Hormony i leki działające na czynność gruczołów wydzielania

Hormony i leki działające na
czynność gruczołów wydzielania
wewnętrznego
Paweł Petryszyn
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
UM we Wrocławiu
Układ wydzielania wewnętrznego
1. Szyszynka 2. Przysadka mózgowa
3. Tarczyca, przytarczyce 4. Grasica
5. Nadnercze 6. Trzustka
7. Jajnik 8. Jądro
Podwzgórze

Hormony hipofizotropowe (wpływają na czynność
wydzielniczą przedniego płata przysadki):

Liberyny (releasing hormones)






Statyny (inhibiting hormones)



Kortykoliberyna (CRH)
Tyreoliberyna (TRH)
Gonadoliberyna (GnRH, LH/FSH-RH)
Somatoliberyna (GHRH)
Prolaktoliberyna
Somatostatyna
Dopamina (hamuje uwalnianie prolaktyny)
Wazopresyna i oksytocyna (wytwarzane w podwzgórzu,
gromadzone i uwalniane w tylnym płacie przysadki)
Podwzgórze

Analogi gonadoliberyny (GNRH)



Leki hamujące działanie gonadoliberyny





Goserelina (w raku prostaty, zastępuje usunięcie jąder lub podawanie
estrogenów, początkowo zwiększa stężenie testosteronu, następnie powoduje
farmakologiczną kastrację)
Leuprorelina, Triptorelina, Nafarelina
Ganireliks (w celu unormowania rozkojarzonego wydzielania LH u kobiet podczas
hiperstymulacji jajników)
Abareliks (w raku prostaty)
Cetroreliks (w leczeniu bezpłodności żeńskiej)
Somatostatyna (oprócz hamowania GH, hamuje wydzielanie TRH, insuliny,
glukagonu, enzymów trzustkowych, soku żołądkowego, pepsyny, gastryny,
sekretyny, VIP, stosowana w leczeniu krwawienia z pp)
Analogi somatostatyny (działają dłużej)


Oktreotyd (w rakowiaku, VIP-oma, przerzutach NET, akromegalii)
Lanreotyd
Przysadka

Hormony przedniego płata przysadki







Hormony środkowego płata przysadki
Hormon melanotropowy
Hormony tylnego płata przysadki
 Wazopresyna (ADH)
 Oksytocyna


Hormon tyreotropowy (TSH)
Hormon adrenokortykotropowy (ACTH)
Hormon pobudzający dojrzewanie pęcherzyków (FSH,
folitropina)
Hormon luteinizujący (LH, lutropina)
Hormon wzrostu (HGH, somatotropina)
Prolaktyna (PRL)
Hormon wzrostu (GH, somatotropina)


Wydzielanie największe u noworodków, spada w wieku 4 lat do średniego poziomu, u
dorosłych zmniejsza się stopniowo w miarę starzenia się
Wzrost wydzielania GH:







Zmniejszenie wydzielania GH:





Somatostatyna
IGF (insuline-like growth factor) – 1
GKS
Pobudza syntezę białek, powoduje wzrost kości i przerost tkanek, gł. mm.
szkieletowych, zwiększa insulinooporność
Niedobór hormonu wzrostu:



GHRH,
W nocy
Hipoglikemia, FFA ↓, Aminokwasy (Arg)
HT
Wysiłek fizyczny
Przewlekłe głodzenie, urazy
Niedoczynność przedniego płata przysadki (z. Sheehana)
Karłowatość przysadkowa (np. craniopharyngoma)
Nadmiar hormonu wzrostu:


Gigantyzm (przed skostnieniem nasad kk. długich)
Akromegalia (u dorosłych, guz przysadki, wzrost kk. płaskich twarzy, stóp, rąk, przerost
innych tkanek)
Hormon wzrostu (GH, somatotropina)

Somatropina (syntetyczny GH) – leczenie substytucyjne
karłowatości przysadkowej, odleżyn, oparzeń, złamań kości

Mekasermina (ludzki IGF-1) – leczenie karłowatości typu Larona
(brak pobudzania przez GH wytwarzania IGF-1)

