Rola limfocytów Th i T Rola limfocytów Th i Tc w

Starska K., £ukomski M.: Rola limfocytów Th i Tc w powstawaniu i progresji nowotworów g³owy i szyi
59
CHOROB
ANI
CHOROBYY JAMY USTNEJ, GARD£ A I KRT
KRTANI
Otorynolaryngologia, 2005, 4(2), 59-63
Rola limfocytów Th i TTcc w powstawaniu i progresji
nowotworów g³owy i szyi
The role of Th and TTcc lymphocytes in arisal and progression of head and neck cancers
KATARZYNA STARSKA, MAREK £UKOMSKI
Katedra Otolaryngologii, Klinika Laryngologii i Onkologii Laryngologicznej UM, ul. Kopciñskiego 22, 90-153 £ódŸ
Celem pracy by³o omówienie udzia³u limfocytów pomocniczych Th
(CD4+) i cytotoksycznych Tc (CD8+) w transformacji nowotworowej i progresji procesu nowotworowego, jak równie¿ przedstawienie mechanizmów
immunologicznych zachodz¹cych w otoczeniu guza w nowotworach p³askonab³onkowych g³owy i szyi.
Otorynolaryngologia, 2005, 4(2), 59-63
S³owa kluczowe: limfocyty Th i Tc, progresja procesu nowotworowego,
nowotwory g³owy i szyi
Rola komórek uk³adu immunologicznego w przebiegu choroby nowotworowej nie jest do koñca wyjaœniona. Mimo braku bezpoœrednich dowodów na to, ¿e
komórki nadzoru immunologicznego chroni¹ przed rozwojem nowotworu, poœrednie obserwacje kliniczne oraz
badania doœwiadczalne wskazuj¹ na ich aktywnoœæ w odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom nowotworowym ró¿nego pochodzenia. Zrozumienie interakcji komórka gospodarza – komórka nowotworowa ma podstawowe znaczenie w ocenie przebiegu choroby i rokowania oraz warunkuje postêp m.in.
w rozwoju immunoterapii nowotworów, stworzeniu
szczepionek przeciwnowotworowych. Stan odpornoœci
pacjenta powinien byæ jednym z czynników prognostycznych branych pod uwagê przy wyborze optymalnej
metody leczenia.
OdpowiedŸ immunologiczna skierowana przeciw
nowotworowi obejmuje mechanizmy komórkowe i humoralne. Najwa¿niejsze mechanizmy efektorowe odpowiedzi przeciwnowotworowej to:
- cytotoksycznoœæ limfocytów Tc,
- aktywnoϾ cytokin wydzielanych przez limfocyty T,
- aktywnoœæ komórek NK ( natural killer),
- cytotoksycznoœæ pobudzonych makrofagów i granulocytów obojêtnoch³onnych,
The aim of this study was to introduce and discuss the role of T helper
(CD4+) and T cytotoxic (CD8+) lymphocytes in transformation, progression of the squamous head and neck cancers and immunological mechanisms in the tumor environment.
Otorynolaryngologia, 2005, 4(2), 59-63
Key words: Th and Tc lymphocytes, neoplasm progression, head and neck
cancer
- aktywnoϾ cytokin wydzielanych przez makrofagi,
- cytotoksycznoœæ komórkowa zale¿na od przeciwcia³,
- cytotoksycznoœæ przeciwcia³ zale¿na od dope³niacza.
W œwiatowym piœmiennictwie ostatnich lat mo¿na
znaleŸæ wiele prac dotycz¹cych oceny mechanizmów
zarówno odpowiedzi komórkowej jak i humoralnej wskazuj¹cych na istotn¹ rolê, g³ównie limfocytów CD4+
i CD8+ oraz cytokin wydzielanych przez te komórki,
w procesie rozrostu nowotworowego [1-17].
Mechanizm immunologicznej obrony
przeciwnowotworowej
Rola limfocytów T cytotoksycznych (CTL – cytotoxic lymphocytes) polega na odró¿nianiu i niszczeniu komórek potencjalnie nowotworowych. Limfocyty cytotoksyczne to w wiêkszoœci limfocyty CD8+, które poprzez
swoisty receptor TCR (T Cell Receptor) maj¹ zdolnoœæ
rozpoznawania antygenu nowotworowego obecnego na
cz¹steczce MHC klasy I. Aktywacja limfocytów T cytotoksycznych CD8+ odbywa siê z udzia³em uprzednio
pobudzonych limfocytów T pomocniczych CD4+ [16].
