Hormonoterapia

Hormony i leki działające na
czynność gruczołów wydzielania
wewnętrznego
Paweł Petryszyn
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
UM we Wrocławiu
1
Podwzgórze

Hormony hipofizotropowe (wpływają na czynność
wydzielniczą przedniego płata przysadki):

Liberyny (releasing hormones)






Statyny (inhibiting hormones)



Kortykoliberyna (CRH)
Tyreoliberyna (TRH)
Gonadoliberyna (GnRH, LH/FSH-RH)
Somatoliberyna (GHRH)
Prolaktoliberyna
Somatostatyna
Dopamina (hamuje uwalnianie prolaktyny)
Wazopresyna i oksytocyna (wytwarzane w podwzgórzu,
gromadzone i uwalniane w tylnym płacie przysadki)
2
Podwzgórze- leki wpływające na
działanie hormonów

Analogi gonadoliberyny (GNRH)



Leki hamujące działanie gonadoliberyny





Goserelina (w raku prostaty, zastępuje usunięcie jąder lub podawanie
estrogenów, początkowo zwiększa stężenie testosteronu, następnie powoduje
farmakologiczną kastrację)
Leuprorelina, Triptorelina, Nafarelina
Ganireliks (w celu unormowania rozkojarzonego wydzielania LH u kobiet podczas
hiperstymulacji jajników)
Abareliks (w raku prostaty)
Cetroreliks (w leczeniu bezpłodności żeńskiej)
Somatostatyna (oprócz hamowania GH, hamuje wydzielanie TRH, insuliny,
glukagonu, enzymów trzustkowych, soku żołądkowego, pepsyny, gastryny,
sekretyny, VIP, stosowana w leczeniu krwawienia z pp)
Analogi somatostatyny (działają dłużej)


Oktreotyd (w rakowiaku, VIP-oma, przerzutach NET, akromegalii)
Lanreotyd
3
Przysadka

Hormony przedniego płata przysadki







Hormon tyreotropowy (TSH)
Hormon adrenokortykotropowy (ACTH)
Hormon pobudzający dojrzewanie pęcherzyków (FSH,
folitropina)
Hormon luteinizujący (LH, lutropina)
Hormon wzrostu (HGH, somatotropina)
Prolaktyna (PRL)
Hormony środkowego płata przysadki
Hormon melanotropowy
Hormony tylnego płata przysadki
 Wazopresyna (ADH)
 Oksytocyna


4
Hormon wzrostu (GH, somatotropina)


Niedobór hormonu wzrostu:

Niedoczynność przedniego płata przysadki (z. Sheehana)

Karłowatość przysadkowa (np. craniopharyngoma)
Nadmiar hormonu wzrostu:

Gigantyzm (przed skostnieniem nasad kk. długich)

Akromegalia (u dorosłych, guz przysadki, wzrost kk. płaskich
twarzy, stóp, rąk, przerost innych tkanek)
5
Hormon wzrostu (GH,
somatotropina)- dostępne leki

Somatropina (syntetyczny GH) – leczenie substytucyjne
karłowatości przysadkowej, odleżyn, oparzeń, złamań kości

Mekasermina (ludzki IGF-1) – leczenie karłowatości typu Larona
(brak pobudzania przez GH wytwarzania IGF-1)

Analogi somatostatyny – leczenie akromegalii

Analog GH, pegwisomant – leczenie akromegalii
6
Prolaktyna (PRL)




Fizjologiczna rola prolaktyny u kobiet – pobudzanie procesu laktacji
w okresie poporodowym; reguluje również czynność gonad u kobiet
i mężczyzn
Uwalniana pod wpływem prolaktoliberyny i tyreoliberyny
podwzgórza; hamowanie wydzielania przez prolaktostatynę i
dopaminę
Prolactinoma – guz uwalniający nadmiar prolaktyny, objawy:
hipogonadyzm hiperprolaktynowy, u kobiet zespół amenorrheagalactorrhea, u mężczyzn impotencja
Leczenie – agoniści receptora dopaminergicznego
(bromokryptyna, chinagolid)
7
8
Hormony tarczycy (HT)

Tyroksyna (T4) i trijodotyronina (T3) są jodowanymi pochodnymi tyrozyny

Do produkcji HT konieczny jest prawidłowy dowóz jodu, a dzienne
zapotrzebowanie na jod zależy od wieku i sytuacji fizjologicznej

