Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po
advertisement
ZALECENIA DOTYCZĄCE LECZENIA IMMUNOSUPRESYJNEGO PO PRZESZCZEPIENIU NARZĄDÓW UNACZYNIONYCH Opracowane przez Polskie Towarzystwo Transplantacyjne Redaktorzy: Prof. Magdalena Durlik, Prof. Krzysztof Zieniewicz Warszawa, grudzień 2016 Zalecenia_immunopresyjne.indd 1 2016-11-24 13:35:43 Autorzy: Dr hab.Teresa Bączkowska Prof. Maria Boratyńska Dr Adam Chełmoński Prof.Alicja Dębska-Ślizień Prof. Magdalena Durlik Prof. Ryszard Grenda Prof. Tadeusz Grochowiecki Prof. Marian Klinger Prof. Piotr Kaliciński Dr Wojtek Karolak Prof. Mieczysław Lao Dr Grażyna Moszkowska Dr Marek Ochman Dr hab. Urszula Ołdakowska-Jedynak Prof. Piotr Przybyłowski Prof. Leszek Pączek Prof. Wojciech Rowiński Dr Joanna Sańko-Resmer Dr Małgorzata Sobieszczańska-Małek Prof. Jacek Szmidt Dr Joanna Teisserye Prof. Andrzej Więcek Dr Jacek Wojarski Prof. Michał Zakliczyński Prof. Marian Zembala Dr hab.Sławomir Żegleń Wydawca: Fundacja Zjednoczeni dla Transplantacji, Warszawa ISBN: 978-83-92809-1-3 PKWiU-58.14.1 CN-4902 Zalecenia_immunopresyjne.indd 2 2016-11-24 13:35:44 Spis treści Wprowadzenie 5 1. Zalecenia ogólne dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządu 7 2. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki 11 3. Immunosupresja po transplantacji nerki u dzieci 80 4. Leczenie immunosupresyjne po transplantacji wątroby 88 5. Zasady immunosupresji u dzieci po transplantacji wątroby, jelita cienkiego oraz kombinowanych przeszczepieniach wątroby i nerki oraz wątroby i jelita 117 6. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepianiu trzustki i wysp trzustkowych 127 7. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu serca w roku 2016 138 8. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu płuc 147 9. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu kończyny górnej 156 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 3 3 2016-11-24 13:35:44 Zalecenia_immunopresyjne.indd 4 2016-11-24 13:35:44 Wprowadzenie W okresie ostatnich 50 lat doszło do ogromnego rozwoju medycyny transplantacyjnej. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększającą się potrzebę tego sposobu leczenia, jako jedynej alternatywy dla chorych ze schyłkową niewydolnością serca, układu oddechowego, wątroby oraz optymalnej metody leczenia nerkozastępczego. Uzyskane wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo tej metody leczenia. Przeszczepianie narządów jest jedną z wielu nowoczesnych technologii medycznych. Z wielu powodów ten sposób leczenia różni się jednak od innych metod terapeutycznych. Potrzebny jest żywy narząd, który musi pochodzić z organizmu innego człowieka, osoby zmarłej lub żywego dawcy. Mimo, że Ustawa o Pobieraniu i Przeszczepianiu Komórek Tkanek i Narządów uregulowała wszystkie aspekty prawne, stosowanie tej metody leczenia wymaga akceptacji środowiska lekarskiego i całego społeczeństwa. Przeszczepianie narządów wymaga poza doskonałą techniką chirurgiczną, ogromnej wiedzy z zakresu biologii i immunologii transplantacyjnej, zasad stosowania i znajomości powikłań leczenia immunosupresyjnego, umiejętności rozpoznawania i leczenia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Przeszczepianie narządów, podobnie do wielu innych zaawansowanych, drogich technologii medycznych, powinno odbywać się zatem jedynie w wyspecjalizowanych ośrodkach, w których możliwe jest przeprowadzanie pełnej diagnostyki laboratoryjnej, obrazowej i immunologicznej, oraz współpraca lekarzy różnych specjalności. Przeszczepienie narządu jest złożonym procesem, przebiegającym – w kolejnych etapach – od stwierdzenia możliwości pobrania (od osoby zmarłej), przez koordynację jego pobrania (w tym rozpoznanie zgonu i podtrzymywanie czynności narządów od tego momentu do ich pobrania), zabezpieczenie narządu przed następstwami niedokrwienia w okresie jego przechowywania, wybór optymalnego biorcy, operację przeszczepienia i znieczulenie pacjenta, stosowanie optymalnego schematu leczenia immunosupresyjnego, oraz właściwe postępowanie lekarskie w okresie pooperacyjnym, mające na celu zapobieganie powikłaniom lub ich leczenie, a także wczesne rozpoznanie przyczyn zaburzenia czynności przeszczepu. Odległe wyniki przeszczepienia (zachowanie czynności narządu lub przeżycie chorego) zależą nie tylko od właściwego postępowania w każdym z wymienionych etapów procesu przeszczepienia, ale w równej mierze od odpowiedniego postępowania terapeutycznego w okresie odległym. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 5 5 2016-11-24 13:35:44 Polskie Towarzystwo Transplantacyjne przedstawia wytyczne leczenia immunosupresyjnego w przeszczepianiu narządów unaczynionych. Wytyczne te pomyślane zostały jako pomoc w uzyskaniu optymalnych wyników i winny one również pozwolić na pewne ujednolicenie i uzasadnienie naszego postępowania. Redaktorzy 6 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 6 2016-11-24 13:35:44 1. Zalecenia ogólne dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządu Magdalena Durlik, Ryszard Grenda, Piotr Kaliciński, Marian Klinger, Mieczysław Lao, Leszek Pączek, Wojciech Rowiński, Andrzej Więcek, Marian Zembala 1. Stosowanie immunosupresji jest konieczne od momentu przeszczepienia narządu do czasu ustania jego funkcji w celu zahamowania odpowiedzi immunologicznej na przeszczep, zmniejszenia częstości i nasilenia procesu ostrego i przewlekłego odrzucania, oraz uzyskania długotrwałego przeżycia przeszczepu i biorcy. 2. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu polega na równoczesnym stosowaniu kilku leków w określonych schematach, w zależności od przeszczepianego narządu, stopnia ryzyka immunologicznego, nasilenia zaburzeń metabolicznych, obecności schorzeń współistniejących oraz czynności przeszczepu. 3. Do zarejestrowanych w UE preparatów farmakologicznych o działaniu immunosupresyjnym zaliczamy: inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna A, takrolimus, takrolimus MR, LCP Tacro), leki antyproliferacyjne (azatiopryna, mykofenolan mofetylu, sól sodowa kwasu mykofenolowego), inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus) oraz inhibitor kostymulacji (belatacept). Dodatkowo stosuje się glikokortykosteroidy. 4. Do dostępnych preparatów biologicznych należą przeciwciała poliklonalne oraz monoklonalne: anty CD25 (przeciw receptorowi dla IL-2), anty CD52, anty CD20. W Polsce stosowane są poliklonalne królicze surowice antylimfocytarne (Thymoglobulin i Grafalon) oraz monoklonalne przeciwciało przeciw receptorowi dla IL-2 (bazyliksymab- Simulect). Poza wskazaniami rejestracyjnymi, stosowane bywa także przeciwciało skierowane przeciwko cząsteczce CD20 na limfocytach B (rytuksymab) oraz anty-CD52 (alemtuzumab). 5. Inhibitory kalcyneuryny stanowią podstawowy składnik schematów immunosupresji po przeszczepieniu narządów unaczynionych. Zależnie od przeszczepianego narządu lub grupy ryzyka leki te mogą wykazywać różnice w zakresie skuteczności i profilu działań niepożądanych. 6. Leki antyproliferacyjne wykazują różnice w zakresie skuteczności. Azatiopryna ma znacznie słabsze działanie w stosunku do MMF. Badania wykazują taką samą skuteczność mykofenolanu mofetylu i soli sodowej kwasu mykofenolowego u chorych po przeszczepieniu nerki. Obserwuje się Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 7 7 2016-11-24 13:35:44 powszechne stosowanie pochodnych kwasu mykofenolowego, które zastąpiły azatioprynę. Ponad 90% biorców nerki otrzymuje MPA. Zjawisko zastępowania azatiopryny pochodnymi kwasu mykofenolowego dotyczy również innych narządów unaczynionych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem oryginalnego preparatu MMF – CellCeptu zamiast azatiopryny stwierdzono zmniejszenie częstości ostrego odrzucania o 50% po przeszczepieniu nerki, zmniejszenie częstości ostrego odrzucania po przeszczepieniu wątroby o 19%, a po przeszczepieniu serca o 34%. MPA nie działa nefrotoksycznie, nie powoduje hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy ani osteoporozy. Działa mielotoksycznie. 7. W Polsce dostępne są preparaty generyczne cyklosporyny A, mykofenolanu mofetylu i takrolimusu. Pierwszego sierpnia 2010 roku ukazała się nowa dyrektywa Europejskiej Agencji Leków (EMA European Medicinal Agency) dotycząca badań biorównoważności – Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Zgodnie z nowymi wytycznymi, dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym, za które uważa się leki immunosupresyjne, 90% przedział ufności (CI) dla stosunku wartości (preparat badany / preparat odniesienia) parametrów AUC oraz Cmax został zawężony do 90%–111%. Takie zaostrzone kryteria mają na celu zapewnienie większej zgodności leku generycznego z oryginalnym. Badanie biorównoważności przeprowadzane jest po podaniu jednej dawki leku zdrowym ochotnikom, często nie rasy kaukaskiej. Z tego względu generyczne leki immunosupresyjne stosowane u biorców przeszczepów mogą mieć odmienny metabolizm, właściwości farmakokinetyczne i wywierać różniący się od leków oryginalnych efekt farmakodynamiczny. W 2011 roku ESOT (Europejskie Towarzystwo Transplantacyjne) opublikowało zalecenia dotyczące substytucji generycznej leków immunosupresyjnych, w których zwrócono uwagę na konieczność zachowania szczególnej ostrożności przy konwersji na leki generyczne. Wg ESOT, jakakolwiek zamiana na lek generyczny powinna być wyłącznie decyzją lekarza prowadzącego, który odpowiada za zapewnienie biorcy adekwatnej immunosupresji. Farmaceuci nie powinni stosować substytucji generycznej bez zgody lekarza prowadzącego. Należy unikać zamiany z jednego leku odtwórczego na drugi generyk ze względu na brak udowodnionej biorównoważności. Nie powinno się również jednocześnie konwertować biorcy z Takrolimusu/cyklosporyny A i MMF na dwa leki generyczne. Eksperci ESOT podkreślili, że nie zaleca się stosowania generycznych leków immunosupresyjnych niespełniających zaostrzonych kryteriów EMA dotyczących biorównoważności. 8. Do dostępnych inhibitorów mTOR należą syrolimus i ewerolimus. Są one stosowane jako podstawowy lek immunosupresyjny, w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny lub pochodnymi kwasu mykofenolowego. Oprócz schematu stosowania de nov inhibitory mTOR można włączać do leczenia (dołączając do aktualnego bądź w drodze konwersji z innego leku 8 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 8 2016-11-24 13:35:44 immunosupresyjnego – częściej leku antyproliferacyjnego niż inhibitora kalcyneuryny) w ramach tzw. konwersji wczesnej (zwykle w ciągu 3–6 miesięcy od zabiegu transplantacji). Decyzję o włączeniu inhibitora mTOR do leczenia podejmuje się (po wykluczeniu przeciwwskazań) najczęściej u pacjentów z wywiadem przebytego nowotworu przed transplantacją lub rozwojem nowotworu po przeszczepieniu oraz w przypadku przeciwwskazań do inhibitorów kalcyneuryny. Przy stosowaniu inhibitorów mTOR opisano mniejszą częstość występowania zakażeń CMV i BKV. 9. Terapeutyczne monitorowanie leku (TDM) pozwala ustalić dawki tak, by stężenia leków we krwi osiągnęły zakres charakteryzujący się zarówno skutecznością działania jak i małym ryzykiem wystąpienia objawów ubocznych. Terapia monitorowana stanowi optymalną metodę prowadzenia terapii lekami o zróżnicowanej farmakokinetyce, biodostępności i wąskim oknie terapeutycznym, jakimi są leki immunosupresyjne. Podawanie inhibitorów kalcyneuryny, syrolimusu, ewerolimusu wymaga monitorowania stężenia leku we krwi pełnej. Stężenie cyklosporyny monitoruje się oznaczając C0 (minimalne stężenie leku, tzw. trough level, czyli po 12 h od poprzedniej dawki, a tuż przed kolejną dawką leku) lub C2 (2 godziny po przyjęciu kolejnej dawki leku). Stężenie takrolimusu monitoruje się oznaczając C0. Stężenie cyklosporyny i takrolimusu oznacza się za pomocą metod immunoenzymatycznych (EMIT, FPIA, TDx), HPLC lub LC/MS. Stężenie syrolimusu i ewerolimusu – metodą HPLC, LC/MS lub TDx. Zalecane jest oznaczanie C0. Monitorowanie prekursorów kwasu mykofenolowego oparte jest na oznaczaniu stężenia kwasu mykofenolowego w osoczu metodą EMIT lub HPLC. Nie jest to rutynowa metoda postępowania, stwierdzono jednak, że monitorowanie kwasu mykofenolowego poprawia skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii pochodnymi kwasu mykofenolowego. Niski poziom leku we wczesnym okresie po transplantacji koreluje z ryzykiem wystąpienia ostrego odrzucania. W aspekcie leków generycznych, eksperci ESOT zwracają uwagę, że w badaniach biorównoważności nie są oceniane inne parametry farmakokinetczne – np. C0, czy C2, Tmax, a w związku z tym krzywe farmakokinetyczne mogą mieć różny przebieg. Aktualnie tylko dla leku oryginalnego-CellCept opracowano zwalidowane zalecane wartości C0 oraz opracowano skrócone wzory do obliczania AUC MPA. Skróconych wzorów do obliczania AUC MPA nie należy stosować do generycznych MMF. Belatacept nie wymaga oznaczania poziomu we krwi. 10.Leczenie indukcyjne wskazane jest u chorych podwyższonego ryzyka immunologicznego (kolejne przeszczepienie, wysokie miano PRA, duża niezgodność antygenów HLA), u chorych, u których przeszczepia się trzustkę z nerką, u części chorych po przeszczepieniu wątroby lub serca. Do leczenia indukcyjnego stosuje się przeciwciała poliklonalne lub przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi dla interleukiny 2. W USA leczenie indukcyjne otrzymuje około 80% biorców nerki, w Polsce Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 9 9 2016-11-24 13:35:44 odsetek ten wykazuje tendencję wzrostową (ok. 50%). U chorych wysokiego ryzyka immunologicznego w leczeniu indukcyjnym należy zastosować leki powodujące deplecję limfocytów (Thymoglobulin, Grafalon), w przypadku umiarkowanego ryzyka lub niskiego należy stosować anty-CD25 (bazyliksymab). 