Aktywacja limfocytów Th mo¿e prowadziæ do œmierci
limfocyta poprzez apoptozê, anergii, czyli tolerancji immunologicznej lub proliferacji i ró¿nicowania komórek.
Otorynolaryngologia, 2005, 4(2), 59-63
60
LIMFOCYT Th
IL-2, IL-12, IL-18
INF -ã , T NF-á
LIMFOCYT Tc
TGF-β
IL-10
PGE2
IL-2
INF -ã , T NF-á
KOMÓRKA
NOWOTWOROWA
APOPT OZA
ANERGIA
(mechanizm FAS-FASL,
perforyny,
granzymy,
kaspazy
(Tolerancja
immunologiczna)
PROLIFERACJA
KOMÓREK
Ryc. 1. Model oddzia³ywania limfocytów Th i Tc z komórk¹ nowotworow¹
Pobudzone limfocyty Th maj¹ zdolnoœæ do produkowania szeregu cytokin, ró¿nych w zale¿noœci od rodzaju subpopulacji limfocytów Th (Th1 i Th2). Najwiêksze znaczenie w obronie przeciwnowotworowej pe³ni¹ cytokiny profilu Th1: IL-2, IL-12, IL-18, IFN-γ,
TNF-α. Wywieraj¹ one dzia³anie sprzyjaj¹ce rozwojowi odpowiedzi typu komórkowego, w którym elementami efektorowymi s¹ limfocyty cytotoksyczne CD8+
[16-19].
Równie¿ limfocyty Tc wykazuj¹ zró¿nicowanie pod
wzglêdem profilu produkowanych cytokin (Tc1 i Tc2).
Cytokiny uwalniane przez limfocyty Tc1: IL-2, IFN-γ,
TNF-α bior¹ udzia³ w nasilaniu reakcji komórkowych
skierowanych przeciw komórkom nowotworowym (indukcja apoptozy m.in. w mechanizmie FAS-FAS-L,
przy udziale perforyn, granzym i kaspaz) [16-19]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e aktywnoœæ skierowana przeciw komórkom nowotworowym wymaga wspó³pracy ró¿nych
typów komórek. Limfocyty Th2 przez IL-4, IL-5 i IL-6
wspomagaj¹ syntezê swoistych przeciwcia³ przez limfocyty B, natomiast Th1 i Tc1, przez dzia³anie IFN-γ aktywuj¹ makrofagi, a przez IL-2 aktywuj¹ komórki NK.
Th1 mog¹ równie¿ bezpoœrednio zabijaæ komórki nowotworowe (TNF-β) lub hamowaæ ich proliferacjê (interferony, TNF-β).
Cytokiny produkowane przez limfocyty spe³niaj¹
bardzo wa¿n¹ rolê w zjawiskach odpornoœci przeciwnowotworowej. Do tej grupy zaliczane s¹ interleukiny (IL),
interferony (IFN-α,β), czynniki martwicy nowotworu
(TNF-α,β) oraz czynniki wzrostu (GM-CSF). Znaczenie tych czynników w onkologii klinicznej opiera siê
na ich w³asnoœciach modyfikowania odpowiedzi immunologicznej. W chwili obecnej najwiêksze nadzieje budzi terapia skojarzona z zastosowaniem cytokin: IL-2,
a tak¿e IL-1, IL-4, IL-6, IL-12, IFN oraz TNF.