Tarczyca wydziela głównie T4, która w warunkach fizjologicznych stanowi
—85% produkcji hormonalnej gruczołu, we krwi krąży związana z białkami i
pełni głównie funkcję prohormonu

HT regulują czynność większości tkanek, dlatego bardzo trudno jest
wydzielić ich poszczególne efekty; stają się one widoczne dopiero w
warunkach niedoboru albo nadmiaru HT
9
Nadczynność tarczycy- leczenie

Leki przeciwtarczycowe (tyreostatyki) są stosunkowo prostymi
cząsteczkami chemicznymi z grupy tionamidów

W Polsce, tak jak w innych krajach europejskich, najczęściej stosuje się tiamazol
(MMI), rzadziej propylotiouracyl (PTU), lek starszy od MMI i popularny w USA, który
należy traktować jako lek drugiego wyboru


Leki te hamują syntezę HT poprzez interferencję z włączaniem jodu do reszt tyrozyny
w tyreoglobullnie oraz sprzęganiem jodotyrozyn w gotowe HT
Ich działanie ujawnia się dopiero po upływie 1-3 tyg.
11
Nadczynność tarczycy- leczenie

W ocenie działania leku początkowo największe znaczenie ma
ustąpienie objawów klinicznych; po upływie 3-6 tygodni należy
oznaczyć stężenie TSH i FT4

Działania niepożądane, które bezwzględnie wymagają
zaprzestania stosowania leku przeciwtarczycowego:



agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna
ostre zapalenie wątroby żółtaczka cholestatyczna
zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie
neutrofilów (ANCA) i zespół toczniopodobny
12
Nadczynność tarczycy- leczenie

Inne:








Jod w jodku potasu (płyn Lugola – 8mg jodu w 1 kropli, SSKI – 35-50
mg jodu w 1 kropli) – w przełomie tarczycowym
Jodowe środki cieniujące
Węglan litu
Nadchloran sodu/potasu
glikokortykosteroidy
Beta-blokery, propranolol – objawy sercowo-naczyniowe i drżenie
mięśni
Jod promieniotwórczy (131I)
Tyreoidektomia- operacja tarczycy
13
Niedoczyność tarczycy-przyczyny

Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto)

Inne zapalenia tarczycy - podostre zapalenie tarczycy, poporodowe zapalenie tarczycy,
bezbolesne (ciche) zapalenie tarczycy

Całkowite lub subtotalne wycięcie tarczycy

Leczenie l31I

Napromienianie okolicy szyi (z powodu chłoniaka lub raka) oraz z powodu raka piersi

Nadmierne spożycie jodków, które w dużych stężeniach unieczynniają TPO

Amiodaron i jodowe środki cieniujące

Znaczny niedobór jodu w środowisku

Wrodzona niedoczynność tarczycy (głównie przypadki kretynizmu endemicznego na
terenach ciężkiego niedoboru jodu)

Przedawkowanie leków przeciwtarczycowych
14
Niedoczyność tarczycy- leczenie

Niezależnie od przyczyny choroby, niedoczynność tarczycy jest
bezwzględnym wskazaniem do zastosowania leczenia substytucyjnego

Lekiem z wyboru jest sól sodowa lewoskrętnej tyroksyny (L-T4) w dawce
dobowej ustalanej indywidualnie dla każdego chorego

L-T4 należy podawać raz na dobę, na czczo, 30 min przed posiłkiem,
co zapewnia optymalne wchłanianie leku

W leczeniu substytucyjnym należy tak dobrać dawkę L-T4, aby stężenie
TSH oraz stężenie FT4 mieściły się w granicach normy

Leczenie rozpoczyna się od małej dawki L-T, którą zwiększa się co 2-4
tyg. i dochodzi do dawki optymalnej w ciągu ok. 3 miesięcy.
15
Parathormon (PTH)

Hormon polipeptydowy składający się z 84 aminokwasów, wytwarzany
w przytarczycach z produkowanego konstytucyjnie pre-pro-parathormonu

Uwalnianie PTH uwarunkowane jest stężeniem jonów
wapnia w surowicy, którego obniżenie powoduje zwiększony wyrzut