11.Należy dążyć do indywidualizacji leczenia immunosupresyjnego. Wybierając konkretne leczenie skojarzone bierze się pod uwagę stopień zgodności tkankowej i immunizacji, zaburzenia metaboliczne u biorcy, czynniki ryzyka dawcy narządu, czas niedokrwienia i ryzyko występowania swoistych powikłań. Pamiętać zawsze należy o ryzyku nadmiernej immunosupresji. 12.Istnieją odmienności optymalnego leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu różnych narządów. Szczegółowe informacje zawarte są w poszczególnych częściach Zaleceń. 13.W przypadku przeszczepiania nerki najczęściej stosowane schematy leczenia to połączenie takrolimusu z mykofenolanem mofetylu z glikokortykosteroidami (rzadziej bez GS) . Rzadziej stosowana jest cyklosporyna A. 14. U większości chorych po jednoczasowym przeszczepieniu nerki i trzustki podstawowe leczenie immunosupresyjne polega na stosowaniu jednego z inhibitorów kalcyneuryny (w 90% przypadków takrolimusu) w połączeniu z mykofenolanem mofetylu oraz steroidami. Istnieje tendencja do ograniczania steroidów. U większości chorych stosuje się dodatkowo leczenie indukcyjne z użyciem przeciwciał poliklonalnych. 15.U przeważającej większości chorych po przeszczepieniu wątroby stosuje się takrolimus z MMF lub cyklosporynę z MMF oraz steroidy lub bez steroidów. 16.Podstawowy schemat immunosupresji po przeszczepieniu serca składa się z inhibitora kalcyneuryny, pochodnych kwasu mykofenolowego i steroidów. Leczenie indukcyjne stosowane jest u chorych z niewydolnością nerek w celu opóźnienia podawania inhibitora kalcyneuryny lub podawania go w zredukowanej dawce. 17. W leczeniu ostrego odrzucania podstawowym sposobem postępowania jest stosowanie wysokich dawek metylprednizolonu dożylnie. W przypadku odrzucania steroidoodpornego stosuje się przeciwciała powodujące deplecję limfocytów. Odrzucanie zależne od przeciwciał wymaga odmiennego postępowania skierowanego na limfocyty B i plazmocyty (plazmafereza, IVIG, rytuksymab, bortezomib). Nie ma ustalonych wytycznych postępowania w odrzucaniu zależnym od przeciwciał, brak jest wyników randomizowanych badań. 18.Zamianę podstawowego leku immunosupresyjnego na inny przeprowadza się w przypadku utraty skuteczności dotychczasowego leczenia lub pojawienia się istotnych działań niepożądanych. W wybranych przypadkach uzasadnione jest stosowanie preparatów immunosupresyjnych poza zarejestrowanymi wskazaniami. 10 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 10 2016-11-24 13:35:44 2. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki Teresa Bączkowska, Alicja Dębska-Ślizień, Magdalena Durlik, Marian Klinger, Grażyna Moszkowska, Andrzej Więcek Celem immunosupresji farmakologicznej jest zahamowanie lub zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej biorcy na antygeny przeszczepu. Immunosupresja obok korzystnego efektu hamowania procesu odrzucania przeszczepu sprzyja wystąpieniu zakażeń lub nowotworów oraz wywołuje narządowo swoiste działania niepożądane. Leczenie to wymaga starannego monitorowania zarówno klinicznego jak i laboratoryjnego. Wybór leku i schematu leczenia zależy od szeregu czynników. Należą do nich czynniki rokownicze zależne od dawcy i biorcy narządu, interakcja wybranego leku immunosupresyjnego z innymi stosowanymi lekami, spodziewane działania niepożądane. Należy również uwzględniać koszt leczenia. UWAGI OGÓLNE Czynniki rokownicze wpływające na czynność przeszczepu nerkowego •Wczesna czynność przeszczepu – Opóźnione podjęcie funkcji (DGF) – Przeciwciała anty-HLA przed transplantacją – Charakterystyka dawcy (SCD, ECD, DCD), przyczyna zgonu dawcy – Efekt ośrodka •Odległa czynność przeszczepu – Immunosupresja – Czynność nerki przeszczepionej po 12 miesiącach po transplantacji – Epizody ostrego odrzucania – Niezgodności w HLA – Przeciwciała anty-HLA de novo (zwłaszcza DSA) – Czas niedokrwienia- CIT – Zakażenie wirusowe- CMV, BKV – Nieprzestrzeganie zaleceń regularnego przyjmowania leków przez biorcę •Czynniki nieimmunologiczne – Nadciśnienie tętnicze – Hiperlipidemia Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 11 11 2016-11-24 13:35:44 – Hiperfiltracja – Palenie tytoniu – Otyłość – Białkomocz Czynniki zależne od biorcy Wiek. Według opublikowanych przez Opelza danych CTS w populacji europejskiej najlepsze 5-cio letnie przeżycie przeszczepu uzyskano u biorców w wieku 20–44 lata zarówno od zmarłego jak i żywego dawcy (83% i 87,5% odpowiednio). W grupie 0–19 lat 5-cio letnie przeżycie przeszczepu wynosiło 80,2% i 85,5%, w grupie 45–64 lata – 77,7% i 86,4% a w grupie powyżej 65 lat – 61% i 78% odpowiednio dla biorców od zmarłego i żywego dawcy. Płeć biorcy nie ma wpływu na wyniki. Dobór w zakresie antygenów HLA i stopień uczulenia. Mimo stosowania silnej, skutecznej immunosupresji uważa się, że dobór immunologiczny pomiędzy dawcą i biorcą oraz stopień immunizacji biorcy przeciwko antygenom zgodności tkankowej są niezależnymi czynnikami rokowniczymi zachowania dobrej czynności przeszczepu w odległej obserwacji. Według raportu CTS opublikowanego przez Opelza liczba niezgodności HLA ma istotny wpływ na zgon pacjenta z czynnym przeszczepem, zarówno w pierwszym roku po transplantacji, jak i w okresie 2–5 lat po przeszczepieniu. Liczba niezgodnych HLA wpływa także na przeżycie pierwszego przeszczepu od zmarłego dawcy, i tak szacowane 20-letnie przeżycie przeszczepu przy 0 MM wyniesie 42% a przy 6 MM jedynie 29%. Choroba podstawowa. Istnieje ryzyko nawrotu w przeszczepie chorób metabolicznych oraz pierwotnych i wtórnych glomerulopatii, zależy to od rodzaju choroby podstawowej, czasu po transplantacji i innych czynników biorcy. Ryzyko nawrotu nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji nerki od zmarłego dawcy, w pewnych sytuacjach dużego ryzyka nie należy rozważać żywego dawcy. Stan innych narządów i układów oraz choroby współistniejące. Choroby układu krążenia, zaburzenia lipidowe, cukrzyca, nowotwory zwiększają ryzyko zgonu z czynnym przeszczepem. Czynniki zależne od dawcy Dawcy żywi. Wyniki przeżywalności pacjenta i przeszczepu od żywego dawcy (spokrewnionego lub niespokrewnionego) są lepsze niż przeżywalności biorcy i przeszczepu od zmarłego dawcy. Według danych Poltransplantu 5-letnie i 10-letnie przeżycie biorcy i przeszczepu nerki od żywego dawcy w Polsce wynosiło odpowiednio 97% i 92% oraz 89% i i 80%. Przeżywalność nerek od zmarłych dawców 5-letnia i 10-letnia wynosiła 75% i 53% a biorców odpowiednio 88% i 77%. 12 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 12 2016-11-24 13:35:44 Zmarły dawca. Istotne znaczenie ma to, czy narząd pobrany został od dawcy standardowego (SCD) czy też od dawcy o rozszerzonych kryteriach (ECD) lub dawcy po zatrzymaniu krążenia (DCD). Wyniki przeżycia przeszczepu od ECD są gorsze niż od SCD. Im starszy dawca, tym bardziej immunogenna nerka, co oznacza większe ryzyko ostrego odrzucania dla młodszego biorcy. Biorcy starsi ze względu na obniżoną aktywność układu immunologicznego prezentują mniejszą częstość procesu odrzucania nerki pobranej od starszego dawcy niż młodsi biorcy. Zarówno młodszy jak i starszy biorca zyskuje, jeśli otrzyma nerkę od młodszego dawcy. Czas niedokrwienia. Przedłużający się czas niedokrwienia pogarsza wyniki. Najlepsze wyniki przeżycia przeszczepu nerki uzyskuje się gdy całkowity czas niedokrwienia nie przekracza 24 godzin. Przechowywanie nerek w ciągłej perfuzji pulsacyjnej w hipotermii poprawia wyniki. Wobec starzejącej się populacji biorców i występowania u biorcy wielu współistniejących schorzeń istnieje duża grupa chorych o podwyższonym ryzyku śmiertelności i utraty przeszczepu: •Biorca podwyższonego ryzyka immunologicznego •Biorca w starszym wieku •Biorca z ryzykiem nawrotu choroby podstawowej •Biorca nerki i innego narządu (wątroba, serce) •Biorca ze współchorobowością – Cukrzyca – Choroby układu krążenia – Otyłość – Przebyta choroba nowotworowa – Biorca zakażony HBV, HCV – Biorca z trombofilią – Biorca leczony przeciwkrzepliwie – Biorca z chorobą psychiczną – Biorca z niefizjologicznym odprowadzeniem moczu lub stolca Leki immunosupresyjne dostępne w Polsce 1.Leki hamujące produkcję cytokin biorących udział w aktywacji komórek i ich klonalnej ekspansji. •inhibitory kalcyneuryny (CNI): cyklosporyna A (CsA), takrolimus (TAC), takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (TAC MR), takrolimus LCP (LCPT), zarejestrowany w 2014 w Unii Europejskiej jako Envarsus Chiesi, lek hybrydowy •glikokortykosteroidy (GS): prednizon, prednizolon, metylprednizolon (MP) 2.Inhibitor kostymulacji: belatacept (BELA) zarejestrowanym w Europie i USA w 2011 (Nulojix BMS). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 13 13 2016-11-24 13:35:44 3.Inhibitory sygału proliferacji •inhibitory mTOR: syrolimus (SIR), ewerolimus (EVERL) 4.Leki hamujące podziały komórkowe. •nieselektywne – azatiopryna (AZA) •selektywne – mykofenolan mofetylu (MMF), sól sodowa kwasu mykofolowego (mykofenolan sodu – MPS) 5.Preparaty biologiczne Powodujące deplecję limfocytów •Przeciwciała poliklonalne – globuliny antytymocytarne lub antylimfocytarne •Grafalon (poprzednio ATG Fresenius S), Thymoglobulin •Przeciwciała monoklonalne •anty-CD20 – rytuksymab chimeryczne przeciwciało przeciwko cząsteczce CD20 na limfocytach B. Rytuksymab nie jest zarejestrowany w Polsce do stosowania w transplantologii •anty-CD52 – alemtuzumab powoduje długotrwałą deplecję limfocytów T, B, komórek NK – w 2012 roku wycofany przez producenta ze sprzedaży Nie powodujące deplecji limfocytów •anty-CD25 (IL-2RA) skierowane przeciwko łańcuchowi α receptora dla interleukiny-2 – bazyliksymab 6.Leki i procedury ponadstandardowe. •ludzkie globuliny poliwalentne (IVIG) •plazmafereza, immunoadsorpcja •bortezomib (Velcade) – odwracalny inhibitor proteasomu 26S, zarejestrowany do leczenia szpiczaka mnogiego, wywołuje deplecję plazmocytów •ekulizumab (Soliris) – przeciwciało anty-C5 przeciwko składowej C5 dopełniacza Zasady immunosupresji 1. Standardowo stosuje się skojarzone leczenie kilkoma lekami o różnych mechanizmach działania i w możliwie najniższych dawkach terapeutycznych. 2. Wyższe dawki leków stosuje się we wczesnym okresie po transplantacji, stopniowo dawki są obniżane, a u niektórych chorych zmniejszana jest liczba stosowanych leków. Po 6 miesiącach po przeszczepieniu nerki biorca otrzymuje leczenie podtrzymujące ze stabilnmi dawkami leku. 3. Nie należy redukować jednocześnie dawek dwóch leków. Ewentualnie zaleca się przejściowe podwyższenie dawki innego stosowanego leku. 4. Odrzucanie przeszczepionego narządu jest wynikiem zbyt niskiej immunosupresji, co nie oznacza, że zawsze można ją zwiększyć (np. przy współistniejącym zakażeniu). 5. Glikokortykosteroidy są lekiem z wyboru w leczeniu epizodów ostrego odrzucania. 