Charakterystyka komórek TIL i komórek LAK
W immunologii nowotworów zwraca siê tak¿e uwagê na znaczenie limfocytów T o w³aœciwoœciach antynowotworowych z bezpoœredniego otoczenia guza tzw. limfocytów naciekaj¹cych guz, czyli komórek TIL (Tumor
Infiltrating Lymphocytes). TIL mog¹ rozpoznawaæ
antygeny guza i powodowaæ bezpoœrednio jego lizê, b¹dŸ
te¿ doprowadzaæ do niej poprzez specyficzne uwalnianie cytokin: IFN-γ, TNF-α, GM-CSF i in. Badania
dokonane za pomoc¹ mikroskopu elektronowego dowiod³y, ¿e TIL wykazuj¹ równie¿ bezpoœrednie dzia³anie
cytotoksyczne. W regionach bezpoœredniego kontaktu
limfocytów i komórek nowotworowych zaobserwowano
zniszczenie b³on komórkowych, cytoplazmy, a w niektórych przypadkach penetracjê limfocytów do wnêtrza
komórki a nawet niszczenie j¹dra [20, 21]. Przeprowadzono wiele badañ in vitro dotycz¹cych ludzkich limfocytów naciekaj¹cych guz [22-24]. Cechami charakterystycznymi TIL s¹:
- czas ¿ycia T1/2 > 4 tygodni,
- mo¿liwoœæ hodowli w obecnoœci IL-2 w 80% przypadków ludzkich nowotworów,
- przewaga limfocytów o fenotypie CD3+, CD4+
i CD8+,
- wzrost wra¿liwoœci na lizê spowodowan¹ TIL po inkubacji komórek guza z IFN-γ,
- zahamowanie lizy wywo³anej przez TIL przeciwcia³ami przeciwko CD3+ lub MHC II,
- liza autologicznego guza przez TIL in vitro wykazuje korelacjê z odpowiedzi¹ kliniczn¹ [25, 26].
Inkubacja limfocytów z krwi obwodowej w obecnoœci
IL-2 prowadzi do powstania tzw. komórek LAK (Lymphocyte Activated Cells), które posiadaj¹ zdolnoœæ lizy
komórek nowotworowych, nawet tych opornych na komórki NK. Charakteryzuj¹ siê nastêpuj¹cymi cechami:
- cytotoksycznoœæ komórek LAK jest niezale¿na od
kompleksu MHC i bardziej efektywna w stosunku
do komórek guza, ni¿ w³asnych,
- fenotypowe markery powierzchniowe s¹ charakterystyczne dla tzw. non-MHC-killer cells i mog¹ byæ
zarówno DC3+ jak i CD3- oraz prezentuj¹ antygeny CD16+, CD56+, CD11b [25, 26].
Mechanizmy ucieczki komórek nowotworowych
spod nadzoru immunologicznego
Istnieje wiele dowodów na znaczne upoœledzenie
mechanizmów obrony immunologicznej u chorych z nowotworami, w tym g³ównie z nowotworami regionu g³owy i szyi. Przyjmuj¹ one niekiedy postaæ anergii lub wi¹¿¹
siê z nasilon¹ apoptoz¹ komórek szeregu limfoidalnego,
co ma podstawowe znaczenie w ocenie przebiegu klinicznego choroby i rokowania [27]. Brak lub nieadekwatna odpowiedŸ immunologiczna na pojawienie siê
w organizmie komórek nowotworowych spowodowana
Starska K., £ukomski M.: Rola limfocytów Th i Tc w powstawaniu i progresji nowotworów g³owy i szyi
jest zjawiskiem tzw. ucieczki spod nadzoru immunologicznego.
Obecnie uwa¿a siê, ¿e za mechanizm ucieczki odpowiedzialne s¹ nastêpuj¹ce czynniki:
• Mechanizm „przeœlizgu” polegaj¹cy na tym, ¿e przyrost masy guza jest szybszy ni¿ wykszta³cenie siê
skutecznej immunologicznej obrony przeciwnowotworowej [28].
• Dzia³anie immunosupresyjne nowotworu – rosn¹cy guz wydziela substancje zdolne do blokowania
reakcji cytotoksycznych np. wydzielany przez komórki m. in. raków g³owy i szyi TGF-β (transforming growth factor), IL-10, PGE2, które wykazuj¹
dzia³anie immunosupresyjne poprzez blokadê funkcji CTL i komórek NK lub aktywacjê limfocytów
supresorowych. Budowa tych substancji zbli¿ona
jest do cz¹steczki glikoproteinowej HLA. Warunki
u³atwiaj¹ce rozwój nowotworu i powstawanie przerzutów komórek nowotworowych mog¹ byæ zwi¹zane z wytwarzaniem dzia³aj¹cych autokrynnie
czynników wzrostowych, ze zwiêkszeniem przepuszczalnoœci naczyñ, ekspresji cz¹steczek adhezyjnych
oraz wytwarzaniem ró¿nych immunomodulatorów
i inhibitorów niespecyficznych, np. komórki nowotworów g³owy i szyi uzyskuj¹ receptory dla interleukin m.in. IL-1 i IL-2 [26, 28].