Analogi somatostatyny – leczenie akromegalii

Analog GH, pegwisomant – leczenie akromegalii
Prolaktyna (PRL)




Fizjologiczna rola prolaktyny u kobiet – pobudzanie procesu laktacji
w okresie poporodowym; reguluje również czynność gonad u kobiet
i mężczyzn
Uwalniana pod wpływem prolaktoliberyny i tyreoliberyny
podwzgórza; hamowanie wydzielania przez prolaktostatynę i
dopaminę
Prolactinoma – hipogonadyzm hiperprolaktynowy, u kobiet zespół
amenorrhea-galactorrhea, u mężczyzn impotencja
Leczenie – agoniści receptora dopaminergicznego (bromokryptyna,
chinagolid)
Hormony tarczycy (HT)

Tyroksyna (3,5,3',5'-tetrajodotyronina (T4) i 3,S,3'-trijodotyronina (T3) są
jodowanymi pochodnymi tyrozyny

Do produkcji HT konieczny jest prawidłowy dowóz jodu, a dzienne
zapotrzebowanie na jod zależy od wieku i sytuacji fizjologicznej

Tarczyca wydziela głównie T4, która w warunkach fizjologicznych stanowi
—85% produkcji hormonalnej gruczołu, we krwi krąży związana z białkami i
pełni głównie funkcję prohormonu

Siłę działania cząsteczki zwiększa odjodowanie T4 do T3 przy udziale
dejodynazy, które dokonuje się przede wszystkim w wątrobie i nerkach; T3
jest podstawowym hormonem tarczycy działającym na poziomie komórek
obwodowych

HT regulują czynność większości tkanek, dlatego bardzo trudno jest
wydzielić ich poszczególne efekty; stają się one widoczne dopiero w
warunkach niedoboru albo nadmiaru HT
Hormony tarczycy (HT)
Hormony tarczycy (HT)
Nadczynność tarczycy

Pobudzenie receptora TSH



Przez autoprzeciwciała – choroba Gravesa-Basedowa
Wskutek mutacji – wole guzkowe toksyczne, guzek autonomiczny pojedynczy
Wtórna nadczynność tarczycy

Uszkodzenie tarczycy i niekontrolowane uwalnianie HT – zapalenie tarczcy
podostre, przewlekłe autoimmunologiczne (hashitoxicosis)

Pozatarczycowy nadmiar tyroksyny



Przedawkowanie L-T4
Wole jajnikowe
Poamiodaronowa nadczynność tarczycy
Nadczynność tarczycy






Leki przeciwtarczycowe (tyreostatyki) są stosunkowo prostymi cząsteczkami
chemicznymi z grupy tionamidów
W Polsce, tak jak w innych krajach europejskich, najczęściej stosuje się tiamazol
(MMI), rzadziej propylotiouracyl (PTU), lek starszy od MMI i popularny w USA, który
należy traktować jako lek drugiego wyboru
Leki te hamują syntezę HT poprzez interferencję z włączaniem jodu do reszt tyrozyny
w tyreoglobullnie oraz sprzęganiem jodotyrozyn w gotowe HT
Ich działanie ujawnia się dopiero po upływie 1-3 tyg.
Leczenie tiamazolem rozpoczyna się zwykle od dawki 30-40 mg/d (najczęściej 3 x 10
mg lub 2 x 20 mg), dawka podtrzymująca wynosi 2,5-10 mg/d
Dawka początkowa PTU wynosi 100-150 mg co 8 h, dawka podtrzymująca zaś 50150 mg/d
Nadczynność tarczycy

W ocenie działania leku początkowo największe znaczenie ma
ustąpienie objawów klinicznych; po upływie 3-6 tygodni należy
oznaczyć stężenie TSH i FT4

Działania niepożądane, które bezwzględnie wymagają zaprzestania
stosowania leku przeciwtarczycowego:



agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna
ostre zapalenie wątroby żółtaczka cholestatyczna
zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie
neutrofilów (ANCA) i zespół toczniopodobny
Nadczynność tarczycy