14 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 14 2016-11-24 13:35:44 6. Podanie indukcji przeciwciałami zmniejsza częstość epizodów ostrego odrzucania podczas stosowania każdej kombinacji wymienionych leków. Przeciwciało monoklonalne anty-CD25: bazyliksymab stosowane jest wyłącznie w immunosupresji indukcyjnej. Przeciwciało monoklonalne anty-CD25 jest stosowane zwykle u chorych umiarkowanego ryzyka immunologicznego lub w planowanym wczesnym odstawianiu GS albo redukcji CNI, u biorców nerki od żywych dawców. Przeciwciała poliklonalne są używane zarówno w leczeniu epizodów steroidoopornego ostrego odrzucania jak i w indukcji u chorych wysokiego ryzyka immunologicznego (PRA > 50%) oraz w protokołach z planowanym bardzo szybkim odstawieniem/ niestosowaniem GS. 7. Wskazana jest indywidualizacja leczenia w zależności od ryzyka immunologicznego dawca/biorca, współistniejących schorzeń u biorcy, czynności nerki i występujących powikłań. W ciągu 3–6 miesięcy immunosupresja powinna skutecznie zapobiegać procesowi odrzucania, w późniejszym okresie należy ją indywidualizować z założeniem jak najdłuższego zachowania dobrej czynności przeszczepu. Standardowy schemat immunosupresji po transplantacji nerki to: inhibitor kalcyneuryny (takrolimus/CsA) + MPA (MMF/MPS) + GS Takrolimus jest obecnie najczęściej stosowanym CNI a MMF najczęściej stosowanym MPA Skuteczność wszystkich postaci takrolimusu TAC, TAC MR i LCPT jest porównywalna Skuteczność MMF i MPS jest porównywalna Schemat ten zapewnia roczne przeżycie przeszczepu w 90–95% i częstość epizodów ostrego odrzucania nie przekraczającą 20%. Gerard Opelz na podstawie danych rejestru CTS (Collaborative Transplant Study) wykazał, że istotnie lepsze 5-letnie przeżycie przeszczepu nerki uzyskują biorcy, u których po roku od transplantacji poziom takrolimusu wynosił powyżej 5 ng/ml. Dane CTS wskazują także, że dawka MPA > 1,5 g/dobę po roku od transplantacji zapewnia istotnie lepsze 5-letnie przeżycie przeszczepu nerki. Inne schematy: Inhibitory kalcyneuryny (TAC/TAC MR/LCPT/CsA) + mTORi (SIR/EVERL) + GS mTORi(SIR/EVERL) +MPA (MMF/MPS)+GS Skuteczność leków immunosupresyjnych Najczęstszym miernikiem aktywności immunosupresji w badaniach klinicznych jest liczba, czas wystąpienia i ciężkość (steroidooporność) epizodów ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją narządu. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 15 15 2016-11-24 13:35:44 Skuteczność leków immunosupresyjnych stosowanych w połączeniu z GS w zapobieganiu ostremu odrzucaniu w czasie pierwszych 6 miesięcy można przedstawić następująco: TAC/TAC MR/LCPT > CsA > SIR = EVERL = MMF/MPS > AZA LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Inhibitory kalcyneuryny (CNI calcineurin inhibitors) Mechanizm działania cyklosporyny i takrolimusu pomimo różnic w budowie chemicznej jest taki sami i polega na hamowaniu enzymu fosfatazy serynowo-treoninowej – kalcyneuryny. CsA jest cyklicznym polipeptydem wyizolowanym z grzyba Tolypocladium inflatum w 1969 r. przez J.F. Borela, zastosowanym w transplantologii klinicznej dopiero w 1978 roku przez sir R. Calne. CsA nie rozpuszcza się w wodzie, jest natomiast dobrze rozpuszczalna w tłuszczach, a więc łatwo przenika przez błonę komórkową, wewnątrz komórki łączy się z białkiem nośnikowym cyklofiliną A. Kompleks cyklosporyna-cyklofilina hamuje kalcyneurynę. Takrolimus jest antybiotykiem makrolidowym wyizolowanym ze Streptomyces tsukubaensis. Podobnie jak CsA jest lipofilny i łatwo dyfunduje przez błonę komórkową, gdzie w cytoplazmie łączy się z białkiem nośnikowym immunofiliną FK-BP12 (FK-binding protein), kompleks ten hamuje kalcyneurynę silniej niż CsA. Kalcyneuryna jest fostatazą defosforylującą czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T (NF-AT), który aktywuje promotory genów dla wielu cytokin aktywujących limfocyty T, m.in. interleukiny 2 (IL-2), interleukiny 4 (IL-4), interferonu γ (IFN-γ), czynnika martwicy guza α (TNF-α). Wchłanianie takrolimusu jest niezależne od żółci, jest to więc lek z wyboru u chorych po transplantacji wątroby, zwłaszcza we wczesnym okresie. Biodostępność leku wynosi średnio 25% (5–93%). Biegunka zwiększa ekspozycję na takrolimus. Dostępna jest również postać takrolimusu o zmodyfikowanym uwalnianiu (takrolimus MR) oraz takrolimus o przedłużonym uwalnianiu takrolimus-LCP (Envarsus). Dwa ostatnie preparaty, w przeciwieństwie do klasycznej postaci takrolimusu, podaje się 1 raz na dobę. Stosowanie takrolimusu 1 raz na dobę poprawia adherencję chorego w przyjmowaniu leków. Obecnie dostępne są na rynku generyczne postacie inhibitorów kalcyneuryny. Obydwa CNI są metabolizowane przez cytochrom P-450 3A, (cyklosporyna głównie izoformę CYP3A4, takrolimus CYP3A5) które znajdują się w układach mikrosomalnych jelit i wątroby. Obydwa leki są też substratami dla glikoproteiny-P. Metabolizm w jelitach za pomocą glikoproteiny-P oraz CYP3A stanowi tak zwany metabolizm pierwszego przejścia. Wątroba jest postrzegana jako główne miejsce metabolizmu leków, ale metabolizm jelitowy może stanowić nawet połowę przemian inhibitorów kalcyneuryny. Obydwa leki są wydzielane 16 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 16 2016-11-24 13:35:44 głównie do żółci, w niewielkim stopni z moczem, nie ma więc konieczności modyfikowania dawek leków u chorych z różnym stopniem przewlekłej choroby nerek. CNI są lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, wykazują się również dużą zmiennością między – i wewnątrzosobniczą, obligatoryjne jest więc monitorowanie ich stężeń we krwi. W przypadku cyklosporyny zalecane jest monitorowanie najniższego stężenia leku (C0), tuż przed podaniem kolejnej dawki leku lub stężenia leku w 2 godzin od jej przyjęcia (C2), co ma odzwierciedlać maksymalne stężenie leku we krwi. Dla takrolimusu monitorujemy stężenie progowe leku (C0). Interakcje inhibitorów kalcyneuryny z wieloma lekami wymagają kontroli ich stężeń we krwi oraz przewidywania potencjalnych wpływów. Każdy lek, który wpływa na aktywność CYP3A, jest substratem dla Gp-P, lub też interferuje z lekiem, który na niego wpływa, powinien być rozważany pod kątem interakcji z inhibitorami kalcyneuryny. Ostra nefrotoksyczność jest istotnym działaniem niepożądanych CNI, wywołują one zależne od dawki, odwracalne zwężenie naczyń, które szczególnie dotyczy tętniczki doprowadzającej, w tym mechanizmie mogą one generować nadciśnienie tętnicze, oraz spadek przesączania kłębuszkowego. Przewlekła nefrotoksycznąść jest zjawiskiem bardzo rzadkim i nie jest, jak kiedyś uważano, dominującą przyczyną progresji niewydolności przeszczepu, obecnie uważa się, że zmiany w postaci szkliwienia arterioli i włóknienia śródmiąższowego nie są swoiste dla CNI. Inhibitory kalcyneuryny mogą być przyczyną hiperkalemii, hipomagnezemii, hipokalcemii, hiperurykemii, czy kwasicy hiperchloremicznej. Podczas stosowania CNI obserwuje się też powikłania natury kosmetycznej – przerost dziąseł, hirsutyzm podczas stosowania cyklosporyny, łysienie plackowate u chorych przyjmujących takrolimus. Nietolerancja glukozy oraz rozwój cukrzycy potransplantacyjnej związane są z toksycznością CNI dla wysp trzustkowych oraz insulinoopornością, bardziej diabetogenny jest takrolimus niż cyklosporyna. Inhibitory kalcyneuryny mogą być też przyczyną powikłań neurologicznych; od drżeń grubofalistych, zaburzeń czucia, bólów głowy, bezsenności, po izolowane napady drgawkowe, opisywano również przypadki pełnoobjawowej leukoencefalopatii. Objawy te są zależne od dawki, częściej występują u chorych leczonych takrolimusem. U większości chorych występuje nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia, częściej u chorych otrzymujących cyklosporynę. CsA i TAC w połączeniu z MMF oraz GS pozwalają na osiągnięcie porównywalnego przeżycia pacjentów z czynnym przeszczepem nerki przez co najmniej pięć lat. Zaleca się jednak aby lekiem pierwszego wyboru był takrolimus, gdyż zapewnia on mniejszą częstość procesu ostrego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji. CNI należy włączać przed transplantacją albo w trakcie, nie zaleca się odroczonego podawania CNI, takie postępowanie skuteczniej zapobiega procesowi ostrego odrzucania, wobec stosowanych obecnie zredukowanych dawek CNI nie ma dowodów, Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 17 17 2016-11-24 13:35:44 że ich późne włączenie wpływa na przebieg DGF (opóźniona czynność przeszczepu). Przy wyborze CNI należy kierować się w pierwszej kolejności ryzykiem immunologicznym dawca/biorca a w następnej kolejności zapobieganiem objawom niepożądanym. Takrolimus o zmodyfikowanym uwalnianiu (Advagraf) Wyniki badań randomizowanych i obserwacyjnych wykazały skuteczność i bezpieczeństwo takrolimusu o zmodyfikowanym uwalnianiu (TAC MR, Advagraf Astellas) porównywalną z takrolimusem stosowanym dwa razy na dobę u biorców nerki. Badanie OSAKA potwierdziło, że w europejskiej populacji biorców przeszczepu nerki takrolimus o przedłużonym uwalnianiu w dawce 0,2 mg/kg mc./dobę podawany bez indukcji wykazuje porównywalną skuteczność ze standardowym takrolimusem stosowanym dwa razy na dobę w dawce 0,2 kg mc./dobę. Wyższa dawka TAC MR 0,3 mg/kg mc./dobę nie poprawiła jego skuteczności i nie przyniosła dodatkowych korzyści klinicznych. TAC MR nie okazał się efektywny w schemacie niestosowania steroidów. Klasyczny takrolimus wchłania się w początkowym odcinku jelita cienkiego, TAC MR natomiast na całej długości przewodu pokarmowego. Podawanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu prowadzi do obniżenia stężenia maksymalnego leku, co może poprawić profil bezpieczeństwa terapii (zmniejszenie nefrotoksyczności i neurotoksyczności). TAC MR wykazuje także mniejszą zmienność wewnątrzosobniczą w porównaniu z klasycznym TAC, oznacza to bardziej stabilny poziomu leku. Rodrigo i wsp. wykazali, że duża zmienność wewnątrzosobnicza (współczynnik CV > 30%) takrolimusu pdawanego dwa razy na dobę jest niezależnym czynnikiem ryzyka utraty przeszczepu nerki i rozwoju dnDSA w pierwszym roku po transplantacji. Stąd należy oczekiwać, że TAC MR może poprawić przeżycie przeszczepu nerki w porównaniu z takrolimusem klasycznym. Jak dotychczas nie dostępne są jednak odległe wyniki badań porównujących obie formulacje takrolimusu. Badacze hiszpańscy (Guirado i wsp.) opublikowali 36-miesięczną obserwację 1798 biorców nerki po konwersji z TAC do TAC MR i stwierdzili bardzo stabilną czynność nerki przez 3 lata i niewielki ale istotny wzrost eGFR w porównaniu z wartiością przed zmianą leczenia. Wykazano, że TAC MR może zmniejszać częstość występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego (badanie obserwacyjne), zwiększa adherencję pacjentów do przestrzegania zaleceń terapeutycznych. TAC klasyczny i TAC MR zostały uznane za biorównoważne, zalecana dawka i poziomy leku C0 są takie same dla obu postaci takrolimusu. W przypadku chorych de novo podanie TAC MR przed reperfuzją zmniejsza różnicę w ekspozycji na lek, która już w czwartej dobie jest porównywalna z TAC. Przy konwersji leczenia z TAC do TAC MR w stosunku 1:1 konieczne jest ścisłe monitorowanie poziomu leku we krwi, gdyż większość chorych może wymagać dostosowania dawki od 1–3 razy. Wydaje się, że łatwiejsze i bardziej korzystne jest wprowadzanie TAC MR od momentu transplantacji nerki, natomiast późna konwersja powinna być w pierwszej kolejności przeprowadzana w wybranych grupach pacjentów z dużym ryzykiem braku adherencji. 18 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 18 2016-11-24 13:35:44 Takrolimus o przedłużonym uwalnianiu LCPT (Envarsus) LCPT (Envarsus, Chiesi) jest lekiem hybrydowym (podobny do leku referencyjnego ale jest innym preparatem stosowanym w innych dawkach). Lekiem referencyjnym do leku Envarsus jest Advagraf. Zastosowanie technologii MeltDose ziększa biodostępność takrolimusu. W badaniu farmakokinetycznym ASTCOFF porównującym wszystkie formulacje takrolimusu TAC, TAC MR i LCPT stwierdzono istotnie wyższą ekspozycję na miligram leku dla LCPT, niższą dobową zmienność i wydłużony Tmax w porówniu z TAC i TAC MR, nie stwierdzono różnic w tych parametrach pomiędzy TAC i TAC MR. Lek Envarsus stosowany jest raz na dobę w dawce 0,17 mg/kg mc. Jeśli konieczna jest zamiana takrolimusu na Envarsus, całkowitą dawkę dobową należy przeliczyć w stosunku 1:0,7 (mg:mg), podtrzymująca dawka Envarsusu powinna być o 30% mniejsza niż dawka Prografu lub Advagrafu. Envarsus należy przyjmować rano. Badanie III fazy, randomizowane, wieloośrodkowe porównujące skuteczność i bezpieczeństwo nowej postaci takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (LCPT) podawanego raz na dobę z klasycznym takrolimusem stosowanym dwa razy na dobę (prograf- TBD) u de novo biorców nerki wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo obu leków. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z niepowodzeniem leczenia (zgon, utrata przeszczepu, odrzucanie potwierdzone biopsją, utrata z obserwacji) w ciągu 12 miesięcy. Badaniem objęto 543 biorców nerki, w tym LCPT – 268, a TBD – 275. Dawka początkowa LCPT wynosiła 0,17 mg/kg mc/dobę, a TBD – 0,1 mg/kg mc./dobę podawany w dwóch podzielonych dawkach, nie zmieniano dawkowania w ciągu 48 pierwszych godzin, następnie dawkę dostosowywano tak aby poziom leku wynosił 6–11 ng/ml w ciągu 30 dni a następnie 4–11ng/ml. Wszyscy biorcy otrzymywali MMF 2,0/dobę, bazyliksymab jako indukcję i GS zgodnie z lokalną praktyką ośrodka. Po 12 miesiącach niepowodzenie leczenia odnotowano w 18,3 % dla LCPT i w 19,6% dla TBD (badanie spełniło kryterium noninferiority). Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy grupami (NODM – LCPT – 20,5%, TBD – 14,9%, NS). Docelowe poziomy takrolimusu były szybciej osiągnięte w grupie LCPT w porównaniu z TBD. Po podaniu pierwszej dawki 36,6% biorców LCPT szybko osiągnęło poziom terapeutyczny a z grupy TBD tylko 18,5% pacjentów. Więcej chorych leczonych TBD miało poziom takrolimusu poniżej 6 mg/ml (74,7%) w porównaniu z leczonymi LCPT (33,5%). Po 12 miesiącach całkowita dawka takrolimusu była o 14% niższa dla LCPT a po 24 miesiącach dawka leku Envarsus była o 24% niższa niż leku Prograf. Poziomy takrolimusu były porównywalne (5,5 vs. 5,7 ng/ml), co odzwierciedla lepsze wchłanianie nowej formulacji leku. Badanie kliniczne III fazy konwersji z TBD do Envarsusu (1:0,7) u stabilnych biorców nerki potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo nowej postaci takrolimusu. Po 12 miesiącach po konwersji średnia dawka LCPT była niższa o 20% a TBD o 3,6% w porównaniu z dawką przed konwersją. Poziomy takrolimusu były porównywalne w obu grupach przez 12 miesięcy obserwacji. W 2016 roku ukazała się w Transplant International Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 19 19 2016-11-24 13:35:44 (Bunnapradist S. i wsp.) łączna analiza dwóch badań III fazy obejmująca 861 biorców nerki leczonych nowym takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (Envarsus, Chiesi) lub TBD (LCPT N = 428; TBD N = 433); 38% stanowili stabilni biorcy nerki a 62% biorcy de novo. Oceniano skuteczność LCPT w podgrupach ryzyka (rasa czarna, płeć żeńska, wiek ≥ 65). Zmniejszenie niepowodzenia leczenia (zgon, niewydolność przeszczepu, proces ostrego odrzucania potwierdzony biopsją lub utrata z obserwacji) w ciągu 12 miesięcy obserwacji odnotowano w podgrupie starszych biorców nerki ≥ 65 roku życia leczonych envarsusem w porównaniu z prografem. Lek ten wydaje się obiecujący do zastosowania u biorców >65 roku życia. Wyniki badania STRATO wykazały zmniejszenie nasilenia drżenia u biorców nerki po konwersji z TBD do Envarsusu. Azatiopryna Azatiopryna jest antymetabolitem, analogiem purynowym włączanym do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) w komórce w wyniku czego hamuje syntezę nukleotydów purynowych, proliferację limfocytów i innych komórek szpiku. Była pierwszym lekiem immunosupresyjnym stosowanym w transplantologii. Obecnie została zastąpiona w schematach de novo po transplantacji narządów przez mykofenolany – silniejsze leki antyproliferacyjne. Jej stosowanie ogranicza się do szczególnych sytuacji klinicznych jak ciąża czy nietolerancja pochodnych MPA. Lek nie wymaga monitorowania stężeń we krwi. Nie jest też wydalany przez nerki, ani usuwany podczas dializy. Dobowa dawka doustna wynosi 2–3 mg/kg mc. Najważniejsze powikłania związane ze stosowaniem azatiopryny dotyczą jej mielotoksyczności. Chorzy przyjmujący lek powinni mieć monitorowaną czynność szpiku. Azatiopryna sporadycznie może spowodować zapalenie wątroby i cholestazę. Rzadkim powikłaniem jest zapalenie trzustki. Na cytopenię w przebiegu stosowania azatiopryny narażone są osoby z polimorfizmem genu dla metylotransferazy tiopurynowej. Przy jednoczasowym stosowaniu azatiopryny i allopurinolu należy zredukować dawkę azatiopryny o 50–75% lub lek należy odstawić, aby uniknąć ciężkiego uszkodzenia szpiku, obserwowanego przy łączonym stosowaniu obydwu leków. W 2015 roku została opublikowana przez Cochrane Librery analiza wszystkich 23 badań klinicznych z zastosowaniem Aza lub MPA jako pierwszego leczenia immunosupresyjnego u biorców nerki. Wykazano, że MMF był bardziej skuteczny od Aza zmniejszając o 20% ryzyko utraty przeszczepu i o 30% ryzyko wystąpienia procesu odrzucania. Nie obserwowano różnic w śmiertelności biorców i czynności przeszczepionej nerki. Mykofenolan mofetylu i sól sodowa mykofenolanu sodu Mykofenolan mofetylu (MMF ) pierwszy inhibitor IMPDH wprowadzony został do transplantologii klinicznej w 1995 roku. Wykazał się on większą skutecznością w zapobieganiu ostremu odrzucaniu, niż azatiopryna 20 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 20 2016-11-24 13:35:44 u biorców alogenicznych nerek w połączeniu z cyklosporyną A i steroidami. Drugim dostępnym na rynku inhibitorem IMPDH jest mykofenolan sodu (MPS). Obydwa preparaty są prolekami, aktywnym składnikiem z nich uwalnianym jest kwas mykofenolowy (MPA). MPS jest dojelitową formą kwasu mykofenolowego, podczas gdy wchłanianie MMF ma miejsce w żołądku (przy pH < 5,0). MMF może być przyjmowany dowolnie na czczo lub w czasie posiłku, MPS należy przyjmować wg stałych zasad – z posiłkiem lub bez. MPA jest odwracalnym inhibitorem enzymu dehydrogenazy monofosforanu inozyny biorącego udział w syntezie puryn de novo i tworzenia nukleotydów guazynowych mi. w limfocytach, które w większym stopniu, niż inne komórki są zależne od produkcji puryn de novo i nie posiadają alternatywnej ścieżki syntezy nukleotydów guanozyny, stąd obserwuje się selektywne działanie antyproliferacyjne działanie leku. MMF, MPS są lekami generalnie dobrze tolerowanymi, dostępne są w tabletkach: MMF po 250 mg, 500 mg; MPS w tabletkach po 180 mg i 360 mg. Standardowa dawka przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną dla MMF wynosi 1 g dwa razy na dobę, dla MPS 720 mg dwa razy na dobę. U chorych wysokiego ryzyka immunologicznego można stosować wyższe dawki (odpowiednio 2 x 1.5 g oraz 2 x 1,120 g) o ile nie wystąpią objawy nietolerancji leku. Dostępne są preparaty dożylne oryginalnego MMF (CellCept), ale nie są one zazwyczaj stosowane. Po absorpcji preparaty natychmiast ulegają hydrolizie do aktywnej cząsteczki – kwasu mykofenolowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1 do 2 godzin. Następnie MPA ulega glukuronizacji do postaci nieaktywnej glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). Krążenie jelitowo-wątrobowe oraz deglukuronizacja MPAG do MPA w jelitach przy udziale bakterii jelitowych może powodować powstanie drugiego szczytu MPA po około 5–6 godzinach. Nie ma konieczności modyfikacji dawek leków przy uszkodzeniu funkcji nerek lub u chorych dializowanych. MPA nie jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym nie jest więc obligatoryjne monitorowanie stężeń leku. Aczkolwiek przy objawach nadmiernej bądź niedostatecznej immunosupresji monitorowanie stężeń leku we krwi może być przydatne (C0, lepiej AUC). Monitorowanie MPA ogranicza się w zasadzie do schematów z oryginalnym MMF, ze względu na nieregularne profile farmakokinetyczne po podaniu MPS. Niskie stężenia MPA – szczególnie w pierwszym miesiącu po przeszczepieniu koreluje z ryzykiem ostrego odrzucania. Większość działań niepożądanych pochodzi z przewodu pokarmowego, z biegunką występującą nawet u 30% chorych, obserwuje się również nudności, wzdęcia, objawy dyspeptyczne, wymioty. Większość tych objawów zmniejsza się po redukcji dawki leku. Należy pamiętać też, że za część objawów ubocznych przypisywanych MPA może być odpowiedzialny takrolimus. Działania uboczne ze strony przewodu pokarmowego mogą być mniej nasilone przy stosowaniu dojelitowej postaci MPA. Pomimo względnie wybiórczego wpływu MPA na limfocyty, podczas stosowania inhibitorów IMPDH opisuje się objawy uszkodzenia szpiku (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość). MPA nie ma natomiast efektu nefrotoksycznego, Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 21 21 2016-11-24 13:35:44 neurotoksycznego, hepatotoksycznego. Podczas stosowania MPA z inhibitorami mTOR należy zachować dużą ostrożność i monitorować czynność szpiku. Cyklosporyna A obniża stężenie MPA poprzez zmniejszenia krążenia jelitowo -wątrobowego (hamuje wydzielanie MPAG do żółci). Interakcja ta nie występuje podczas leczenia z takrolimusem i inhibitorami mTOR. Stosowanie łącznie z MMF inhibitorów pompy protonowej (PPI), zwłaszcza wysokich dawek, może wpływać ujemnie na ekspozycję MPA, dlatego też wskazane jest podawanie standardowych dawek PPI a MMF należy przyjmować jednocześnie z PPI. Nie obserwuje się tego zjawiska podczas leczenia MPS. MPA posiada właściwości teratogenne, przed planowaną ciążą lek należy odstawić. W badaniach klinicznych rejestracyjnych i porejestracyjnych porównujących MPS z MMF wykazano równoważność terapeutyczną obu leków i porównywalny profil bezpieczeństwa. W wytycznych KDIGO 2009 zaleca się aby lekiem pierwszego wyboru z leków antyproliferacyjnych były mykofenolany. Sugeruje się także przydatność kliniczną monitorowania MPA. Inhibitory mTOR- syrolimus, ewerolimus Enzym mTOR jest kinazą regulującą proces podziału komórkowego. Syrolimus oraz ewerolimus wykazują strukturalne podobieństwo z takrolimusem, wiążą się z tym samym białkiem nośnikowym w cytoplazmie – FKBP-12, jednak wykazują odmienny mechanizm działania immunosupresyjnego – hamują kinazę mTOR hamując progresję cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S, tym samym zmniejszają zależną od cytokin proliferację komórek. Syrolimus dostępny jest w formie roztworu oraz tabletek, ewerolimus w postaci tabletek. Syrolimus podawany jest raz na dobę a ewerolimusa dwa razy na dobę Syrolimus wykazuje się długim połowiczym okresem eliminacji wynoszącym średnio 62 godziny. Ewerolimus posiada krótszy 16–19 godzinny czas połowiczej eliminacji, wykazuje przez to korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z syrolimusem. Siła działania immunosupresyjnego inhibitorów mTOR odpowiada pochodnym kwasu mykofenolowego, wykazują one słabsze działanie immunosupresyjne, w porównaniu z inhibitorami kalcyneuryny. Inhibitory mTOR hamują również angiogenezę, proliferację komórek śródbłonka, wykazują więc właściwości przeciwnowotworowe. Obserwuje się również ich efekt hamujący replikację wirusa CMV, BKV. Obydwa leku są substratami dla glikoproteiny-P, oraz są metabolizowane przez system enzymów mikrosomalnyh CYP3A. Wykazują więc podobne interakcje lekowe co CNI. Są lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, wymagane jest monitorowanie ich stężeń we krwi (C0). Nie ma konieczności modyfikowania dawki leku przy zaburzeniach czynności nerek, ale jest ono konieczne przy niewydolności wątroby. Miejsce inhibitorów mTOR w transplantologii klinicznej jest ograniczone ze względu na ich niekorzystny profil objawów ubocznych. U chorych z białkomoczem podawanie inhibitorów mTOR może nasilać białkomocz, z tego względu nie jest zalecane włączanie tej grupy leków 22 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 22 2016-11-24 13:35:44 u chorych z białkomoczem > 1,0 g/dobę. Inhibitory mTOR mogą być też toksyczne dla cewek nerkowych i powodować hipokalemię, hipomagnezemię. Powodują zaburzenia fibrogenezy i w tym mechanizmie opóźnienie gojenie się ran oraz chłonkotoki. Inhibitory mTOR mogą też wydłużać opóźnioną czynność przeszczepu poprzez nasilanie ostrej martwicy cewek nerkowych (ATN – acute tubular necrosis). Opisywano również przypadki bolesnych owrzodzeń w jamie ustnej. Hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia występuje u ponad 50% chorych otrzymujących te leki, mają także potencjał diabetogenny. We wczesnym okresie stosowania syrolimusu opisano kilka przypadków fatalnie przebiegającego zapalenia płuc związanego z zakażeniem Pneumocystis jirovecii, stąd zalecana profilaktyka Biseptolem. Opisywano również przypadki nieinfekcyjnego śródmiąższowego zapalenie płuc o ciężkim przebiegu klinicznym. Jest ono wynikiem najprawdopodobniej reakcji nadwrażliwości tkanki płucnej na lek. Rozpoznanie stawia się na zasadzie wykluczenia, ustępuje ono typowo po 2–3 tygodniach od momentu odstawienia leku. Inhibitory mTOR mogą też wywołać odwracalne uszkodzenie szpiku. Mikroangiopatia zakrzepowa również może pojawić się podczas leczenia inhibitorami mTOR, łączne stosowanie ich z CNI zwiększa ryzyko rozwoju tego powikłania. Inhibitory mTOR posiadają również potencjał hepatotoksyczny, stąd zalecane jest ich monitorowanie u chorych z uszkodzeniem wątroby. Mogą powodować uporczywe obrzęki obwodowe niepoddające się standardowemu leczeniu oraz odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Inhibitory mTOR posiadają potencjał teratogenny, dlatego leki te należy odstawić przed planowaną ciążą. Oba te leki mają podobną skuteczność terapeutyczną. Obecnie w Europie i w Polsce stosuje się głównie EVERL. Przeprowadzone w ostatnich latach badania kliniczne wskazują dwie strategie zastosowania EVERL u biorców nerki. Jedna to stosowanie EVERL de novo w skojarzeniu ze zredukowanymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny, zwłaszcza takrolimusem (z indukcją anty-CD25) i GS u biorców niskiego ryzyka immunologicznego. Podawanie ewerolimusu od pierwszej doby po transplantacji z minimalizacją CNI jest porównywalnie skuteczne i bezpieczne jak schemat CNI w skojarzeniu z MPA. Drugim postępowaniem jest konwersja do ewerolimusu z eliminacją CNI pomiędzy 3 a 6 miesiącem po transplantacji u biorców nerki ze stabilną jej czynnością, obserwuje się zachowanie dobrej czynności przeszczepu w ciągu co najmniej 5 lat po transplantacji (badanie ZEUS). Konwersja wczesna z eliminacją CNI przed upływem 3 miesięcy po transplantacji związana jest z ryzykiem procesu ostrego odrzucania i nie jest zalecana. Konwersja późna po upływie 6 miesięcy po KTx nie przynosi dodatkowych korzyści u biorców ze stabilną czynnością nerki leczonych CNI. Stosowanie ewerolimusu bez skojarzenia z CNI może zwiększać ryzyko produkcji DSA i wystąpienia procesu odrzucania zależnego od przeciwciał. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 23 23 2016-11-24 13:35:44 Belatacept Belatacept jest selektywnym blokerem ko stymulacji, białkiem fuzyjnym złożonym ze zmodyfikowanej domeny zewnątrzkomórkowej antygenu-4 związanego z limfocytem cytotoksycznym T (CTLA-4) i fragmentu domeny Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1. Wiązanie ligandów kostymulacji CD80 i CD86 na powierzchni komórki prezentującej antygen z receptorem kostymulacji CD28 na powierzchni limfocytu T (sygnał 2) jest niezbędne do aktywacji limfocytów T. Belatacept wiąże się z ligandami kostymulacji (CD80 i CD86) komórek prezentujących antygen blokując przekazywanie sygnału. Efektem jest zahamowanie aktywacji limfocytów T poprzez ich unieczynnienie i apoptozę. Belatacept nie wymaga monitorowania terapeutycznego, nie wymaga modyfikacji dawki w przypadku upośledzonej czynności nerek lub dializoterapii. Belatacept nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, stąd nie opisano jego interakcji lekowych. Dawkowanie odbywa się w przeliczaniu na kg masy ciała. Lek występuje w postaci tylko dożylnej, od 16 tygodnia po transplantacji podawany jest raz na 4 tygodnie, co może korzystnie wpływać na adherencję pacjentów do zaleceń regularnego przyjmowania leków. BELA nie wpływa niekorzystnie na produkcję DSA. Lek jest przeciwwskazany u biorców EBV-seronegatywnych w dniu transplantacji lub o nieznanym statusie serologicznym EBV. Belatacept sugerowany jest jako lek alternatywny do CNI w przewlekłym leczeniu immunosupresyjnym. W rejestracyjnym badaniu III fazy (BENEFIT) był stosowany w skojarzeniu z indukcją anty-IL2, MMF i GS. Opisywane jest także stosowanie BELA w skojarzeniu z takrolimusem. Poliklonalne surowice antylimfocytarne Obecnie dostępnymi preparatami stosowanymi w transplantologii klinicznej są dwa przeciwciała antytymocytarne (Thymoglobulin- Sanofi, GrafalonNeovii) stosowane w leczeniu immunosupresyjnym indukcyjnym bądź w leczeniu epizodów ostrego odrzucania. W przypadku tymoglobuliny do immunizacji królików używane są ludzkie tymocyty, natomiast w przypadku immunoglobuliny anty-tymocytarnej Grafalon do immunizacji stosowana jest linia ludzkich limfoblastycznych komórek Jurkat-JM. Mechanizm działania immunosupresyjnego przeciwciał poliklonalnych polega na powodowaniu deplecji limfocytów T w wyniku aktywacji klasycznej ścieżki dopełniacza i lizy komórki zależnej od kompleksu ataku błonowego, bądź w wyniku fagocytozy opsonizowanych przeciwciałami limfocytów T. W celu uniknięcia zaburzeń hematologicznych, w trakcie leczenie tymoglobuliną, dawki leków o potencjale mielotoksycznym (MPA, inhibitory mTOR, azatiopryna) powinny być redukowane lub czasowo przerywane. Surowice antytymocytarne są preparatem dożylnym o działaniu natychmiastowym, okres półtrwania wynosi 3 tygodnie. Po 2 miesiącach królicza IgG wykrywana u 80% leczonych, 40% pacjentów wytwarza przeciwciała, w większości w ciągu pierwszych 15 dni. Stąd nie podaje się tych leków dłużej niż 14 dni, dyskusyjne są także reterapie, 24 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 24 2016-11-24 13:35:44 aczkolwiek opisywane w literaturze, również stosowane w Polsce. Większość objawów ubocznych stosowania przeciwciał poliklonalnych jest związana z podawaniem obcogatunkowego białka, stąd często obserwowane są dreszcze, gorączka, bóle stawów. Choroba posurowicza występuje rzadko ze względu na jednoczasowe podawanie innych leków immunosupresyjnych i zapobieganie wytwarzaniu przeciwciał antyidiotypowych. Podawanie przeciwciał poliklonalnych zwiększa też istotnie częstość występowania infekcji oportunistycznych i rozwoju PTLD. Monoklonalne przeciwciało anty-IL-2R (bazyliksymab Simulect, Novartis). Miejscem uchwytu działania bazyliksymabu jest łańcuch α (cząsteczka CD25) receptora dla IL-2. Ulega ona ekspresji na aktywowanych limfocytach T. Wynikiem wiązania się przeciwciała z receptorem jest hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od IL-2. Wykorzystuje się je do profilaktyki ostrego odrzucania. Bazyliksymab jest mysim przeciwciałem, które zostało poddane obróbce przy użyciu metod inżynierii genetycznej, tak aby znaczną część przeciwciała mysiego (75%) zastąpić fragmentem ludzkiej immunoglobuliny IgG. Powstały w ten sposób lek wykazuje się niską immunogennością, nie indukuje powstawania anty-mysich przeciwciał. W wyniku tego przeciwciała te mają długi czas półtrwania we krwi obwodowej, nie indukują też tzw. zespołu uwalniania cytokin. Bazyliksymab podawany jest dożylnie w dawkach po 20 mg w pierwszej i czwartej dobie po zabiegu transplantacji narządu. Taki sposób podawania leku blokuje receptor dla IL-2 przez 30–45 dni. Nie obserwuje się istotnych działań niepożądanych. Monoklonalne przeciwciało anty-CD20 (rutyksymab MabThera, Roche). Rutyksymab jest chimerycznym, mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko cząsteczce CD20 obecnej na limfocytach B. U chorych po transplantacji narządów stosowany jest ze wskazań pozarejestracyjnych. Podanie leku wywołuje szybką i długotrwałą deplecję limfocytów B. Odnowa limfocytów rozpoczyna się po 6 miesiącach, powracając do wartości prawidłowych po ok 9–12 miesiącach. W transplantologii klinicznej jest podawany z różnych wskazań jak odczulanie u chorych wysokouczulonych, w przypadku wystąpienia niezgodności w zakresie grup głównych krwi, w celu leczenia odrzucania humoralnego. W trackie leczenia rutyksymabem należy monitorować regularnie morfologię, z oznaczaniem komórek CD19+. Stosowanie RTX, jako leku powodującego długotrwałą deplecję limfocytów B związane jest z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak: hipogammaglobulimemia, zakażenia oportunistyczne (Pneumocystis ijroveci) i reaktywacja zakażeń wirusowych (CMV, HBV, HCV), postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), włóknienie płuc (RALI syndrom – rituxymab associated lung injury). Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia wymienionych powikłań. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 25 25 2016-11-24 13:35:45 Wyniki pierwszego randomizowanego badania zastosowania RTX w indukcji u biorców nerki opublikował van den Hoogen i wsp. Jedną dawkę RTX 375 mg/m2 pc. stosowano śródoperacyjnie, schemat immunosupresji podstawowej obejmował MMF, takrolimus i GS. RTX otrzymało 136 biorców nerki a placebo 142 chorych. Pacjentów stratyfikowano jako niskiego ryzyka immunologicznego (RTX-110, placebo-108) oraz wysokiego ryzyka immunologicznego w przypadku kolejnego przeszczepu lub PRA > 6% (RTX-28, placebo-34). Oceniano częstość występowania procesu ostrego odrzucania w ciągu 6 miesięcy po transplantacji. Czas obserwacji wynosił 24 miesiące. Częstość potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania po 6 miesiącach była porównywalna (RTX 16,7% versus placebo 21,2%). Natomiast odnotowano większą częstość procesu odrzucania w grupie chorych immunizowanych nie otrzymujących RTX – 38,2% w porównaniu z otrzymującymi RTX 17,9% (p = 0,004). Otrzymane wyniki wskazują, że pojedyncza dawka RTX nie zmniejsza ryzyka wystąpienia procesu ostrego odrzucania w całej populacji ale może być korzystna u biorców nerki wysokiego ryzyka immunologicznego. Terapia RTX była bezpieczna, nie obserwowano w ciągu 24 miesięcy obserwacji zwiększonej częstości zakażeń ani nowotworów. Ekulizumab (Soliris, Alexion) Jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem hamującym aktywność składowej C5 dopełniacza, zapobiega tym samym powstaniu kompleksu ataku błonowego C5b-C9. Pierwotnie lek został zarejestrowany do leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii, a następnie do leczenia atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS). U chorych po transplantacji narządów stosowany bywa ze wskazań pozarejestracyjnych w profilaktyce, leczeniu odrzucania zależnego od przeciwciał, u chorych z nawrotem aHUS w przeszczepie. U chorych leczonych ekulizumabem mogą często występować bakteryjne powikłania infekcyjne oraz zaburzenia hematologiczne. Istotnym ograniczeniem w stosowaniu leku jest jego bardzo wysoka cena. Bortezomib (Valcade, Janssen) Bortezomib jest dipeptydową pochodną kwasu borowego, silnym, odwracalnym inhibitorem proteasomu 26S. Lek jest zarejestrowany do leczenia szpiczaka mnogiego, wywołuje deplecję plazmocytów. U chorych po transplantacji narządów bywa stosowany ze wskazań pozarejestracyjnych do leczenia odrzucania zależnego od przeciwciał. Bortezomib jest metabolizowany w wątrobie przy udziale m. in CYP3A4, należy więc zwrócić uwagę na potencjalne interakcje. Objawami ubocznymi obserwowanymi u chorych leczonych bortezomibem są powikłania ze strony przewodu pokarmowego, małopłytkowość oraz neuropatia obwodowa. 