• Modulacja antygenowa – zwi¹zana ze s³ab¹ ekspresj¹
lub brakiem swoistych antygenów nowotworowych
w wyniku:
- reakcji ze swoistymi przeciwcia³ami przeciwnowotworowymi i powstawaniem kompleksów antygen – przeciwcia³o,
- wystêpowania na powierzchni komórek nowotworowych warstwy ochronnej z³o¿onej z cz¹steczek maskuj¹cych antygeny nowotworowe np.
cz¹steczki glikokaliksu lub pow³oka fibrynowa
w procesie wykrzepiania,
- immunoselekcji tzn. eliminowania klonów komórek nowotworowych wra¿liwych na mechanizmy
obrony przeciwnowotworowej [28].
• Istnienie w surowicy czynników blokuj¹cych efektywn¹ obronê, tj. kompleksów immunologicznych,
z³uszczonych antygenów nowotworowych, przeciwcia³ przeciwnowotworowych o ma³ej swoistoœci [26,
28].
• Uwalnianie antygenów (z³uszczanie) – antygeny
nowotworowe luŸno zwi¹zane z komórk¹ nowotworow¹ ³atwo mog¹ przedostaæ siê do kr¹¿enia, gdzie
reaguj¹ z przeciwcia³ami lub receptorami na limfocytach T powoduj¹c ich sta³e zablokowanie [27].
• Zmiennoœæ ekspresji antygenów nowotworowych
w obrêbie jednego guza i ró¿nice fenotypowe pomiêdzy zmian¹ pierwotn¹ i przerzutami powoduj¹
„unikanie” ju¿ wykszta³conej reakcji immunologicznej. Niekiedy antygeny te mog¹ powodowaæ zjawi-
•
•
•
•
61
sko podobne do „pora¿enia” immunologicznego [26].
Tolerancja immunologiczna spowodowana brakiem
w³aœciwoœci immunogennych nowotworu na skutek
identycznoœci fenotypowej z komórkami prawid³owymi [26].
Zaburzenia kompleksu MHC polegaj¹ce na zmniejszeniu ekspresji cz¹steczek MHC klasy I lub brak
ekspresji antygenów klasy II [28]. W ponad po³owie przypadków raków krtani stwierdza siê spadek
ekspresji antygenów zgodnoœci tkankowej HLA klasy I, b¹dŸ ca³kowity ich brak, jak równie¿ spadek
ekspresji ³añcucha ζ dla antygenu TCR [27].
Brak czynników kostymuluj¹cych, koniecznych do
aktywacji limfocytów pomocniczych CD4 lub powierzchniowych cz¹steczek kostymuluj¹cych dla
limfocytów CTL np. B7 [26].
Odpornoœæ genetyczna – genetycznie uwarunkowany brak zdolnoœci do odpowiedzi na ró¿ne typy antygenów nowotworowych (forma swoistej wrodzonej tolerancji immunologicznej) [28].
Zjawisko wzmo¿enia immunologicznego – przeciwcia³a przeciwnowotworowe o ma³ej swoistoœci nieswoiœcie pobudzaj¹ komórki nowotworowe i utrudniaj¹ dostêp do nich komórkom efektorowym [28].
Obecnoœæ nacieku limfocytów T w utkaniu
nowotworu
Znaczenie prognostyczne nacieku limfocytarnego
w podœcielisku i samych guzach badano w wielu nowotworach [1-17, 29-37]. W opracowaniach dotycz¹cych
raków g³owy i szyi dominuj¹ prace podkreœlaj¹ce korzystny wp³yw znaczenia prognostycznego nacieku limfocytarnego, z³o¿onego g³ównie z limfocytów T. Wed³ug
Wolfa i wsp. [37] naciek z tych komórek wykazywa³
znamienn¹ statystycznie korelacjê z czasem prze¿ycia.
