Immunosupresja
advertisement
Zasady leczenia immunosupresyjnego Ewa Nowacka – Cieciura Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Magdalena Durlik IMMUNOSUPRESJA • Działanie leków immunosupresyjnych: – obniżenie odporności • zapobieganie odrzucaniu i leczenie odrzucania • nowotwory • infekcje – efekt nieimmunologiczny - narządowo swoista toksyczność Zasady leczenia immunosupresyjnego biorców narządów unaczynionych • Leczenie skojarzone • Intensywna immunosupresja we wczesnym okresie po TP (+ewent. indukcja z zastosowaniem przeciwciał) • Leczenie przez cały czas posiadania funkcjonującego narządu • Redukcja leczenia w sytuacji zagrożenia życia pacjenta, wynikającej z immunosupresji: – zakażenie oportunistyczne o ciężkim przebiegu – choroba limfoproliferacyjna, chłoniak, inny nowotwór • Redukcja leczenia w nefropatii BK • Ciąża – nie stosować pochodnych MPA, inhibitorów mTOR (PSI) • Obecne trendy: – indywidualizacja leczenia – ograniczenie nefrotoksyczności inhibitorów kalcyneuryny (IK) – wycofywanie się z glikokortykosteroidów (GS) LEKI IMMUNOSUPRESYJNE: rodzaje Glikokortykosteroidy Inhibitory kalcyneuryny: * cyklosporyna - Neoral, Equoral * takrolimus -Prograf Inhibitory sygnału proliferacyjnego - PSI (inhibitory mTOR): * rapamycyna = sirolimus – Rapamune * everolimus - Certican LEKI IMMUNOSUPRESYJNE – rodzaje cd Inhibitory podziałów komórkowych • inhibitory syntezy puryn: • Leki uwalniające kwas mykofenolowy (inhibitory IMPDH) – mykofenolan mofetilu (MMF) - CellCept – mykofenolan sodu - Myfortic • antymetabolity – azatiopryna - Imuran LEKI IMMUNOSUPRESYJNE przeciwciała Przeciwciała poliklonalne • ATG (królicze) Przeciwciała monoklonalne • anty-CD3 OKT3 (mysie) • anty-CD25 przeciwko receptorowi dla IL-2 – daclizumab - Zenapax (humanizowane) – basiliximab – Simulect (chimera) • anty-CD52-alemtuzumab- Campath • anty-CD20 – rituximab – Rituxan • bloker kostymulacji - belatacept Inne sposoby leczenia immunosupresyjnego • immunoglobuliny (IVIG) • plazmaferezy • immunoabsorpcja Etapy odpowiedzi immunologicznej na przeszczep: 1. prezentacja alloantygenu 2. kostymulacja 3. aktywacja limfocytów 4. proliferacja limfocytów Główne mediatory aktywacji limfocyta T Miejsca działania leków immunosupresyjnych Najczęściej stosowane PROTOKOŁY LECZENIA IMMUNOSUPRESYJNEGO • • • • • CsA lub Takro + MMF + GS CsA lub Takro + Aza + GS jw. + indukcja ATG, anty-CD25, OKT3 niska dawka CsA lub Takro + Rapa + GS Rapa + MMF + GS (?) IMMUNOSUPRESJA = ZAPOBIEGANIE I LECZENIE ODRZUCANIA Siła leków immunosupresyjnych mierzona ryzykiem ostrego odrzucania Stosowanie: Lek + GS TAKROLIMUS CYKLOSPORYNA MMF > > > CYKLOSPORYNA RAPA = MMF AZA Cyklosporyna A (CsA) • Mechanizm działania: hamuje kalcyneurynę, a tym samym syntezę IL-2 • Preparaty: Neoral, Gengraf, Equoral • dawkowanie: co 12 godz., optymalnie – p.o. • jeśli dożylnie - 1/3 dawki doustnej, wlew 2-3h • konieczne monitorowanie stężenia leku (we krwi pełnej) – w oparciu o Cmin (C0) – w oparciu o C2 (2h po podaniu leku) • metabolizm- cytochrom P450 CYP3A4 w wątrobie (w jelicie glikoproteina P, CYP3A4) • wydalanie : żółć > 90% (głównie w postaci metabolitów), nie wymaga zmiany dawkowania po dializie Największa zmienność wchłaniania Neoralu występuje w pierwszych 4h od przyjęcia leku 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 2 AUC0-4 4 6 8 10 12 Czas po podaniu leku (godziny) Levy G. Biodrugs 2001; 15 (5): 279-290 Wytyczne dla docelowych stężeń C2 (średnia ± 20%) C2 (mg/ml) 2.0 1.5 1.7 1.5 1.3 1.1 1.0 1.0 0.9 0.8 Nerka Wątroba 0.8 0.6 0.5 0 0 3 6 9 12 18 Czas po transplantacji (miesiące) Levy GA BioDrugs. 