PTH
Narządami docelowymi dla PTH są kości i nerki

W kościach pod wpływem PTH zwiększa się uwalnianie wapnia

W nerkach PTH zwiększa wchłanianie zwrotne jonów wapnia, hamuje zaś
wchłanianie zwrotne fosforanów; ponadto w nerkach aktywuje przemianę
wit. 25-(OH)D3 do 1,25-(OH)2D3, która zwiększa wchłanianie wapnia w
jelitach
16
Przytarczyce- zaburzenia czynności

Pierwotna nadczynność przytarczyc:







Pojedynczy gruczolak
Mnogie gruczolaki, przerost
Rak
Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Objawy: uogólnione/umiejscowione zrzeszotowienie kości, osteitis fibrosa cystica, kolka
nerkowa, wielomocz, pnn
Wtórna nadczynność przytarczyc – hipokalcemia, najczęściej w przebiegu pnn
Niedoczynność przytarczyc







Operacyjne usunięcie przytarczyc podczas strumektomii
Zapalenie tarczycy, naświetlanie tarczycy, uraz szyi, proces autoimmunologiczny
Wrodzony brak przytarczyc
Hipokalcemia i hiperfosfatemia
Napady tężyczkowe, równoważniki tężyczki
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne
Zmiany troficzne – zaćma, szorstka i sucha skóra, łamliwość włosów, rozwarstwienie
paznokci
17
Kora nadnerczy


Nadnercza to parzysty narząd położony zaotrzewnowo na górnych
biegunach nerek, zbudowany z części wewnętrznej zwanej rdzeniem i
części zewnętrznej zwanej korą. Kora nadnerczy (KN) składa się z 3
warstw: 1) kłębkowatej (zewnętrznej), 2) pasmowatej (środkowej) i 3)
siatkowatej (wewnętrznej)
Hormony KN, zwane kortykosteroidami (KS), są wytwarzane z
cholesterolu. Wyróżnia się 3 grupy KS, różniące się budową, wiązaniem
ze swoistymi receptorami, działaniem biologicznym i podlegające
odmiennym mechanizmom regulacyjnym:



glikokortykosteroidy (GKS) - kortyzol i kortyzon (warstwa pasmowata)
mineralokortykosteroidy (MKS) – aldosteron (warstwa kłębkowata) i
deoksykortykosteron (DOC)
androgeny uzupełniające pulę hormonów pochodzenia gonadowego dehydroepiandrosteron (DHEA), androstendion i testosteron (warstwa
siatkowata); estrogeny powstają głównie w tkankach pozanadnerczowych z
androstendionu i testosteronu
18
Kora nadnerczy


Wydzielanie hormonów KN podlega wpływom regulacyjnym
podwzgórza i przysadki.
Hormonem przysadkowym swoiście pobudzającym receptory w KN
jest kortykotropina (adrenocorticotropic hormone - ACTH)
19
Glikokortykosteroidy (GKS)

Najważniejszą rolę biologiczną spełnia kortyzol, który reguluje wiele
procesów zapewniających homeostazę metaboliczną i umożliwia adaptację
do sytuacji stresowych. Wydzielanie kortyzolu ma charakter pulsów, których
częstość i wielkość zależy od ACTH, jest maksymalne w godzinach
rannych, a minimalne około północy (dobowy rytm kortyzolu). W
warunkach prawidłowych stężenie kortyzolu we krwi w godzinach
wieczornych zmniejsza się co najmniej o 50% w stosunku do wartości
porannych

Molekularne działania kortyzolu
20
Glikokortykosteroidy (GKS)-działanie

Wpływ GKS na gospodarkę węglowodanową:




Wpływ GKS na gospodarkę białkową:



pobudzanie rozpadu białek w tkankach obwodowych (głównie w mięśniach), z
uwalnianiem aminokwasów wykorzystywanych w glukoneogenezie
pobudzanie syntezy białek w wątrobie
Wpływ GKS na gospodarkę tłuszczową:



pobudzanie glukoneogenezy w wątrobie
nasilanie syntezy glikogenu w wątrobie, dzięki czemu powstaje zapas łatwo
dostępnej glukozy na czas wysiłku fizycznego lub dłuższej przerwy
międzyposiłkowej
zmniejszanie zużycia glukozy w tkankach obwodowych
pobudzanie rozpadu tłuszczów
pośredni udział w rozwoju otyłości, głównie typu centralnego
Wpływ GKS na gospodarkę wodno-elektrolitową (poprzez wiązanie się z
receptorem mineralokortykosteroidowym)
21
Glikokortykosteroidy (GKS)