W badaniach Magnano i wsp. [34] wykazano, ¿e liczba
komórek T zarówno w samym guzie, jak i w jego otoczeniu zmniejsza³a ryzyko wyst¹pienia wznowy u chorych z rakami g³owy i szyi. Hald i wsp. [32] stwierdzili,
¿e wiêkszy naciek limfocytarny wystêpowa³ w nowotworach g³owy i szyi o ni¿szym stopniu zaawansowania.
W badaniach dotycz¹cych raka p³askonab³onkowego
jamy ustnej udowodniono, ¿e liczba limfocytów T w nacieku otaczaj¹cym guz jest ni¿sza u pacjentów z wysokim stadium zaawansowania wed³ug klasyfikacji TNM
oraz, ¿e wykazuje zwi¹zek z wiêksz¹ liczb¹ przerzutów
w wêz³ach ch³onnych. U chorych z du¿ym naciekiem
limfocytarnym wystêpowa³a czêœciej regresja po leczeniu bleomycyn¹ [33]. W rakach p³askonab³onkowych
prze³yku autorzy stwierdzili, ¿e liczba komórek T warunkuje rokowanie u chorych i zale¿noœæ ta jest istotna
statystycznie [31]. W przypadkach raka pêcherza moczowego wykazano równie¿, ¿e wielkoœæ nacieku limfocytarnego T w tych guzach wykazuje korelacjê ze stop-
62
niem z³oœliwoœci histologicznej, wielkoœci¹ j¹der komórek nowotworowych i indeksem mitotycznym [30]. Niektórzy autorzy nie potwierdzaj¹ tych spostrze¿eñ [29,
35]. Badacze, oceniaj¹cy znaczenie aktywowanych limfocytów na podstawie ekspresji receptora dla IL-2, nie
wykazali zwi¹zku istotnego statystycznie miêdzy aktywowanymi limfocytami T a wielkoœci¹ nacieku nowotworowego lub stopniem jego zró¿nicowania [29].
Bior¹c pod uwagê doniesienia dotycz¹ce oceny proporcji ró¿nych subpopulacji limfocytów, wyniki tych
prac ró¿ni¹ siê od siebie znacznie. Wed³ug Wolfa i wsp.
[36] naciek limfocytarny w utkaniu guza, w którym
dominuj¹ limfocyty CD8+ by³ wiêkszy w nowotworach
p³askonab³onkowych g³owy i szyi o mniejszym stopniu
zaawansowania, natomiast w nacieku otaczaj¹cym guz
odsetki komórek CD8+ i CD4+ by³y zbli¿one. W raku
p³askonab³onkowym jamy ustnej uzyskano podobne
wyniki. Wiêksza liczba komórek CD8+ wystêpowa³a
w mniej zaawansowanych guzach i wykazywa³a ujemn¹
korelacjê z obecnoœci¹ przerzutów [38]. Odmienne wyniki przedstawi³ ¯eromski i wsp. [39] w badaniach dotycz¹cych raków krtani; stwierdzili, ¿e naciek z przewag¹ komórek CD4+ wykazywa³ odwrotn¹ korelacjê z liczb¹ przerzutów w wêz³ach ch³onnych. W badaniach tych
samych autorów oceniaj¹cych limfocyty izolowane
z pierwotnych guzów krtani wykazano, ¿e wiêksza liczba komórek CD8+ towarzyszy³a mniej zaawansowanym
stadiom choroby T1 i T2 [40]. W najnowszych badaniach tej samej grupy autorów stwierdzono, ¿e w samym
guzie dominowa³y limfocyty o fenotypie CD8+, natomiast na obrze¿u nowotworu dominowa³y limfocyty
CD4+ [41]. Równie¿ w badaniach porównuj¹cych subpopulacje limfocytów w guzach pierwotnych i przerzu-
Otorynolaryngologia, 2005, 4(2), 59-63
tach w raku jamy ustnej uzyskiwano sprzeczne wyniki
[42, 43]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e w œwiatowym piœmiennictwie wielu autorów wykaza³o jednoznacznie, ¿e wœród
limfocytów naciekaj¹cych guz dominuj¹ komórki CD4+,
a odwrócenie stosunku komórek CD4+/CD8+ wi¹¿e siê
œciœle z przebiegiem klinicznym choroby nowotworowej
[44]. Sheu i wsp. [18, 19] wykazali znamienn¹ statystycznie korelacjê zmniejszonej liczebnoœci populacji
komórek CD4+ i odwrócenie stosunku CD4+/CD8+ z
bardziej agresywnym wzrostem guza i obecnoœci¹ przerzutów do regionalnych wêz³ów ch³onnych u pacjentek
z rakiem szyjki macicy. Podobne wyniki uzyskano w innych nowotworach m.in. w raku pêcherza moczowego,
czerniaku z³oœliwym i raku p³uca [44-46].