Inne:








Jod w jodku potasu (płyn Lugola – 8mg jodu w 1 kropli, SSKI – 35-50 mg
jodu w 1 kropli) – w przełomie tarczycowym
Jodowe środki cieniujące
Węglan litu
Nadchloran sodu/potasu
GKS
Beta-blokery, propranolol – objawy sercowo-naczyniowe i drżenie mięśni
Jod promieniotwórczy (131I)
Tyreoidektomia
Niedoczyność tarczycy










Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (choroba
Hashimoto)
Inne zapalenia tarczycy - podostre zapalenie tarczycy, poporodowe
zapalenie tarczycy, bezbolesne (ciche) zapalenie tarczycy
Całkowite lub subtotalne wycięcie tarczycy
Leczenie l31I
Napromienianie okolicy szyi (z powodu chłoniaka lub raka) oraz z
powodu raka piersi
Nadmierne spożycie jodków, które w dużych stężeniach unieczynniają
TPO
Amiodaron i jodowe środki cieniujące
Znaczny niedobór jodu w środowisku
Wrodzona niedoczynność tarczycy (głównie przypadki kretynizmu
endemicznego na terenach ciężkiego niedoboru jodu)
Przedawkowanie leków przeciwtarczycowych
Niedoczyność tarczycy

Niezależnie od przyczyny choroby, niedoczynność tarczycy jest
bezwzględnym wskazaniem do zastosowania leczenia substytucyjnego

Lekiem z wyboru jest sól sodowa lewoskrętnej tyroksyny (L-T4) w dawce
dobowej ustalanej indywidualnie dla każdego chorego

L-T4 należy podawać raz na dobę, na czczo, 30 min przed posiłkiem, co
zapewnia optymalne wchłanianie leku

W leczeniu substytucyjnym należy tak dobrać dawkę L-T4, aby stężenie
TSH oraz stężenie FT4 mieściły się w granicach normy

Leczenie rozpoczyna się od małej dawki L-T4 (12,5-25,0 ug/d), którą
zwiększa się co 2-4 tyg. i dochodzi do dawki optymalnej w ciągu ok. 3
miesięcy. Średnia dawka substytucyjna u osób dorosłych wynosi 1,7
ug/kg/d, a u osób w starszym wieku nawet 1,0 pg/kg/d. U większości
chorych dawka podtrzymująca wynosi 100-150 ug/d
Niedoczyność tarczycy

Stężenie TSH oznacza się nie wcześniej niż 4-6 tyg. po ostatniej
zmianie dawkowania L-T4 (optymalnie rano przed przyjęciem
kolejnej dawki leku)

Jeśli konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru HT (np. w
śpiączce hipomctabolicznej), to stosuje się leki zawierające T3, przy
czym 25 ag T3 jest ekwiwalentem 100 ug T4; w Polsce dostępny
jest preparat złożony Novothyral (T4:T3 = 5:1)

Leczenie niedoczynności tarczycy jest zawsze długotrwałe i na ogół
musi być prowadzone przez całe życie chorego
Parathormon (PTH)

Hormon polipeptydowy składający się z 84 aminokwasów, wytwarzany
w przytarczycach z produkowanego konstytucyjnie pre-pro-parathormonu

Uwalnianie PTH uwarunkowane jest stężeniem jonów wapnia w surowicy,
którego obniżenie powoduje zwiększony wyrzut PTH

Narządami docelowymi dla PTH są kości i nerki

W kościach pod wpływem PTH zwiększa się uwalnianie wapnia

W nerkach PTH zwiększa wchłanianie zwrotne jonów wapnia, hamuje zaś
wchłanianie zwrotne fosforanów; ponadto w nerkach aktywuje przemianę
wit. 25-(OH)D3 do 1,25-(OH)2D3, która zwiększa wchłanianie wapnia w
jelitach
Kalcytonina

Produkowana głównie w komórkach C tarczycy

Wzrost stężenia jonów wapnia powoduje zwiększenie wydzielania
kalcytoniny, z kolei spadek powoduje zmniejszenie wydzielania tego
hormonu