Syntetyczne pochodne kortyzolu, stosowane w
dawkach ponadfizjologicznych, znalazły szerokie
zastosowanie w lecznictwie dzięki działaniu
przeciwzapalnemu i immunosupresyjnemu
22
Glikokortykosteroidy (GKS)- stosowane leki,
siła działania

Działanie przeciwzapalne:









Hydrokortyzon – 1
Kortyzon – 0,8
Prednizon – 3,5
Prednizolon – 4
Deflazakort – 5
Triamcinolon – 5
Metyloprednizolon – 5
Betametazon – 30-40
Deksametazon 30-100
23
Glikokortykosteroidy (GKS)-wskazania

Wskazania bezwzględne:



Leczenie substytucyjne w niedoczynności kory nadnerczy
Konieczność kontynuacji po długotrwałym pozaustrojowym stosowaniu
GKS
Wskazania względne:





Choroby alergiczne (wstrząs anafilaktyczny, astma)
Choroby zapalne (RZS, SLE, AIHA, NZChJ)
Choroby rozrostowe (ostra białaczka limfoblastyczna)
Hamowanie odrzucania przeszczepów
Miejscowo – astma, w dermatologii, okulistyce i laryngologii
24
Glikokortykosteroidy (GKS)

Działania niepożądane:















Osłabienie odpowiedzi immunologicznej, uczynienie utajonych ognisk infekcji
Obrzęki
Skłonność do krwawień
Zmiany skórne
Osłabienie mięśni
Wzrost RR, niewydolność serca
Cukrzyca
Osteoporoza
Wrzody żołądka i dwunastnicy
Zaćma, jaskra
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia miesiączkowania
Powikłania zakrzepowo-zatorowe
Zahamowanie wzrostu u dzieci
Niewydolność nadnerczy po odstawieniu
25
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Metformina
Pochodne
sulfonylomo
cznika,
glinidy
Inhibitor alfaglukozydazy
Glitazony
(agonista
PPARgamma)
zmniejszenie wytwarzania
glukozy w wątrobie,
zwiększenie
wrażliwości tkanki
mięśniowej na
insulinę
zwiększenie wydzielania
insuliny
zmniejszenie wchłaniania
jelitowego glukozy
zmniejszenie wytwarzania
glukozy w wątrobie,
zwiększenie
wrażliwości tkanki
mięśniowej na
insulinę
stężenie glukozy we krwi i
HbA1c
↓
↓ (glinidy - głównie
obniżenie
glikemii
poposiłkowej)
↓ (obniżenie glikemii
poposiłkowej)
↓
stężenie insuliny w osoczu
↓
↑
N
↓
stężenie triglicerydów w
osoczu
↓
N
N
↓
stężenie cholesterolu frakcji
HDL w osoczu
↑
N
N
↑
masa ciała
↓
↑
N
↑
działania niepożądane
zaburzenia żołądkowojelitowe, kwasica
mleczanowa
hipoglikemia (zwłaszcza u
osób w podeszłym
wieku)
zaburzenia jelitowe
retencja wody (obrzęki),
niedokrwistość
mechanizm działania
efekt działania
26
Leki inkretynowe

Agoniści receptora glukagopodobnego 1 (GLP-1):


Pochodne eksendyny (eksanatyd)
Analogi ludzkiego GLP-1 (liraglutyd)

Mechanizm działania: aktywują receptor GLP-1, co zwiększa zależne od
glukozy wydzielanie insuliny, są oporne na DDP-4 i działają znacznie dłużej
niż GLP-1; mają korzystny wpływ na masę ciała
Dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ozt
Eksanatyd, 2xdz. s.c., liraglutyd 1xdz. s.c.

Inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy IV)







Sitagliptyna
Wildagliptyna
Saksagliptyna
Mechanizm działania: hamują inaktywację endogennych inkretyn (GLP-1,
GIP), zwiększają wrażliwość komórek β na glukozę i zależne od glukozy
wydzielanie insuliny; brak wpływu na masę ciała
Droga podania: doustna
27
Gila monster
28