Wielu autorów podkreœla znaczenie intensywnoœci
nacieku limfoidalnego CD4+ i CD8+ w utkaniu nowotworu w prognozowaniu u pacjentów z chorob¹ nowotworow¹ [1]. Inni nie potwierdzaj¹ wystêpowania korelacji cechy TNM u chorych ze zmniejszon¹ ekspresj¹
komórek CD3+CD4+ i CD8+ [9, 10].
Kim i wsp. [7] analizuj¹c grupê pacjentów z nowotworami regionu g³owy i szyi zanotowali wystêpowanie
wzmo¿onej apoptozy limfocytów T we krwi, na skutek
wzmo¿onej ekspresji proapoptotycznych protein na komórkach jednoj¹drzastych. Spostrze¿enie to potwierdzaj¹ dalsze badania autorów, którzy stwierdzili istotn¹
statystycznie korelacjê ekspresji cz¹steczki Fas ligand
(FasL) na komórkach guza z wysokim odsetkiem limfocytów T, które uleg³y apoptozie [8].
Praca naukowa finansowana ze œrodków Komitetu Badañ
Naukowych (KBN) projekt nr 3P05 C017 25.
Piœmiennictwo
1. Cho Y, Miyamoto M, Kato K i wsp. CD4+ and CD8+ T cells
cooperate to improve prognosis of patients with esophageal
squamous cell carcinoma. Cancer Res 2003; 63(7): 1555-1559.
2. Dadabayev AR, Sandel MH, Menon AG i wsp. Dendritic cells
in colorectal cancer correlate with other tumor-infiltrating
immune cells. Cancer Immunol Immunother 2004; 53(11): 978986.
3. Dorothee G, Vergnon I, El Hage F i wsp. In Situ Sensory
Adaptation of Tumor-Infiltrating T Lymphocytes to PeptideMHC Levels Elicits Strong Antitumor Reactivity. J Immunol
2005; 174(11): 6888-6897.
4. van Herpen CM, van der Laak JA, de Vries IJ i wsp. Intratumoral
recombinant human interleukin-12 administration in head and
neck squamous cell carcinoma patients modifies locoregional
lymph node architecture and induces natural killer cell infiltration
in the primary tumor. Clin Cancer Res 2005; 11(5): 1899-1909.
5. Ikeguchi M, Hirooka Y. Interleukin-2 gene expression is a new
biological prognostic marker in hepatocellular carcinomas.
Onkologie 2005; 28(5): 255-259.
6. Kim JW, Tsukishiro T, Johnson JT, Whiteside TL. Expression
of pro- and antiapoptotic proteins in circulating CD8+ T cells
of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck.
Clin Cancer Res 2004; 10(15): 5101-5110.
7. Kim JW, Wieckowski E, Taylor DD i wsp. Fas ligand-positive
membranous vesicles isolated from sera of patients with oral
cancer induce apoptosis of activated T lymphocytes. Clin Cancer
Res 2005; 11(3): 1010-1020.
8. Kimura H, Dobrenkov K, Iida T i wsp. Tumor-draining lymph
nodes of primary lung cancer patients: a potent source of tumorspecific killer cells and dendritic cells. Anticancer Res 2005;
25(1A): 85-94.
9. Kuss I, Hathaway B, Ferris RL, Gooding W, Whiteside TL.
Imbalance in absolute counts of T lymphocyte subsets in patients
with head and neck cancer and its relation to disease. Adv
Otorhinolaryngol 2005; 62: 161-172.