2001;15:279-290 Takrolimus (Prograf) • 10-100x silniejszy od CsA, silniej hamuje kalcyneurynę • zmniejsza ryzyko sterydoopornych odrzucań, nawrotów odrzucania • wchłanianie niezależne od żółci, posiłek zmniejsza biodostępność (podawać lek 1 h przed lub 2 h po posiłku) • dawkowanie: co 12 godz., optymalnie – p.o. • jeśli dożylnie – 20-30% dawki doustnej, wlew 2-3h • konieczne monitorowanie stężenia leku (we krwi pełnej) – w oparciu o Cmin (C0) • metabolizm- cytochrom P450 CYP3A4, wydalanie: z żółcią • interakcje – jak CsA Ostra nefrotoksyczność CsA Principles and Practice of Renal Transplantation, 2000 NEFROTOKSYCZNOŚĆ IK Miejsce T. doprowadzająca Cewka proksymalna Kłębuszek Zmiany odwracalne Czynnościowe Strukturalne GFR skurcz mocznika RR K izometryczna wakuolizacja kw. moczowy olbrzymie mitochondria magnezu mikrokalcifikacja HCO3 śródmiąższu Zmiany nieodwracalne Strukturalne uszkodzenie śródbłonka uszkodzenie k. mięśni gł. obliteracja naczyń zanik cewek pasmowate włóknienie (TGFb, osteopontyna) twardnienie NEFROTOKSYCZNOŚĆ IK • Próby leczenia antagoniści kanału wapniowego ACE-I modyfikacja leczenia immunosupresyjnego: MMF, sirolimus, anty-CD25, zmniejszenie dawki lub stopniowa redukcja dawki CsA inhibitory HMGCoA kwasy 3 omega tłuszczowe DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INHIBITORÓW KALCYNEURYNY Nefrotoksyczność HUS Neurotoksyczność Nadciśnienie Cukrzyca Hipercholesterolemia Łysienie Hirsutyzm Przerost dziąseł Powikłania z p.pokarmowego Takro + + ++ + ++ + + ++ CsA + + + ++ + ++ + + + CsA, Takro - INTERAKCJE • Nasilenie nefrotoksyczności przy równoczesnym stosowaniu: aminoglikozydów amfoterycyny B wankomycyny NLPZ iACE • Nasilenie ryzyka hiperkaliemii (diuretyki oszczędzające potas) • Nasilenie ryzyka miopatii przy stosowaniu statyn (stosować połowę dawki statyny) INTERAKCJE CsA, Takro i Rapa • Inhibitory CYP3A4 klarytromycyna GS(duże dawki) diltiazem verapamil erytromycyna flukonazol itrakonazol ketokonazol ranitydyna sok grejfrutowy metoklopramid • Induktory CYP3A4 karbamazepina fenobarbital fenytoina rifampicyna tiklopidyna barbiturany Azatiopryna (Imuran) • analog puryn, hamuje syntezę kwasów nukleinowych (na drodze de novo i posiłkowej) – faza S • co najmniej 1 mg/kg masy ciała 1x dziennie • monitorowanie morfologii, czynności wątroby • objawy niepożądane: – – – – niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość uszkodzenie wątroby łysienie ozt • NIE PODAWAĆ Z ALLOPURINOLEM (MILURITEM), bo hamowanie oksydazy ksantynowej nasila mielosupresyjne działanie Aza !!! Pochodne kwasu mykofenolowego: CellCept (mykofenolan mofetilu), Myfortic (mykofenolan sodu) • Mechanizm działania: MPA wybiórczo hamuje proliferację