Obniża stężenie wapnia i fosforanów w osoczu hamując działanie
osteoklastów w kościach oraz hamując reabsorpcję wapnia i
fosforanów przez komórki cewek nerkowych powoduje zwiększone
ich wydalanie
Przytarczyce

Pierwotna nadczynność przytarczyc:







Pojedynczy gruczolak
Mnogie gruczolaki, przerost
Rak
Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Objawy: uogólnione/umiejscowione zrzeszotowienie kości, osteitis fibrosa cystica, kolka
nerkowa, wielomocz, pnn
Wtórna nadczynność przytarczyc – hipokalcemia, najczęściej w przebiegu pnn
Niedoczynność przytarczyc







Operacyjne usunięcie przytarczyc podczas strumektomii
Zapalenie tarczycy, naświetlanie tarczycy, uraz szyi, proces autoimmunologiczny
Wrodzony brak przytarczyc
Hipokalcemia i hiperfosfatemia
Napady tężyczkowe, równoważniki tężyczki
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne
Zmiany troficzne – zaćma, szorstka i sucha skóra, łamliwość włosów, rozwarstwienie
paznokci
Farmakoterapia osteoporozy







Węglan, glukonian, glukonolaktobionian, laktoglukonian wapnia (0,5-1 g/d
Ca)
Wit. D (cholekalcyferol, 800-1000 i.m./d), kalcifediol, alfakalcidiol, kalcitriol
Bisfosfoniany (łączą się z hydroksyapatytami kości, tworząc wiązania
oporne na hydrolizę enzymatyczną, dzięki czemu ulega zahamowaniu
resorpcja tkanki kostnej przez osteoklasty; powikłania przede wszystkim ze
strony pp) – alendronian, ryzedronian (1xtyg), kwas ibandronowy (1xm-c)
Raloksyfen – selektywny modulator receptora estrogenowego
Kalcytonina łososiowa (200 j./d, donosowo)
Teryparatyd – rekombinowany 1-34 N-końcowy fragment cz. PTH;
stosowany we wstrzyknięciach s.c. 20 ug 1xdz.
Ranelinian strontu
Kora nadnerczy


Nadnercza to parzysty narząd położony zaotrzewnowo na górnych
biegunach nerek, zbudowany z części wewnętrznej zwanej rdzeniem i
części zewnętrznej zwanej korą. Kora nadnerczy (KN) składa się z 3
warstw: 1) kłębkowatej (zewnętrznej), 2) pasmowatej (środkowej) i 3)
siatkowatej (wewnętrznej)
Hormony KN, zwane kortykosteroidami (KS), są wytwarzane z
cholesterolu. Wyróżnia się 3 grupy KS, różniące się budową,
wiązaniem ze swoistymi receptorami, działaniem biologicznym i
podlegające odmiennym mechanizmom regulacyjnym:



glikokortykosteroidy (GKS) - kortyzol i kortyzon (warstwa pasmowata)
mineralokortykosteroidy (MKS) – aldosteron (warstwa kłębkowata) i
deoksykortykosteron (DOC)
androgeny uzupełniające pulę hormonów pochodzenia gonadowego dehydroepiandrosteron (DHEA), androstendion i testosteron (warstwa
siatkowata); estrogeny powstają głównie w tkankach pozanadnerczowych z
androstendionu i testosteronu
Kora nadnerczy

Wydzielanie hormonów KN podlega wpływom regulacyjnym
podwzgórza i przysadki. Hormonem przysadkowym swoiście
pobudzającym receptory w KN jest kortykotropina
(adrenocorticotropic hormone - ACTH)
Glikokortykosteroidy (GKS)

Najważniejszą rolę biologiczną spełnia kortyzol, który reguluje wiele
procesów zapewniających homeostazę metaboliczną i umożliwia adaptację
do sytuacji stresowych. Wydzielanie kortyzolu ma charakter pulsów, których
częstość i wielkość zależy od ACTH, jest maksymalne w godzinach
rannych, a minimalne około północy (dobowy rytm kortyzolu). W
warunkach prawidłowych stężenie kortyzolu we krwi w godzinach
wieczornych zmniejsza się co najmniej o 50% w stosunku do wartości
porannych