10. Kuss I, Hathaway B, Ferris RL, Gooding W, Whiteside TL.
Decreased absolute counts of T lymphocyte subsets and their
relation to disease in squamous cell carcinoma of the head and
neck. Clin Cancer Res 2004; 10(11): 3755-3762.
Starska K., £ukomski M.: Rola limfocytów Th i Tc w powstawaniu i progresji nowotworów g³owy i szyi
11. Orlando L, Renne G, Rocca A i wsp. Are all high-grade breast
cancers with no steroid receptor hormone expression alike? The
special case of the medullary phenotype. Ann Oncol 2005
[Abstract].
12. Schaefer C, Kim GG, Albers A i wsp. Characteristics of
CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral circulation of
patients with head and neck cancer. Br J Cancer 2005; 92(5):
913-920.
13. Sinha P, Clements VK, Miller S, Ostrand-Rosenberg S. Tumor
immunity: a balancing act between T cell activation, macrophage
activation and tumor-induced immune suppression. Cancer
Immunol Immunother 2005 [Abstract].
14. Smith KJ, Hanza S, Skelton H. Topical imidazoquinoline
therapy of cutaneous squamous cell carcinoma polarizes lymphoid
and monocyte/macrophage populations to a Th1 and M1
cytokine pattern. Clin Exp Dermatol 2004; 29(5): 505-512.
15. Sparano A, Lathers DM, Achille N i wsp. Modulation of Th1
and Th2 cytokine profiles and their association with advanced
head and neck squamous cell carcinoma. Otolaryngol Head Neck
Surg 2004; 131(5): 573-576.
16. Kowalski M. Immunologia ogólna. (w) Immunologia kliniczna.
Kowalski M (red.). Mediton 2002.
17. Ito N, Nakamura H, Tanaka Y, Ohgi S. Analysis of T Helper
Type 1 and 2 Cells and T Cytotoxic Type 1 and 2 Cells bu
Intracellular Cytokine Detection with Flow Cytometry. Cancer
1999; 85(11): 2359.
18. Sheu B, Hsu S, Ho H, Lin R i wsp. Reversed CD4/CD8 Ratios
of Tumor-Infiltrating Lymphocytes are Correlated with the
Progression of Human Cervical Carcinoma. Cancer 1999; 86(8):
1537.
19. Sheu B, Lin R, Lien H, HoH i wsp. Predominant Th2/Tc2
Polarity of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Human Cervical
Cancer. J Immunol 2001; 167: 2972.
20. Hang Z, Wei Y, Wang Y i wsp. Direct ultrastructural evidence
of lymphocyte-mediated cancer cell lysis in microenviroment of
chinese nasopharyngeal carcinoma. Hum Pathol 1991; 22: 320.
21. Wei Y, Hang Z, Liu K. In situ observations of inflammatory
cell-tumor cell interaction in human seminomas (germinomas):
Light, electron microscopic and immunohistochemical study.
Hum Pathol 1992; 23: 421.
22. Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A new approach to the
adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating
lymphocytes. Science 1986; 233: 1318.
23. Srotter H, Wiebke EA, Tomita S. Cytokines alter target cells
susceptibility to lysis. Evaluation of tumor infiltrating
lymphocytes. J Immunol 1989; 142: 1767.
24. Topalian SL, Rosenberg SA. Tumor infiltrating lymphocytes
(TIL). Evidence for specific immune reactions against growing
cancers in mice and humans. Lippincott, Philadelphia 1990; 19.
25. DeVita VTJr, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer. Principles and
Practice of Oncology. JB Lippincott, Philadelphia 1993; 293.
26. Golusiñski W, Szyfter K, Biczysko W. Badania genetyczne i
immunologiczne. (w) Rak krtani i gard³a dolnego. Janczewski
G, Osuch-Wójcikiewicz E (red.). á-medica press 2002.
27. Ch³ap Z. Etiopatologia nowotworów. (w) Patofizjologia.
Maœliñski S (red.). PZWL, Warszawa 1998.
28. P³u¿añska A, Dyczka J. Immunologia i immunoterapia
nowotworów. (w) Immunologia kliniczna. Kowalski M. (red.).
