Narządowo swoiste
Narządowo nieswoiste
Zapalenie tarczycy Hashimoto
SLE
Autoimmunologiczna niedokrwistość
hemolityczna
Reumatoidalne zapalenie stawów
Stwardnienie rozsiane
Zespół Sjögrena
Autoimmunologiczne zapalenie jąder
Zespół Reitera
Zespół Goodpasture
Miopatie zapalne
Autoimmunologiczna małopłytkowość
Twardzina uogólniona
Cukrzyca insulino-zależna
Guzkowe zapalenie tętnic
Miastenia gravis
Choroba Graves’a
Pierwotna marskość żółciowa
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Autoimmunologiczne zapalenie błony
śluzowej żołądka
5
skrobiawica
6
skrobiawica (amyloidoza)
•  grupa chorób
•  odkładanie w tkankach
nierozpuszczalnych złogów białkowych
w postaci β-plików
•  złogi wykazują jabłkowo-zielone świecenie
w mikroskopie polaryzacyjnym
amyloidozy i ich prekursory
białko
amyloidu
prekursor
występ.
typ
zespoły
zajęte narządy
Aβ
prekursor białka Aβ
miejscowe
miejscowe
nabyta
wrodzona
starzenie się; sporadyczna ch. Alzheimera
angiopatia mózgowa (typ holenderski)
APrP
białko prionu
miejscowe
miejscowe
nabyta
wrodzona
sporadyczna CJD, nowe warianty CJD
rodzinna CJD, GSSD, FFI
ABri
prekursor białka ABri
miejscowe
uogólnione?
wrodzona
brytyjska wrodzona demencja
ACys
cystatyna C
uogólnione
wrodzona
angiopatia mózgowa (typ islandzki)
Aβ2m
β2-mikroglobulina
uogólnione
nabyta
przewlekła hemodializa
łańcuchy lekkie Ig
miejscowe
uogólnione?
nabyta
amyloidoza pierwotna; towarzysząca szpiczakowi
AL
7
amyloidozy i ich prekursory
AFib
łańcuch α
fibrynogenu A
uogólnione
wrodzona
nerki
AA
osoczowy amyloid A
uogólnione
nabyta
wtórna amyloidoza
ATTR
transtyretyna
uogólnione
uogólnione
wrodzona
nabyta
rodzinna polineuropatia amyloidowa
naczynia, serce (starcze)
AApoAI
apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
wątroba, nerki, serce
AApoAII
apolipoproteina AI
uogólnione
wrodzona
nerki, serce
AGel
gelsolina
uogólnione
wrodzona
wrodzona amyloidoza fińska
ALys
lizozym
uogólnione
wrodzona
nerki, wątroba, śledziona
choroby płuc
choroby obturacyjne:
choroby restrykcyjne:
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
zapalenia płuc
otyłość
kifoskolioza
z. Guillaina-Barrego
zaburzenia mięśniowo-nerwowe
zaburzenia ostre (ARDS)
pylice płuc
sarkoidoza
idopatyczne zwłóknienia płuc
kolagenozy
- 
- 
- 
histiocytoza Langerhansa
eozynofilowe zapalenie płuc
proteinoza płuc
astma
rozedma
przewlekłe zapalnie oskrzeli
rozstrzenia oskrzeli
mukowiscydoza
zapalenie oskrzelików
- 
sarkoidoza
SLE, ch. Wegenera, rzs, zesp.
Goodpasture
8
Sarkoidoza (sarcoidosis)
• 
przyczyna ???
• 
→ aktywacja immunologicznej odpowiedzi komórkowej
(nabytej/wrodzonej/obu) na ograniczoną liczbę antygenów (także własnych)
• 
przyczyna ???
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
• 
zaburzenie odpowiedzi immunologicznej
nieznana substancja toksyczna
nieznany czynnik środowiskowy
podłoże genetyczne lub wrodzone
zakażenie lub bakteryjne wirusowe
choroba
– 
– 
– 
wielonarządowa
przewlekła, może wystąpić jako ostra i podostra
okresy zaostrzenia i remisji mogą trwać latami
• 
najczęściej zajętym narządem są płuca
• 
często zmiany dotyczą także:
– 
– 
– 
skóry
oczu
węzłów chłonnych
Sarkoidoza (sarcoidosis)
Epidemiologia:
•  20 /100.000 ( w niektórych częściach świata)
•  W USA:
–  5/100,000 Białych
–  40/100,000 Czarnych
–  bardzo rzadka Chinach i Azji Południowo-Wschodniej
• 
• 
• 
początek choroby 20 - 40 r.ż.
rasa biała K:M 1:1
rasa czarna K:M 2:1
• 
• 
może wystąpić u obu płci każdej rasy
grupa największego ryzyka → młoda Czarna kobieta
–  także pochodzenia: skandynawskiego, niemieckiego,
irlandzkiego, lub portorykańskiego
Sarkoidoza (sarcoidosis)
patogeneza:
•  nagromadzenie nacieków jednojądrzastych i limfocytów TCD4+
• 
TCD4+/TCD8+ ↑ ↑ od 5:1 do 15:1
(→ nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna)
• 
udział Limfocytów TH1 → IL-2, IFN-γ → napływ limfocytów i
aktywacja makrofagów
• 
lokalnie ↑ ↑ IL-8, TNF, MIP-1α
• 
tworzenie ziarniniaków
• 
anergia skórna (test tuberkulinowy, test na Candida)
• 
Poliklonalna hipergammaglobulinemia
Sarkoidoza (sarcoidosis)
klinika:
•  50% pacjentów jest bezobjawowa
•  zakres objawów jest bardzo szeroki
•  początek choroby zwykle podstępny, ale mogą
występować objawy ostre
•  nieprawidłowości na „rutynowym" rentgenogramie
•  najczęstsze objawy z układu oddechowego:
–  kaszel, duszność, dyskomfort
•  objawy z innych narządów zależne od występowania
w nich ziarniniaków
9
Sarkoidoza (sarcoidosis)
objawy:
•  najczęściej płucne
Sarkoidoza (sarcoidosis)
objawy:
•  skóra
–  33% pacjentów
–  Często anergia skórna
–  Zespół LOFGRENA: ostra triada
erythema nodosum, bolów stawowych
oraz obustronna limfadenopatia wnęki
płuc
Sarkoidoza (sarcoidosis)
objawy oczne:
–  25% pacjentów
–  zaburzenia widzenia, ból,
światłowstręt, suchość
–  przewlekłe zapalnie naczyniówki,
zaćma, jaskra, ślepota
–  suche zapalenie rogówki
–  obrzęk dna oka
Sarkoidoza (sarcoidosis)
objawy:
•  wątroba
–  33% pacjentów ma powiększoną wątrobę lub
wykładniki zaburzeń biochemicznych
–  zwykle bezobjawowe
–  także:
• 
• 
• 
• 
• 
zastój żółci,
włóknienie,
marskość
nadciśnienie wrotne
zespół Buddy-Chiariego
10