Molekularne działania kortyzolu:



wpływ na transkrypcję określonych genów i modulację potranskrypcyjną
stabilizacja błon biologicznych
rola „przyzwalająca" na działanie innych czynników biologicznych
Glikokortykosteroidy (GKS)

Wpływ GKS na gospodarkę węglowodanową:




Wpływ GKS na gospodarkę białkową:



pobudzanie rozpadu białek w tkankach obwodowych (głównie w mięśniach), z
uwalnianiem aminokwasów wykorzystywanych w glukoneogenezie
pobudzanie syntezy białek w wątrobie
Wpływ GKS na gospodarkę tłuszczową:



pobudzanie glukoneogenezy w wątrobie
nasilanie syntezy glikogenu w wątrobie, dzięki czemu powstaje zapas łatwo
dostępnej glukozy na czas wysiłku fizycznego lub dłuższej przerwy
międzyposiłkowej
zmniejszanie zużycia glukozy w tkankach obwodowych
pobudzanie rozpadu tłuszczów
pośredni udział w rozwoju otyłości, głównie typu centralnego
Wpływ GKS na gospodarkę wodno-elektrolitową (poprzez wiązanie się z
receptorem mineralokortykosteroidowym)
Glikokortykosteroidy (GKS)

Syntetyczne pochodne kortyzolu, stosowane w dawkach
ponadfizjologicznych, znalazły szerokie zastosowanie w lecznictwie dzięki
działaniu przeciwzapalnemu i immunosupresyjnemu

Mechanizmy tych działań to przede wszystkim:






hamowanie aktywności fosfolipazy A2 – kluczowego enzymu w wytwarzaniu
prostaglandyn
zwiększenie ekspresji lipokortyny 1
zmniejszenie wytwarzania cytokin pro zapalnych (np. TNF)
hamowanie proliferacji komórek
hamowanie migracji leukocytów
nasilanie apoptozy limfocytów T
Glikokortykosteroidy (GKS)

Działanie przeciwzapalne:









Hydrokortyzon – 1
Kortyzon – 0,8
Prednizon – 3,5
Prednizolon – 4
Deflazakort – 5
Triamcinolon – 5
Metyloprednizolon – 5
Betametazon – 30-40
Deksametazon 30-100
Glikokortykosteroidy (GKS)

Wskazania bezwzględne:



Leczenie substytucyjne w niedoczynności kory nadnerczy
Konieczność kontynuacji po długotrwałym pozaustrojowym stosowaniu
GKS
Wskazania względne:





Choroby alergiczne (wstrząs anafilaktyczny, astma)
Choroby zapalne (RZS, SLE, AIHA, NZChJ)
Choroby rozrostowe (ostra białaczka limfoblastyczna)
Hamowanie odrzucania przeszczepów
Miejscowo – astma, w dermatologii, okulistyce i laryngologii
Glikokortykosteroidy (GKS)

Działania niepożądane:















Osłabienie odpowiedzi immunologicznej, uczynienie utajonych ognisk infekcji
Obrzęki
Skłonność do krwawień
Zmiany skórne
Osłabienie mięśni
Wzrost RR, niewydolność serca
Cukrzyca
Osteoporoza
Wrzody żołądka i dwunastnicy
Zaćma, jaskra
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia miesiączkowania
Powikłania zakrzepowo-zatorowe
Zahamowanie wzrostu u dzieci
Niewydolność nadnerczy po odstawieniu
Mineralokortykosteroidy (MKS)
Angiotensynogen
↓
Angiotensyna I
↓
Angiotensyna II
↓
Aldosteron (KN)


← ACE
Aldosteron warunkuje wchłanianie zwrotne sodu, wydalanie potasu w dystalnej części
nefronu, hiperaldosteronizm – zatrzymanie wody i sodu (NT oporne na leczenie),
hipokaliemia
Pobudza wydzielanie reniny i zwiększa stężenie aldosteronu:



← Renina (aparat przykłębuszkowy nerek)
3-dniowa dieta ubogosodowa, potem 3-4-godzinna pionizacja
2-3-godzinna pionizacja poprzedzona podaniem 20-40 mg furosemidu
Hamuje wydzielanie reniny i zmniejsza stężenie aldosteronu:



3-dniowa dieta bogatosodowa
fludrokortyzon 0,2 mg 2 x dz. p.o. przez 3 dni
0,9% NaCl 500 ml/h przez 4 h
Cukrzyca t. 1
Cukrzyca t. 2
Insuliny ludzkie i ich analogi
Typ insuliny
Pocz. działania
Szczyt
Czas działania
Analogi insuliny
szybko działające
15 min
1-2 h
4h
Insuliny krótko
działające (Actrapid,
Gensulin R, Humulin R)
30 min
1-3 h
6-8 h
Insuliny średnio
długo działające
(izofanowa, Gensulin N,
Humulin N)
0,5-1,5 h
4-12 h
18-20 h
Analogi insuliny
długo działające
1,5-2 h
8h
bezszczytowa
≤ 24 h
24 h
aspart (Novorapid)
glulizyna
lispro (Humalog)
Detemir
Glargina (Lantus)
Insuliny ludzkie i ich analogi
Schematy insulinoterapii

Insulinoterapia konwencjonalna (mieszanki insulin ludzkich, insulina krótko działająca z insuliną średnio długo działającą, 2xdz.)
R

R
R
N
Intensywna insulinoterapia w modelu 4 wstrzyknięć dziennie: insulina krótko działająca w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Metformina
Pochodne
sulfonylomo
cznika,
glinidy
Inhibitor alfaglukozydazy
Glitazony
(agonista
PPARgamma)
zmniejszenie wytwarzania
glukozy w wątrobie,
zwiększenie
wrażliwości tkanki
mięśniowej na
insulinę
zwiększenie wydzielania
insuliny
zmniejszenie wchłaniania
jelitowego glukozy
zmniejszenie wytwarzania
glukozy w wątrobie,
zwiększenie
wrażliwości tkanki
mięśniowej na
insulinę
stężenie glukozy we krwi i
HbA1c
↓
↓ (glinidy - głównie
obniżenie
glikemii
poposiłkowej)
↓ (obniżenie glikemii
poposiłkowej)
↓
stężenie insuliny w osoczu
↓
↑
N
↓
stężenie triglicerydów w
osoczu
↓
N
N
↓
stężenie cholesterolu frakcji
HDL w osoczu
↑
N
N
↑
masa ciała
↓
↑
N
↑
działania niepożądane
zaburzenia żołądkowojelitowe, kwasica
mleczanowa
hipoglikemia (zwłaszcza u
osób w podeszłym
wieku)
zaburzenia jelitowe
retencja wody (obrzęki),
niedokrwistość
mechanizm działania
efekt działania
Leki inkretynowe

Agoniści receptora glukagopodobnego 1 (GLP-1):


Pochodne eksendyny (eksanatyd)
Analogi ludzkiego GLP-1 (liraglutyd)

Mechanizm działania: aktywują receptor GLP-1, co zwiększa zależne od
glukozy wydzielanie insuliny, są oporne na DDP-4 i działają znacznie dłużej
niż GLP-1; mają korzystny wpływ na masę ciała
Dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ozt
Eksanatyd, 2xdz. s.c., liraglutyd 1xdz. s.c.

Inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy IV)







Sitagliptyna
Wildagliptyna
Saksagliptyna
Mechanizm działania: hamują inaktywację endogennych inkretyn (GLP-1,
GIP), zwiększają wrażliwość komórek β na glukozę i zależne od glukozy
wydzielanie insuliny; brak wpływu na masę ciała
Droga podania: doustna
Gila monster
PTD: Zalecenia kliniczne
dotyczące postępowania u
chorych na cukrzycę, 2012 –
farmakoterapia cukrzycy t. 2