limfocytów T i B Objawy niepożądane: – zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka – mielotoksyczność: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia – upośledzone gojenie ran – chłonkotok – działanie teratogenne u zwierząt (nie stosować w ciąży) Zastosowanie: – profilaktyka i leczenie ostrego odrzucania – nefrotoksyczność CsA, Takro – zespół hemolityczno-mocznicowy – dna moczanowa (nie ma interakcji z allopurinolem) – biorcy wysokiego ryzyka: wysokoimmunizowani – MMF w profilaktyce GVH Glikokortykosteroidy (GS) - mechanizm działania immunosupresyjnego • wybiórcze na monocyty, makrofagi i limfocyty T hamowanie ekspresji genów, odpowiedzialnych za syntezę cytokin --> hamowanie prezentacji antygenu, aktywacji i proliferacji limfocytów hamowanie kostymulacji (B7-1 - CD28) • niewybiórcze - przeciwzapalne 1. limfopenia 2. hamowanie kaskady kwasu arachidonowego 3. zahamowanie migracji monocytów, chemotaksji, sekrecji proteaz i aktywnych związków tlenowych DZIAŁANIA UBOCZNE GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW Zespół Cushinga Trądzik Opóźnienie wzrostu u dzieci Zakażenia Gorsze gojenie się ran Nadciśnienie tętnicze Cukrzyca Zaburzenia gospodarki lipidowej, miażdżyca Osteoporoza, jałowa martwica głowy kości udowej Choroba wrzodowa Zaćma Zaburzenia psychiczne Glikokortykosteroidy - dawkowanie Dzień „0”: +12 h Dzień „1” : Dzień „2” Dzień „3” 250 mg metylprednizolonu 250 mg metylprednizolonu 250 mg metylprednizolonu 125 mg metylprednizolonu 0,5 mg/kg masy ciała prednizonu redukcja dawki o 5 mg/2 tygodnie do dawki 20 mg, następnie redukcja o 2,5 mg/miesiąc, docelowo po 6 miesiącach 10 – 7,5 – 5 mg prednizonu UWAGA! stres, operacja, wymioty suplementacja GS (prednizolon, hydrokortyzon i.v.) Inhibitory mTOR (PSI): sirolimus (rapamycyna), everolimus (Certican) • Makrolidy, inhibitory sygnału proliferacyjnego, hamują proliferację limfocytów i miocytów pod wpływem cytokin i czynników wzrostu • Siła działania immunosupresyjnego zbliżona do MMF • Synergizm z CsA i Takro • Stosować z połową dawki CsA i Takro • Rapa: 1x/dobę, Everolimus: 2x/dobę • Monitorowanie leczenia: pomiar stężenie leku we krwi pełnej - C0, morfologia, lipidogram • Rapa - T1/2 = 62h 1x/dobę p.o., oznaczać stężenie po min. 7. dniach od zmiany dawki • Everolimus T1/2 = 26h 2x/dobę p.o., oznaczać stężenie po min. 5. dniach od zmiany dawki • Metabolizm w wątrobie, jelicie (cytochrom P450 CYP3A4, substrat dla gp) interakcje Inhibitory mTOR (PSI) - objawy uboczne • Hiperlipidemia • Mielotoksyczność: trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia • Chłonkotok • Nasilenie nefrotoksyczności CsA i Takro • Upośledzenie gojenia ran • Owrzodzenia jamy ustnej, wysypki (idiosynkrazja) • Mikroangiopatia zakrzepowa/zespół hemolityczno-mocznicowy • Przeciwwskazania: ciąża, uczulenie na makrolidy • ALE: Chłoniaki i choroby limfoproliferacyjne - rzadziej niż inne leki immunosupresyjne • DZIAŁANIE PRZECIWNOWOTWOROWE Zespół hemolityczno-mocznicowy • po lekach: CsA, Takro, PSI (sirolimus, everolimus) • skąpoobjawowy • mikroangiopatia zakrzepowa w biopsji • leczenie: – odstawienie leku – „winowajcy” – immunosupresja: GS, MMF – świeżo mrożone osocze, PF Rodzaje przeciwciał Mysie Ludzkie Królicze, końskie antyCD3 (monoklonalne) antyCD25 (antyIL2R) - daclizumab (humanizowane monoklonalne) antyCD25 (antyIL2R) - basiliximab (chimeryczne monoklonalne) Globulina antytymocytarna - ATG (poliklonalne) Punkty uchwytu immunosupresji Resting DC MMF Steroids T-Cell Proliferation DC Maturation T-Cell Activation MMF MMF Sirolimus Signal 2: Costimulation B7 CD40 MHC Signal 3: IL-2R IL-15 CD28 CD40L TCR T-Cell Growth Factors Sirolimus Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR CsA Tacrolimus ATG OKT3 Daclizumab Basiliximab Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany. PODSTAWOWA RÓŻNICA W ZAKRESIE ZASTOSOWANIA TERAPEUTYCZNEGO Przeciwciała anty-T Poliklonalne anty-T Monoklonalne anty-T pochodzenia zwierzęcego Profilaktyka odrzucania Leczenie ostrego odrzucania Monoklonalne anty-IL2R chimeryczne humanizowane Profilaktyka odrzucania Globulina antytymocytarna - ATG Zastosowanie: • profilaktyka ostrego odrzucania u chorych wysokiego ryzyka (immunizacja, kolejny przeszczep) oraz w przypadku ATN (indukcja 114 dni) • leczenie ostrego odrzucania (7-14 dni) Preferowany wlew do żyły centralnej Próba śródskórna Premedykacja Monitorowanie: • morfologia, • liczba limfocytów CD3 (50/mm3 ) Powikłania leczenia ATG Zespół uwalniania cytokin Odczyny alergiczne i uczuleniowe na białko pochodzenia zwierzęcego: • odczyny pyrogenne, dreszcze, bóle stawowe, • choroba posurowicza Supresja innych komórek • małopłytkowość • leukopenia-neutropenia (częstość ok. 30%) Zwiększona zachorowalność na CMV (ok. 30%) Zwiększona skłonność do limfoproliferacji Produkcja swoistych przeciwciał - ograniczona skuteczność po ponownym podaniu leku (n.p. leczenie odrzucania u chorego po indukcji), ryzyko choroby posurowiczej OKT3 - monoklonalne przeciwciało mysie Zastosowanie: • leczenie ostrego odrzucania (10 dni) • profilaktyka ostrego odrzucania u chorych wysokiego ryzyka (4-10 dni) Dawki: 1 - 5 -10 mg iv w bolusie po premedykacji Monitorowanie: • morfologia • liczba limfocytów CD3 (< 25/ mm3 ) • obecność i miano swoistych przeciwciał anty-OKT3 OKT3 - powikłania Zespół uwolnienia cytokin, obrzęk płuc Neurotoksyczność: aseptyczne zapalenie opon mózgowordzeniowych, encefalopatia Odczyny alergiczne i uczuleniowe na białko pochodzenia zwierzęcego: • gorączka, dreszcze, bóle stawowe • choroba posurowicza Supresja innych poza limfocytami T komórek: • leukopenia Zwiększona zachorowalność na CMV (ponad 30%) Zwiększona skłonność do limfoproliferacji Produkcja swoistych przeciwciał (HAMA)- ograniczona skuteczność po ponownym podaniu leku (n.p.leczenie odrzucania u chorego po indukcji) Przeciwciała anty-IL-2R (antyCD25) Mysie Chimera BASILIXIMAB Ludzkie Humanizowane DACLIZUMAB ANTY-CD25 (daclizumab=Zenapax, basiliximab=Simulect) • Zastosowanie: profilaktyka odrzucania (indukcja), mniejsza skuteczność niż ATG u biorców wysokoimmunizowanych • Brak skuteczności w leczeniu ostrego odrzucania • Nie zapobiega ostremu odrzucaniu w razie indukcji bez IK (np. w ATN) • Tolerancja – dobra (bez zespołu uwolnienia cytokin, rzadko reakcja alergiczna) • Nie