Mediton 2002.
29. Ebert E, Brolin R, Roberts A. Characterisation of activated
lymphocytes in colon cancer. Clin Immunol Immunopathol
1989; 50: 72.
63
30. Flamm J. The value of tumor-associated tissue inflammatory
reaction in primary superficial bladder cancer. Urol Res 1990;
18: 113.
31. Furihata M, Ohtsuki Y, Sonobe H i wsp. Prognostic significance
of simultaneous infiltrationof HLA DR-positive dendritic cells
and tumor infiltrating lymphocytes into human esophageal
carcinoma. J Exp Med 1993; 169: 187.
32. Hald J, Rasmussen N, Claesson M. In vivo infiltration of
mononuclear cells in squamous cell carcinoma of the head and
neck correlates with ability to expand tumour-infiltrating T cells
in vitro and with the expression of MHC class I antigens on
tumor cells. Cancer Immunol Immunother 1994; 39: 383.
33. Hiratsuka H., Imamura M. Immunohistologic detection of
lymphocyte subpopulations infiltrating in human oral cancer
with special referance to its clinical significance. Cancer 1984,
53, 2456.
34. Magnano M, Bussi M, De Stefani A i wsp. Prognostic factors
for head and neck tumor recurrence. Acta Otolaryngol (Stockh)
1995; 115: 833.
35. Rivers JK, McCarthy SW, Shaw HM i wsp. Patients with thick
melanomas surviving at least 10 years; histological, cytometric
and HLA analyses. Histopathology 1991; 18: 339.
36. Wolf GT, Hudson J, Peterson K, Miller H, Mc Clatchey K.
Lymphocyte subpopulations infiltrating squamous carcinomas
of the head and neck: Correlations with extent of tumor and
prognosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1986; 95: 142.
37. Hang Z, Wei Y, Wang Y i wsp. Direct ultrastructural evidence
of lymphocyte-mediated cancer cell lysis in microenviroment of
chinese nasopharyngeal carcinoma. Hum Pathol 1991; 22: 320.
38. Hirota J, Ueta E, Osaki T i wsp. Immunohistologic study of
mononuclear cell infiltrates in oral squamous cell carcinomas.
Head & Neck 1990; 12: 118.
39. ¯eromski J, Szmeja Z, Rewers A, Kruk-Zagajewska A.
Immunofluorescent assessment of tumor infiltrating cells in
laryngeal carcinoma. Acta Otolaryngol (Stockh) 1986; 102: 325.
40. ¯eromski J, Pietrzak J, Szmeja Z, Je¿ewska E, Górny M, KrukZagajewska A. Evaluation of phenotype of mononuclear host cells
isolated from primary tumor and peripheral blood of patients with
laryngeal carcinoma. Acta Otolaryngol (Stockh) 1988; 105: 149.
41. ¯eromski J, Dworacki G, Kruk-Zagajewska A i wsp. Assessment
of immunophenotype of potentially cytotoxic tumor infiltrating
cells in laryngeal carcinoma. Arch Immunol Ther Experim 1993;
41: 57.
42. Horst Horny HP. Tumor infiltrating lymphoreticular cells.
Histologic and immunologic investigations performed on
metastasing squamous cell carcinoma of head and neck. Cancer
1991; 1(68II): 2397.
43. Snyderman C, Heo D, Johnson J, D’Amico F i wsp. Functional
and phenotypic analysis of lymphocytes in head and neck cancer.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1991; 117: 899.
44. Hernberg M, Turunen JP, Muhonen T, Pyrhonen S. Tumor
infiltrating lymphocytes in patients with metastatic melanoma
receiving chemoimmunotherapy. J Immunother 1997; 20: 488.
45. Igarashi T, Murakami S, Takahashi H i wsp. Changes on
distribution of CD4+/CD45RA- and CD8+/CD11 – cells in
tumor-infiltrating lymphocytes of renal cell carcinoma associated
with tumor progression. Eur Urol 1992; 22: 323.
46. Yoshino I, Yano T, Murata M i wsp. Phenotypes of lymphocytes
infiltrating nonsmall cell lung cancer tissues and its variation
with histological types of cancer. Lung Cancer 1993; 10: 13.