zwiększa ryzyka CMV • Nie powoduje choroby posurowiczej • Zwiększa ryzyko nowotworu • Podanie drogą dożylną BELATACEPT (LEA29Y) Recombinant Fusion Protein A human antibody A human trans-membrane protein IgG1 CTLA4 (CD152) LEA29Y external Cell Membrane internal Fusion protein Belatacept (LEA29Y) silnie i wybiórczo hamuje kostymulację i aktywację limfocytów T • Brak podziałów komórkowych • Brak syntezy cytokin • Anergia • Apoptoza Monitorowanie leczenia immunosupresyjnego • CsA – w krwi pełnej – C0 (through level) – bezpośrednio przed kolejną dawką, a 12h po ostatniej – C2 – po 2h od przyjęcia leku – AUC • Takro - Co (krew pełna) • MMF, MPS - morfologia, MPA (osocze) • PSI (sirolimus, everolimus) – w krwi pełnej – C0 – morfologia – lipidogram • Aza • ATG • OKT3 - morfologia - morfologia, CD3+ - morfologia, CD3+, anty-OKT3 Profilaktyka odrzucania przeszczepu narządowego • STANDARD CsA (lub Takro) + MPA (lub Aza lub PSI, czyli inhibitor mTOR) + GS • CHORZY WYSOKIEGO RYZYKA – kolejny przeszczep – PRA > 50% – TP trzustki i nerki CsA (lub Takro) + MPA (lub PSI) + GS + anty-CD25 (lub ATG lub OKT3) Leczenie ostrego odrzucania • Pulsy GS: methylprednizolon (MP) 250-1000mg i.v. 3-5 dni • ATG (lub OKT3) Wskazania: ostre odrzucanie sterydooporne ostre odrzucanie naczyniowe KOLEJNE EPIZODY ODRZUCANIA i STERYDOOPRNE ODRZUCANIE: CsA Takro Aza MPA (MMF lub MPS) Leczenie ostrego humoralnego odrzucania przeszczepionej nerki (terapia niestandardowa) • • • • Pulsy GS + Takro + MMF Plazmaferezy (PF) CMVIg po każdej PF anty-CD20 - rituximab (375 mg/m2/tyg do poprawy czynności przeszczepu – maksymalnie 4 dawki) Ostre odrzucanie nerki w trakcie różnych protokołów immunosupresyjnych (6mies.) CsA + Aza + Pred 40-45% CsA + MMF + Pred, monitorowanie C0 CsA + MMF + Pred, monitorowanie C2 Takro + MMF 1,0g + Pred Takro + MMF 2,0g + Pred CsA + MMF + Pred + anty-CD25 Takro + MMF + Pred + anty-CD25 Takro (lub CsA) + Rapa + Pred Bez IK: MMF + Pred + anty-CD25 Bez IK: Rapa + MMF + Pred Bez GS: Takro + MMF + anty-CD25 20% 11 % 17% 8% 12-15% 3% 11-25% 48% 35- 40% 15% Powikłania leczenia immunosupresyjnego Lek nadciśnienie hiperlipidemia cukrzyca Neoral ++ ++ ++ Takrolimus + + ++ GS ++ ++ +++ Sirolimus (Rapa) - +++ - - - MPA (MMF, MPS) - Leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość jako objawy niepożądane • • • • • MMF (CellCept), MPS (Myfortic) Aza PSI: sirolimus, everolimus ATG OKT3 – tylko leukopenia POWIKŁANIA LECZENIA IMMUNOSUPRESYJNEGO • • • • • • • • • • • Nefrotoksyczność Zakażenia Choroba limfoproliferacyjna, nowotwory Sercowo-naczyniowe: NT, miażdżyca Cukrzyca Hiperlipidemia Dna moczanowa, hiperuricemia Kostne Neurologiczne Mielosupresja Przewlekła nefropatia przeszczepu, waskulopatia Mechanizm działania leków immunosupresyjnych Resting DC MMF, MPS Steroids DC Maturation T-Cell Activation MMF, MPS Sirolimus Belatacept Signal 2: Costimulation B7 CD40 MHC T-Cell Proliferation MMF MPS Aza Signal 3: IL-2R IL-15 CD28 CD40L TCR T-Cell Growth Factors Sirolimus Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR CsA Tacrolimus ATG OKT3 Daclizumab Basiliximab Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.