26 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 26 2016-11-24 13:35:45 Dobór schematu leczenia immunosupresyjnego Należy podkreślić, że decyzja o wyborze konkretnego schematu leczenie immunosupresyjnego zależy od indywidualnych wskazań/przeciwwskazań pacjenta oraz doświadczenia ośrodka. W każdym przypadku do podstawowego schematu można dołączyć leczenie indukcyjne uwzględniając indywidualny profil zagrożeń i korzyści biorcy nerki, zwłaszcza ryzyko immunologiczne. Ocena ryzyka immunologicznego u biorców nerek w oparciu o dostępne w Rejestrach Ustawowych wyniki badań obecności aloprzeciwciał Poniżej zaprezentowano dostępne w polskim systemie transplantacyjnym metody oceny immunologicznej biorców oraz próbę zinterpretowania wyników mającą na celu zaproponowanie protokołu immunosupresyjnego z indukcją w oparciu o ryzyko immunologiczne biorcy nerki. PRA CDC (Panel Reactive Antibodies Complement Dependent Cytotoxicity) Dostępne: https://rejestry.net./tx/ Zakładka: Pracownia zgodności tkankowej Okienko: „wpisz HLA, PRA – biorcy” Szukaj: należy wpisać nazwisko chorego Okienko PRA: pojawia się tabela z wynikami kolejnych (wg dat) wyników PRA (%) Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 27 27 2016-11-24 13:35:45 Badanie wykonywane u chorych co 3 miesiące. Wyniki w skali od 0% do 100% określają stopień zimmunizowania pacjenta na podstawie odsetka dodatnich reakcji z panelem limfocytów od 30 losowych dawców. W teście wykrywane są przeciwciała wiążące komplement. Ocena immunizacji potencjalnych biorców w teście PRA CDC ma wiele ograniczeń wpływających na ostateczny wynik – losowy panel limfocytów, natężenie ekspresji antygenów HLA, jakość użytego komplementu, subiektywna (mikroskopowa) ocena testu. Niskie stężenia oraz przeciwciała przeciw rzadkim swoistościom HLA mogą być niewykryte. Słaba czułość metody serologicznej CDC sprawia, że pacjenci określeni w teście jako 0% PRA CDC, w rzeczywistości mają niewykryte aloprzeciwciała. Podstawową zaletą testu jest oznaczenie przeciwciał wiążących komplement. Niezbędnym uzupełnieniem oceny immunizacji chorego są testy fazy stałej (np. Luminex), które umożliwiają wykrycie niskich stężeń przeciwciał IgG anty-HLA, a także określenie swoistości w klasie I i II przeciwciał anty – HLA. Taka identyfikacja przeciwciał pozwala na dobór dla biorcy zimmunizowanego najlepszego dawcy, wobec którego nie ma swoistych przeciwciał anty-HLA (DSA – donor specific antibodies). Ocena immunizacji chorego testami fazy stałej (Luminex) Dostępne: https://rejestry.net./tx/ Zakładka: Pracownia zgodności tkankowej Okienko: „wpisz HLA, PRA – biorcy” Szukaj: należy wpisać nazwisko chorego Okienko HLA: Zaznaczyć – pojawiają się tabele, m.in.: 28 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 28 2016-11-24 13:35:45 W tabeli „Wynik oznaczenia przeciwciał anty-HLA” umieszczone są wyniki testu przesiewowego (Luminex screen), który określa jakościowo obecność (dodatni) lub brak (ujemny) przeciwciał IgG anty HLA w klasie I i II oraz przeciwciał anty-MICA. Kolumna „MFI max (tys.)” – (MFI – mean fluorescence intensity) jest pośrednią, półilościową oceną natężenia obecności przeciwciał. Wartość podana w tabeli dotyczy najwyższej (maksymalnej) wartości MFI dla przeciwciała anty-HLA w badanej klasie (skala MFI od 0 do ok. 25 000). Kolumna „data” dotyczy daty pobrania surowicy od chorego, pozwala prześledzić dynamikę zmian. Przeciwciała anty-MICA nie są wykrywane w przed-przeszczepowym teście cross-match. Informacja o ich obecności może być pomocna przy interpretacji odrzucania humoralnego przy braku przeciwciał anty-HLA. Pacjenci, u których uzyskano wynik dodatni w teście przesiewowym mają w następnym etapie oznaczone swoistości antygenowe przeciwciał anty-HLA (test Luminex SAB – Single Antigen Beads). Wyniki oznaczeń umieszczone są w 2 tabelach: Tabele „Specyficzności przeciwciał anty-HLA” klasa I, klasa II Poszczególne kolumny dotyczą odpowiednich loci klasy I HLA (A,B,C) oraz klasy II HLA (DR, DQ, DP). Kolumna „specyficzności przeciwciał (MFI)” zawiera informację o swoistości przeciwciała i MFI np.: •zapis „1(5730)” w wierszu dla locus A oznacza obecność w surowicy przeciwciała anty HLA A1 o wartości MFI 5730 •zapis „4(15741)” w wierszu dla locus DR oznacza obecność w surowicy przeciwciała anty HLA DR 4 o wartości MFI 15741 Kolumna „data” dotyczy daty pobrania surowicy od chorego, pozwala prześledzić dynamikę zmian. Wyniki dotyczące liczby swoistości przeciwciał anty-HLA klasy I i/lub II (tj. liczby antygenów HLA wobec których chory ma przeciwciała) oraz wartości MFI są informacją o stopniu zimmunizowania potencjalnego biorcy. Przyjęcie określonej wartości MFI (cut-off) dla przeciwciał anty-HLA, które są swoiste wobec konkretnego dawcy (DSA) pozwalają określić nieakceptowane niezgodności (UAMs) i w konsekwencji wykonać wirtualny cross match (vXM). Dobór dawca – biorca do przeszczepu Wyniki oznaczenia przeciwciał anty-HLA dla poszczególnych chorych zgłoszonych na Krajową Listę Oczekujących są zapisane w bazie danych Rejestrów Ustawowych w „karcie zgłoszenia chorego”. Wpisane wartości są wykorzystane w czasie procedury doboru potencjalnych biorców po zgłoszeniu dawcy. Ostateczna decyzja o przeszczepieniu nadal oparta jest o ujemny wynik biologicznej próby krzyżowej CDC (uniknięcie nadostrego odrzucania). Jednak w celu poprawy wyników transplantacji związanych z obecnością aloprzeciwciał niewykrytych w teście, a wpływających na ostre odrzucanie zależne od przeciwciał (AMR) oraz odległe wyniki, konieczna jest przed-przeszczepowa identyfikacja pacjentów podwyższonego ryzyka immunologicznego przy użyciu testów stałej fazy (Luminex). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 29 29 2016-11-24 13:35:45 Zgodnie z wytycznymi Centrum Organizacyjno-Koordynacyjnego ds. Transplantacji POLTRANSPLANT z dn. 21.01.2016 r. badania wykonane w surowicach nie starszych niż 6 miesięcy stanowią podstawę do tzw. vXM, w którym program komputerowy porównuje antygeny HLA dawcy z przeciwciałami anty-HLA potencjalnych biorców z listy KLO w celu określenia czy wcześniej oznaczone przeciwciała są swoiste wobec dawcy (DSA) i jaka jest ich wartość MFI. Na świecie wciąż nie osiągnięto konsensusu co do wartości (cut-off) MFI przeciwciał anty-HLA swoistych dla dawcy (DSA), która określałaby UAMs u dawcy (Susal C et al. Tissue Antigens, 2013, 82, 83-92). Algorytm doboru w różnych ośrodkach transplantacyjnych opiera się na własnym doświadczeniu i w oparciu o postęp wiedzy. Na podstawie dostępnej literatury oraz wytycznych (Guidelines for the detection and characterisation of clinically relevant alloantibodies in allotransplantation” BSHIT/BTS version 3.0, Revised June 2014) przyjęliśmy, że MFI > 5000 dla DSA jest wartością predykcyjną dla dodatniego biologicznego XM FCXM (czulszego niż XM CDC) i dlatego potencjalny biorca z MFI > 5000 dla DSA, jako vXM pozytywny nie pojawi się na liście do cross match’u biologicznego i musi czekać na innego dawcę (z innymi antygenami HLA). •Chory z obecnymi DSA (MFI > 5000) nie pojawi się na ostatecznej liście typowania tkankowego, ale będzie jedynie widoczny na pierwotnej liście w pracowni zgodności tkankowej z informacją„ vXM jest pozytywny”, a obok w kolumnie pojawią się informacje o DSA (swoistości i MFI). 30 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 30 2016-11-24 13:35:45 Chory taki nie pojawi się na liście ostatecznej czyli po XM CDC (biologicznym) jako, że nie będzie on wykonywany. Informacja o pozytywnym vXM oraz specyficznościach przeniesie się także do karty zgłoszenia chorego w KLO w zakładce „lista typowań”. •Chory z DSA 2000-5000 MFI pojawi się na liście typowania tkankowego z informacją „vXM pozytywny” oraz informacją o swoistościach i MFI obecnych DSA. Będzie wykonany XM CDC (biologiczny). Jeśli cross -match CDC (biologiczny) będzie negatywny, lekarz dokonujący wyboru z listy podejmie decyzję o wyborze chorego do przeszczepienia nerki. Informacja o pozytywnym vXM oraz specyficznościach przeniesie się także do karty zgłoszenia chorego w KLO w zakładce „lista typowań”. •Chory z DSA < 2000 MFI pojawi się na liście typowania tkankowego z informacją „vXM negatywny” oraz swoistością i MFI DSA i będzie miał wykonany cross-match CDC (biologiczny). Jeśli cross-match CDC (biologiczny) będzie negatywny, lekarz dokonujący wyboru z listy podejmie decyzję o wyborze chorego do przeszczepienia nerki. Informacja o negatywnym vXM, ale o obecnych przeciwciałach anty HLA wobec dawcy przeniesie się do karty zgłoszenia chorego w KLO w zakładce „lista typowań” Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 31 31 2016-11-24 13:35:45 Na podstawie przyjętych przedziałów (cut-off) wartości MFI dla DSA przyjęto cztery poziomy ryzyka odrzucania immunologicznego i zaproponowano odpowiednie postępowanie immunosupresyjne (Tab. 1.). Tabela 1. Wskazania do indukcji przeciwciałami polikonalnymi i monoklonalnymi (anty CD25 IL2R) w zależności od poziomu ryzyka immunologicznego poziom ryzyka MFI I Ab anty HLA niewykrywalne II DSA < 2000 opis przeciwciała poliklonalne Standardowe ryzyko odrzucania nie wskazane decyzja o podaniu zależy od innych czynników Minimalne ryzyko nadostrego odrzucania (HR – Hyperacute Rejection) związane z niskim stężeniem DSA, ale wyższe niż w standardowym ryzyku odrzucania do rozważenia w przypadku wcześniejszych transplantacji straconych w wyniku AMR i w przypadku wskazane podanie jeśli nie ma czynników wymienionych w kolumnie obok XM CDC (+) w poprzednich typowaniach (widoczne w KLO zakładce „lista typowań”) III IV anty CD25 IL2R DSA 2000–5000 Niskie ryzyko HR, ale zwięk- wskazane szone ryzyko wczesnego odrzucania typu humoralnego (AMR) z uszkodzeniem graftu DSA > 5000 Przeciwwskazanie do transplantacji pacjent czeka na innego dawcę (z innymi HLA) * inne postępowanie dotyczy chorych bardzo dużego ryzyka immunologicznego opisanych w podrozdziale „Chorzy do retransplantacji i z PRA CDC > 80%”. Przy przeszczepie biorców z II i III poziomu ryzyka (DSA > 2000 lub 2000–5000 MFI) możliwa jest dokładniejsza ocena ryzyka immunologicznego poprzez wykonanie retrospektywnego XM w cytometrze przepływowym FCXM (w dniu przeszczepienia, surowica biorcy i limfocyty dawcy, które były użyte do XM CDC). Ujemny FCXM z limfocytami T i B, przy wykrytej wyłącznie metodą Luminex SAB obecności DSA IgG klasy I lub II klasyfikuje biorcę do grupy standardowego ryzyka immunologicznego. Również do standardowego ryzyka 32 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 32 2016-11-24 13:35:45 immunologicznego odrzucania należy potencjalny biorca, u którego stwierdza się metodą Luminex SAB obecność aloprzeciwciał, które nie są DSA, a wynik FCXM jest ujemny (wg Guidelines for the detection and characterisation of clinically relevant alloantibodies in allotransplantation” BSHIT/BTS version 3.0, Revised June 2014, Tab.1.). Uzyskanie tej dodatkowej informacji może pozwolić na modyfikację immunosupresji w kolejnych dniach, poprzez podanie lub niepodanie kolejnych dawek przeciwciał poliklonalnych. Chorzy do retransplantacji i z PRA CDC >80% – grupa bardzo wysokiego ryzyka immunologicznej utraty przeszczepu. Potencjalni biorcy na liście KLO, którzy zgłoszeni są do retransplantacji oraz chorzy z PRA CDC >80% (obecnie traktowani jako „przeszczep obligatoryjny” przy ujemnym wyniku próby krzyżowej CDC) należą do grupy bardzo wysokiego ryzyka immunologicznej utraty przeszczepu (highly increased risk for immunological graft loss). Chorzy ci powinni być objęci odrębnym postępowaniem przed i po transplantacyjnym, takim jak: odczulanie, dobry dobór w rozszerzonym układzie HLA (A,B,C,DR,DQ,DP), dokładne zdefiniowanie nieakceptowanych niezgodności UAMs, dobór dawca – biorca poprzez odpowiednie programy np. Acceptable Mismatch Program Eurotransplantu, Heidelberg Algorithm, próba krzyżowa FCXM + CDC, surowica świeża (z dnia przeszczepu), monitorowanie DSA przed- i po transplantacji, biopsje protokolarne. Zgodnie z wytycznymi Niemieckiego Towarzystwa Immunogenetycznego (Süsal C. i wsp Tissue Antigens 2015, 86: 317-324) jeżeli potencjalny biorca należy do grupy bardzo wysokiego ryzyka immunologicznego (np. pacjent do retransplantacji, dodatni w I lub II kasie HLA w testach komórkowych CDC lub testach fazy stałej, a także pacjent do pierwszego przeszczepienia, ale dodatni w klasie I oraz II HLA w testach komórkowych CDC lub w testach fazy stałej) to dla określenia UAM należy przyjąć niższą wartość MFI (3000 DSA) aniżeli dla pozostałych grup poziomu ryzyka immunologicznego (5000 DSA) oraz przyjąć odrębne postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne. W Polsce, w chwili obecnej, jeśli pacjent z tej grupy ryzyka dojdzie do etapu typowania i będzie miał ujemny XM CDC oraz ujemny vXM, to powinien otrzymać indukcję przeciwciałami poliklonalnymi oraz ewentualnie IVIG (dodatkowe działania przekraczają ramy tego opracowania). Pacjenci do retransplantacji, którzy po dokładnym zbadaniu testami komórkowymi (CDC) i fazy stałej (Luminex) nie wykazują obecności aloprzeciwciał (lub niskie, poniżej 2000 MFI) i nie mają DSA – mimo, że dostępne badania immunologiczne wskazują na ryzyko standardowe, biorąc jednak pod uwagę zjawisko pamięci immunologicznej oraz dobór w ograniczonym układzie HLA A,B,DR (bez HLA C, DQ, DP), należy rozważyć protokół immunosupresji jak w III poziomie ryzyka wg Tab. 1. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 33 33 2016-11-24 13:35:46 Podsumowanie Przy ocenie poziomu ryzyka należy pamiętać, że nie ma jednego, idealnego testu pozwalającego oszacować stan immunizacji potencjalnych biorców nerki. Dopiero kombinacja różnych testów (komórkowych i fazy stałej) pozwala na odpowiednią kategoryzację i bezpieczne tzn. standardowego ryzyka, przeszczepienie. Dobra współpraca diagnosty laboratoryjnego z klinicystą pozwala zinterpretować znaczenie wykrytych przeciwciał anty-HLA w kontekście historycznej i bieżącej przeszłości immunizacyjnej potencjalnego biorcy (transplantacje, transfuzje, ciąże, infekcje, szczepienia, leczenie przeciwciałami) oraz technicznych ograniczeń związanych ze stosowanymi metodami badawczymi. Na ryzyko immunologiczne wystąpienia procesu ostrego odrzucania obok przedstawionego powyżej stopnia immunizacji składają się takie czynniki jak: niezgodność w układzie HLA (zwłaszcza DR), młody wiek biorcy, starszy wiek dawcy, rasa, dawca o rozszerzonych kryteriach, zmarły dawca vs żywy dawca, retransplantacja, długi czas niedokrwienia zimnego, wystąpienie opóźnionej funkcji przeszczepu (DGF), niezgodność ABO. Zastosowanie leczenia indukcyjnego Decyzja o zastosowaniu leczenia indukcyjnego powinna być oparta o ocenę ryzyka immunologicznego dawca/biorca. Leczenie indukcyjne wskazane jest u chorych wysokiego ryzyka immunologicznego, przy PRA > 50% preferowane są leki powodujące deplecję limfocytów. Indukcja zalecana jest także u chorych umiarkowanego ryzyka immunologicznego (preferowane anty-CD25). Stosowane jest także w schematach minimalizacji GS lub CNI. Leczenie indukcyjne zmniejsza ryzyko wystąpienia procesu ostrego odrzucania przeszczepu. Stosowanie leczenia indukcyjnego wykazuje duże różnice pomiędzy krajami i ośrodkami transplantacyjnymi. Podkreśla się, że decyzja o zastosowaniu indukcji i jej rodzaju powinna być indywidualizowana w oparci o profil zagrożeń i korzyści biorcy przeszczepu. Leczenie indukcyjne deplecyjne związane jest z większą częstością powikłań (leukopenia, infekcje, nowotwory), nie ma także przekonywujących dowodów korzystnego wpływu na przeżycie przeszczepu nerkowego w odległej obserwacji. W badaniach randomizowanych bazyliksymab vs placebo stwierdzono istotnie mniejszą częstość procesu ostrego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji nerki przy zastosowaniu indukcji, nie obserwowano jednak różnic w przeżywalności pacjenta i przeszczepu. Badanie randomizowane bazyliksymab vs rATG u chorych umiarkowanego i podwyższonego ryzyka wykazało istotnie mniejszą częstość procesu ostrego odrzucania po 12 miesiącach w grupie leczonej rATG, efekt ten utrzymywał się po 5 latach obserwacji, natomiast przeżycia pacjentów i przeszczepów po 5 latach były 34 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 34 2016-11-24 13:35:46 porównywalne pomiędzy grupami. Wyniki opublikowanych prac w 2014 wskazują, że u umiarkowanie uczulonych biorców nerki indukcja ATG w porównaniu z bazyliksymabem jest związana ze zmniejszeniem występowania dnDSA i ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał po transplantacji. W 2016 roku Opelz na podstawie rejestru CTS opublikował w NDT skuteczność i bezpieczeństwo indukcji za pomocą przeciwciał poliklonalnych (rATG) i monoklonalnych anty-IL w oparciu o dane 38311 biorców pierwszego przeszczepu nerki od zmarłego dawcy (2004–2013). Indukcję otrzymało 59% biorców, w tym 63% biorców podwyższonego ryzyka (jeden lub więcej kryteriów wiek < 30 lat lub > 60 lat, ostatnie PRA > 0%, CIT > 24h, 5 lub 6 niezgodności HLA, Afroamerykanin, niezgodność ABO) i 53% biorców niskiego ryzyka. rATG otrzymało 9% biorców a anty-IL-2 – 50% biorców. Większość chorych otrzymywała trójlekowy schemat immunosupresji obejmujący takrolimus, MMF i GS. Zarówno rATG, jaki i anty-IL-2 zmniejszały ryzyko utraty przeszczepu oraz ryzko wystąpienia procesu ostrego odrzucania u pacjentów podwyższonego ryzyka w porównaniu z niestosowaniem indukcji. Natomiast u biorców niskiego ryzyka żadna z zastosowanych indukcji nie miała wpływu na wystąpienie procesu odrzucania lub utraty przeszczepu. Częstość hospitalizacji z powodu infekcji była podwyższona zarówno u otrzymujących rATG, jak i anty-IL-2. Na podkreślenie zasługuje informacja, ze w porównaniu z populacją, która otrzymała przeszczep w latach 1994–2003, u biorców z lat 2004–2014 otrzymujących rATG nie stwierdzono podwyższonej częstości chłoniaków non-Hodgin w porównaniu z chorymi nie otrzymującymi indukcji. Zdaniem Autorów leczenie indukcyjne powinni otrzymywać tylko biorcy podwyższonego ryzyka, biorcy niskiego ryzyka nie odnoszą dodatkowych korzyści. W przedstawionych analizie Opelza zastosowano model analizy regresji propensity score dla zmniejszenia błędu nierandomizowanego doboru chorych do badanych grup. Bez indukcji Bzyliksymab Surowica antytymocytarna Niskie ryzykoWysokie ryzyko 0 niezgodności HLA Rośnie wraz z niezgodnością HLA Żywy dawca Młody biorca i starszy dawca Rasa kaukaska Afro-Amerykanie Niskie PRA Wysokie PRA Nieobecność DSA Obecność DSA Zgodność grup krwi Niezgodność grup krwi Natychmiastowe podjęcie funkcji DGF Krótki CIT Długi CIT Pierwsze przeszczepienie Retransplantacja Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 35 35 2016-11-24 13:35:46 Działania niepożądane leków immunosupresyjnych Działanie Nefrotoksyczność MykoCykloEveroli- fenolan sporyna Takrolimus Sirolimus mus mofetylu +++ +/– nasila toks. CNI ++ +/– nasila toks. CNI Mykofenolan AZA sodu GS – – – – Mielotoksyczność Anemia – – ++ + + + + – Leukopenia – - + + + + + – Trombocytopenia HUS HUS ++ ++ + + + – Ryzyko sercowo-naczyniowe Zaburzenia lipidowe ++ + +++ +++ – – – ++ Nadciśnienie +++ + – – – – – + Zaburzenia metabolizmu glukozy Cukrzyca potransplantacyjna ++ +++ + + – – – (++) nasila dz. CNI – – – +/– Zaburzenia nerwowo-mięśniowe ++ +++ – – Zmiany kosmetyczne Hirsutysm + – – – – – – – Łysienie – + – – – – +/– +/– Otyłość – – – – – – – ++ Trądzik – – – – – – – + Przerost dziąseł + – – – – – – – +/– + – ++ + – – Zaburzenia pokarmowe – INNE Stomatitis +/– – ++ + – – – – Lymphocele – – + + + + – – Gojenie ran – – + + – – – +/– Osteoporoza +/– – – – – – – ++ Zahamow. wzrostu – – – – – – – + 36 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 36 2016-11-24 13:35:46 PODSTAWOWE PROTOKOŁY IMMUNOSUPRESJI W PRZESZCZEPIANIU NERKI IMMUNOSUPRESJA Z ZASTOSOWANIEM TRZECH LEKÓW 1.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI Cyklosporyna A + Mykofenolan mofetylu + GS Dzień GS MMF CsA –1 -------- 1 x 1,0 g p.o. 5 mg/kg mc p.o. 1 godz. 0 godz. +12 MP 250 mg i.v. MP 250 mg i.v. ----------- 5 mg/kg mc. p.o. albo 2 mg/kg mc. i.v wlew/2 godz. 2 MP 250 mg i.v 2,5–3,0 g/d 2 x 3–5 mg/kg mc. 3 Prednizon 0,5 mg/kg mc. 2,5–3,0 g/d 4 Prednizon 0,5 mg/kg mc. 2,5–3,0 g/d C0 200–300 ng/ml C2 1000–1500 ng/ml 5 i dalsze Prednizon 0,5 mg/kg mc. 2,5–3,0 g/d Zasady dalszego stosowania leków: a. Prednizon: najczęstszą doustną dawką początkową jest 0,5 mg/kg mc. następnie dawka jest obniżana do osiągnięcia 10 mg/d po 3 miesiącach, 5 mg po 6 miesiącach. Niektóre ośrodki stosują metyloprednizolon. Zwykle jest to Medrol lub Metypred w dawkach odpowiednio niższych (4 mg metyloprednizolonu = 5 mg prednizonu). b.Mykofenolan mofetylu: Lepszą ekspozycję na MPA w skojarzeniu z CsA uzyskuje się przy początkowej dawce MMF co najmniej 2,5 g/dobę (stosowano dawki do 4,0 g/dobę). Wyniki badań randomizowanych (badania APOMYGRE, FDCC i Opticept przeprowadzone z zastosowaniem oryginalnego MMF – CellCept) wykazują, że terapeutyczne monitorowanie MPA poprawia jego skuteczność w ciągu pierwszych 3 miesięcy po transplantacji. Dostosowanie dawki leku do AUC MPA zmniejsza ryzyko procesu ostrego odrzucania. Wskazane jest oznaczenie MPA w 3, 7, między 10 a 14 dobą po transplantacji, dodatkowo przy zmianie leczenia immunosupresyjnego u pacjentów nie otrzymujących indukcji, w 2-lekowych schematach immunosupresji, przy redukcji CNI, w schematach bez CNI, przy opóźnionej czynności przeszczepu, wystąpieniu ostrego odrzucania, wystąpieniu działań niepożądanych, u chorych wysokoimmunizowanych, u dzieci i młodocianych, przy zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, przy interakcjach lekowych. MPA C0 wykazuje niską korelację z AUC, dlatego oznaczanie AUC jest bardziej wskazane, istnieją wzory na obliczanie AUC MPA na podstawie 3 pobranych próbek LSS (0, 30 min, 2 h po przyjęciu MMF), Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 37 37 2016-11-24 13:35:46 można skorzystać z systemu Bayesian (20 min, 1 h, 3 h). Docelowa zalecana ekspozycja MPA AUC0–12 wynosi 30–60 mg*h/l przy stosowaniu inhibitorów kalcyneuryny. Jeżeli ośrodek oznacza tylko C0, to powinno ono wynosić C0 >1,3 mg/l (zalecane 3-5 mg*h/l). Ekspozycja na MMF wzrasta w ciągu pierwszych 3 miesięcy po transplantacji nawet o 90%, dlatego wczesna redukcja dawki nie jest wskazana. Ze względu na wpływ cyklosporyny na krążenie wątrobowo-jelitowe MPA ekspozycja na MMF jest niższa niż przy leczeniu takrolimusem. Nie wykazano ścisłej korelacji MPA AUC z wystąpieniem działań niepożądanych MMF. c. Cyklosporyna A: monitorowanie stężeń cyklosporyny w czasie C0 lub C2 jest obowiązkowe (obecnie częściej wykonywane jest C0). Zalecane poziomy C2 (bez względu na metodę oznaczania): 0–3 miesiące – 1000–1500 ng/ml, 3–6 miesięcy – 800–1000 ng/ml, powyżej 6 miesięcy 400–600 ng/ml. Zalecane poziomy C0 to 200–300 ng/ml przez pierwsze 3 miesiące, stopniowo obniżać dawkę do poziomu 100–150 ng/ml po 6 miesiącach, w późniejszym okresie utrzymywać poziom 75–125 ng/ml (zazwyczaj dawka podtrzymująca 2–6 mg/kg mc./dobę). W razie konieczności podania dożylnego CsA należy podać 1/3 dawki stosowanej doustnie. 2.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI: Cyklosporyna A + Mykofenolan sodu + GS CsA + GS jak w protokole z MMF. Standardowa dawka dobowa MPS wynosi 1440 mg (2 x 720 mg) i jest równoważna 2,0 MMF. Poziom C0 MPA nie wykazuje korelacji z AUC przy leczeniu MPS, dlatego jeżeli istnieją wskazania do terapeutycznego monitorowania należy oznaczać AUC MPA 12-godzinne (krew pobierana po 40 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 godzinach) lub LSS pięciopunktowe. Należy wziąć pod uwagę, że opracowane dla MMF skrócone wzory –LSS – do oznaczania AUC MPA nie mogą mieć zastosowania do obliczania AUC MPA dla MPS. W przypadku MPS Tmax MPA osiągane jest później, natomiast AUC równoważnych dawek MMF i MPS jest porównywalne. 3.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI: Takrolimus +MMF + GS Dzień Steroidy (–) „1” Takrolimus MMF 0,1 mg/kg mc. p.o. 1,0 1 (0,00h) MP 250 mg i.v. 2 x 0,1 mg/kg mc. -------- 2 MP 125 mg i.v. 2 x 0,1 mg/kg mc. 2 x 1,0 3 MP 125 mg i.v. 2 x 0,1 mg/kg mc. 2 x 1,0 4 Prednizon 20 mg p.o. 2 x 0,1 mg/kg mc. 2 x 1,0 5 Prednizon 20 mg p.o. C0 12–15 ng/ml 2 x 1,0 6 i kolejne Prednizon 20 mg p.o. jw. jw. 38 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 38 2016-11-24 13:35:46 4. SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI Takrolimus MR + MMF i GS Dzień Takrolimus MR Takrolimus MR Przed zabiegiem 0,1 mg/kg mc. --------- 1 doba 1 x 0,2 mg/kg mc. 1 x 0,25mg/kg mc. po 2 doba 1 x 0,2 mg/kg mc. po 1 x 0,20 mg/kg mc. 3 doba 1 x 0,2 mg/kg mc. 1 x 0,20 mg/kg mc. 4 doba 1 x 0,2 mg/kg mc. 1 x 0,20 mg/kg mc. 5 doba C0 12–15 ng/ml C0 12–15 ng/ml 6 i kolejne jw. jw. Takrolimus stosowany dwa razy na dobę podawany jest w dawce 0,1 mg/kg mc. przed operacją, w pierwszej dobie 2 x 0,1 mg/kg mc. W oparciu o przeprowadzone badania farmakokinetyczne zaleca się obecnie dawkę takrolimusu MR 0,1 mg/kg mc. przed operacją i 0,2 mg/kg mc. w pierwszej dobie, zwiększa to ekspozycję na lek w pierwszych 3 dobach. Dawka przed operacją powinna być podana w ciągu 12 godzin przed reperfuzją, natomiast dawka pooperacyjna powinna być zastosowana w odstępie co najmniej 4 godzin od dawki przed reperfuzją ale nie dłużej niż 12 godzin po reperfuzji. Oznaczenia farmakokinetyczne należy wykonać po pierwszej dawce pooperacyjnej podanej rano. Jeśli pierwsza dawka TAC MR jest podawana dopiero po zabiegu operacyjnym, powinna uwzględniać 30% niższą biodostępność w pierwszej dobie w porównaniu z TAC. Kolejna dawka powinna być równa standardowemu dawkowaniu, od 4 doby biodostępność jest identyczna z preparatem takrolimus. Zasady dalszego stosowania leków: a. Prednizon: dawkowanie niższe niż w leczeniu CsA. Po osiągnięciu poziomu terapeutycznego takrolimusu we krwi należy stopniowo zmniejszać dawki prednizonu tak aby osiągnąć dawkę dobową 10 mg po 4 tygodniach i 5 mg po 3 miesiącach. b.MMF: zalecaną do stosowania w skojarzeniu z takrolimusem dawką MMF jest 2,0 g/dobę (2 x 1,0). Ekspozycja na MPA przy takrolimusie może być wyższa o około 20% niż przy leczeniu CsA, przy stosowaniu tej samej dawki MMF. Zasady TDM dla MPA są takie same jak przy skojarzeniu MMF z CsA. Zalecane AUC dla MPA jest takie samo AUC0–12 30–60 mg·h/l, a C0 > 1,9 ng/l (zalecane 3–5 mg·h/l). Zbyt niskie dawki MMF niezależnie od stosowanego inhibitora kalcyneuryny zwiększają ryzyko wystąpienia ostrego odrzucania. Spulowane wyniki 3 badań farmakokinetycznych MMF z zastosowaniem leku CellCept (Symphony, FDCC i OptiCept) wykazały, ze wyższe AUC MPA przy niższych stężeniach takrolimusu korelują z lepszą czynnością nerek i to niezależnie od stadium przewlekłej choroby nerki przeszczepionej. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 39 39 2016-11-24 13:35:46 c. Takrolimus/Takrolimus MR: dalsze dawkowanie na podstawie monitorowania poziomów we krwi (poziom C0), które w pierwszym miesiącu powinny wynieść 12–15 ng/ml, następnie 8–12, a po 3 miesiącach 5–8 ng/ml. Przy zastosowaniu indukcji docelowe poziomy takrolimusu mogą być niższe 4–11 ng/ml. Nie należy utrzymywać docelowego poziomu poniżej 3 ng/ml. Ponieważ takrolimus i MMF nawet przy prawidłowym dawkowaniu mogą wywoływać objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, każdorazowo należy przeanalizować dawki obu leków i zdecydować, który należy zmniejszyć lub zrezygnować z jego stosowania. Biegunka zwiększa ekspozycję na takrolimus. 5.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI LCPT + MMF i GS Stosowanie MPA i GS tak jak w schematach z TAC i TAC MR Dzień Przed zabiegiem 1 doba 2 doba 3 doba 4 doba 5 doba Envarsus 0,09 mg/kg mc. 1 x 0,17 mg/kg mc. 1 x 0,17 mg/kg mc. 1 x 0,17 mg/kg mc 1 x 0,17 mg/kg mc. C0 12–15 ng/ml 6 i kolejne jw. 6.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI Takrolimus/Takrolimus MR + Mykofenolan sodu+ GS Zalecana dawka MPS 720 mg dwa razy na dobę (1440 mg na dobę). Dawkowanie Takrolimusu/Takrolimusu MR i GS tak jak w schematach z MMF. 7.IMMUNOSUPRESJA Z ZASTOSOWANIEM CZTERECH LEKÓW (INDUKCJA) Tego typu schematy wykorzystywane są u chorych podwyższonego ryzyka immunologicznego oraz po przeszczepieniu trzustki i nerki. Stosuje się leczenie indukcyjne środkami powodującymi deplecję limfocytów: przeciwciałami poliklonalnymi (Thymoglobulin lub Grafalon) lub lub środkami blokującymi receptor dla interleukiny 2 (anty-CD25) – przeciwciałem monoklonalnym bazyliksymab (Simulect) oraz skojarzone podawanie trzech leków: Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + MPA (MMF/MPS) + GS lub rzadziej Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + mTORi (syrolimus/ewerolimus) + GS 40 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 40 2016-11-24 13:35:46 Leczenie indukcyjne z wykorzystaniem przeciwciał poliklonalnych Przeciwciała poliklonalne dostępne w Polsce to Thymoglobulin (Sanofi) Grafalon (Neovii). Wraz z indukcją podaje się jeden z inhibitorów kalcyneuryny w skojarzeniu z pochodnymi kwasu mykofenolowego oraz steroidy. Zamiast pochodnych kwasu mykofenolowego rzadziej stosuje się inhibitory mTOR. Globulina antytymocytarna + Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + MMF/MPS + GS Preparaty globuliny. Rozpoczęcie podawania preparatu globuliny przed rewaskularyzacją zapewnia lepszą profilaktykę uszkodzenia niedokrwienno -reperfuzyjnego i ostrego odrzucania niż podawanie jej po zabiegu. Wlew dożylny globuliny w roztworze 0,9% NaCl należy rozpocząć 2 godziny przed rewaskularyzacją i kontynuować w czasie znieczulenia. Szybkość wlewu dożylnego w ciągu pierwszej godziny nie powinna przekroczyć 1/6 całej dawki początkowej, po znieczuleniu wlew należy tak uregulować aby jeszcze trwał podczas rewaskularyzacji. Thymoglobulin Przed rozpoczęciem podawania Thymoglobuliny zaleca się zastosowanie premedykacji. Na godzinę przed rozpoczęciem podawania Thymoglobuliny należy podać: – dożylnie dzienną dawkę kortykosteroidów, optymalnie 250–500 mg, ale nie mniej niż 2 mg/kg mc. metylprednizolonu – dożylnie dzienną dawkę leku/ów przeciwhistaminowego/ych (anty H1). Uwaga: Nie obowiązuje zalecana poprzednio próba uczuleniowa (ani w postaci dożylnej ani śródskórnej). Minimalny czas podawania dziennej dawki Thymoglobuliny wynosi 6 godzin dla pierwszego wlewu i 4 godziny dla kolejnych. Zaleca się wydłużenie czasu podawania do co najmniej 8, a najlepiej 12 godzin w celu minimalizacji efektu pierwszej dawki. Thymoglobulin podaje się w powolnej infuzji do dużej żyły, wskazane jest założenie wkłucia centralnego. Możliwe jest również podanie do żyły obwodowej z równoczesnym stosowaniem heparyny i hydrokortyzonu w roztworze infuzyjnym 0,9% NaCl w celu zminimalizowania ryzyka zakrzepowego zapalenia żył. Dawkowanie Thymoglobuliny w zapobieganiu procesowi ostrego odrzucania (indukcja): 1,5 mg/kg mc./dobę x 3 – 14 dni (najczęściej 5 dni) Dawka sumaryczna nie powinna być niższa niż 6 mg/kg mc. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 41 41 2016-11-24 13:35:46 Monitorowanie wielkości dawkiThymoglobulin prowadzić należy pod kontrolą liczby krwinek białych i płytek krwi. Monitorowanie w oparciu o liczbę krwinek białych (WBC) : WBC > 3,0 · 109/l: podać kolejną dawkę 3,0 · 109/l > WBC > 2,0 · 109/l pominąć kolejną dawkę WBC < 2,0 · 109/l: zaprzestać podawania Monitorowanie w oparciu o liczbę płytek (PLT) PTL > 7 · 109/l: podać kolejną dawkę 75 · 109/l > PLT > 50 · 109/l: pominąć kolejną dawkę PLT < 50 · 109/l: zaprzestać podawania W niektórych Ośrodkach transplantacyjnych stosowaną metodą monitorowania dawkowania Thymoglobuliny jest oznaczanie liczby komórek CD3+, nie jest ona jednak umieszczona w charakterystyce produktu leczniczego Thymoglobuliny, dlatego jej stosowanie zależy od lokalnej praktyki Ośrodka transplantacyjnego. Monitorowanie w oparciu o liczbę CD3+ CD3+ > 50 kom/μl zwiększyć kolejną dawkę CD3+ > 20 kom/μl podać kolejną dawkę CD3+ < 20 kom/μl pominąć kolejną dawkę Grafalon (dawnyATG Fresenius S) Uwaga: Nie obowiązuje próba uczuleniowa Godzinę przed podaniem Preparatu Grafalon należy podać premedykację tak jak przy wlewie Thymoglobuliny. Dawkowanie Grafalonu: 2–5 mg na kg mc./dobę; najczęściej 3–4 mg/kg mc. przez 5–14 dni Monitorowanie WBC, liczby płytek czy CD3+ takie samo jak w leczeniu Thymoglobulin. MP: 250-500mg i.v. przed wlewem globulin a dalej jak w leczeniu standardowym. MMF/MPS: jak w leczeniu standardowym. Ponieważ dawkowanie MPA jest również pośrednio monitorowane w oparciu o WBC, w przypadku spadku liczby WBC redukcję dawkowania rozpocząć od MPA, nie od Thymoglobuliny lub Grafalonu. Redukcja dawki lub zaprzestanie podawania Thymoglobuliny lub Grafalonu i jednoczesne utrzymanie dawkowania MPA jest niezgodne z ideą indukcji. Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A: doustnie w zwykłych dawkach do osiągnięciu przez pacjenta poziomów terapeutycznych we krwi (cyklosporyny (C0, C2) lub takrolimusu (C0). Wprawdzie w KDIGO 2009 nie zaleca się odraczania włączenia CNI, to jednak w niektórych ośrodkach preferuje 42 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 42 2016-11-24 13:35:46 się włączenie inhibitora kalcyneuryny dopiero 2–3 dni przed zakończeniem stosowania globuliny antytymocytarnej. W czasie bezmoczu w celu uniknięcia nefrotoksyczności inhibitorów kalcyneuryny stosuje się niższe dawki CNI lub opóźnienie ich wprowadzenia. Należy wówczas ostatniego dnia stosowania globuliny antytymocytarnej podać pełną dawkę inhibitora kalcyneuryny. Wskazana profilaktyka anty-CMV u wszystkich biorców poza biorcą seronegatywnym otrzymującym narząd od seronegatywnego dawcy. Leczenie indukcyjne z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego blokującego receptor dla interleukiny-2 (anty-IL-2R). Bazyliksymab w leczeniu indukcyjnym stosuje się u chorych umiarkowanego ryzyka immunologicznego. Schemat z użyciem Bazyliksymabu (Simulect): Bazyliksymab + Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + MMF/ MPS + GS Simulect w dawce 20 mg podaje się dwukrotnie w dniu 0 oraz w dniu 4. Preparat stosuje się we wlewie dożylnym trwającym 20–30 minut. Pierwszą dawkę preparatu podaje się przed rewaskularyzacją narządu. Stosowanie Simulectu nie wymaga specjalnego monitorowania. Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A – jak w standardowym schemacie 3-lekowym MMF/MPS – jak w standardowym schemacie 3-lekowym GS – jak w standardowym schemacie 3-lekowym. INNE PROTOKOŁY IMMUNOSUPRESJI PO PRZESZCZEPIENIU NEREK Schemat: Cyklosporyna A + AZA + GS Dzień GS AZA CsA –1 -------- 3 mg/kg mc. po. 5 mg/kg mc. po. 1 godz. 0 godz. +12 MP 250 mg i.v. MP 250 mg i.v. 2 mg/kg mc. po. 5 mg/kg mc. p.o. albo 2 mg/kg mc. i.v. wlew/2 godz. 2 MP 250 mg i.v. 2 mg/kg mc. 2 x 3–5mg/kg mc p.o. 3 Prednizon 0,5 mg/kg mc. 2 mg/kg mc. 4 Prednizon 0,5 mg/kg mc. 2 mg/kg mc. C0 200–300 ng/ml C2 1000–1500 ng/ml 5 i dalsze Prednizon 0,5 mg/kg mc. 2 mg/kg mc. Dawka azatiopryny ustalana jest zależnie od liczby leukocytów i płytek. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 43 43 2016-11-24 13:35:46 Zasady dalszego stosowania leków: a.Prednizon: dawkowanie początkowe wg zasad jak w protokole Cyklosporna A + MMF. Redukcję dawek Prednizonu przeprowadzać wolniej tak aby do dawki 10 mg/d dojść po około 6 miesiącach. b.Azatiopryna (AZA): dzienna dawka powinna wynosić co najmniej 1 mg/kg mc. ale starać się utrzymać około 1,5 mg/kg mc./dobę. W razie konieczności odstawienia AZA rozważyć podwyższenie dawki CsA, rozważyć zamianę na MPA. c.Cyklosporyna A według zasad jak wyżej jak w schemacie z MMF Schemat: Takrolimus/Takrolimus MR + AZA + GS Dzień Steroidy (–) „1” Takrolimus AZA 0,1 mg/kg mc p.o. 3 mg/kg mc p.o. 1 (0.00h) + 12 godz. MP 250 mg i.v. 2 x 0,1 mg/kg mc p.o. 2 MP 125 mg i.v. 2 x 0,10 mg/kg mc 3 mg/kg mc 3 MP 125 mg i.v. 2 x 0,1 mg/kg mc 2 mg/kg mc 4 Prednizon 20 mg p.o. 2 x 0,1mg/kg mc 2 mg/kg mc 5 Prednizon 20 mg p.o. C0 12–15 ng/ml 2 mg/kg mc 6 i kolejne Prednizon 20 mg p.o. jw. jw. 3 mg/kg mc p.o. Dawka azatiopryny ustalana jest zależnie od liczby leukocytów i płytek. Takrolimus MR (GS i AZA jak w schemacie z Takrolimusem) Takrolimus MR Takrolimus MR Przed zabiegiem 0,1 mg/kg m.c. p.o --------- 1 doba 1 x 0,2 mg/kg mc po 1 x 0,25 mg/kg mc po 2 doba 1 x 0,2 mg/kg mc po 1 x 0,2 mg/kg mc 3 doba 1 x 0,2 mg/kg mc 1 x 0,2 mg/kg mc 4 doba 1 x 0,2 mg/kg mc 1 x 0,2 mg/kg mc 5 doba C0 12–15 ng/ml C0 12–15 ng/ml 6 i kolejne jw. jw. Pierwsza dawka Takrolimusu MR, jeśli jest podawana dopiero po zabiegu operacyjnym, powinna uwzględniać 30% niższą biodostępność w pierwszej dobie w porównaniu z Takrolimusem. Kolejna dawka powinna być równa 44 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 44 2016-11-24 13:35:46 standardowemu dawkowaniu, od 4 doby biodostępność jest identyczna z preparatem Takrolimus. W oparciu o przeprowadzone badania farmakokinetyczne zaleca się obecnie dawkę takrolimusu 0,1 mg/kg mc. przed operacją i 0,2 mg/kg mc. w pierwszej dobie, zwiększa to ekspozycję na lek w pierwszych 3 dobach. Dawka przed operacją powinna być podana w ciągu 12 godzin przed reperfuzją, natomiast dawka pooperacyjna powinna być zastosowana w odstępie co najmniej 4 godzin od dawki przed reperfuzją ale nie dłużej niż 12 godzin po reperfuzji. Oznaczenia farmakokinetyczne należy wykonać po pierwszej dawce pooperacyjnej podanej rano. Zasady dalszego stosowania leków: a.Takrolimus/Takrolimus MR – dostosować dawkę tak aby osiągane stężenia leku były takie jak podczas stosowania z MMF. b.Prednizon: dawki można zmniejszać szybciej niż podczas stosowania z CsA. Po 3 miesiącach może to być 5 mg/d. c.Azatiopryna jest stosowana wg ogólnych zasad. Schemat: Takrolimus/Cyklosporyna A + ewerolimus + GS z lub bez indukcji Ewerolimus: Dawka początkowa wynosi 2 x 0,75 mg w skojarzeniu z cyklosporyną A i 2x 1,5 mg w kombinacji z takrolimusem. Przy stosowaniu takrolimusu konieczna jest większa dawka ewerolimusu w porównaniu z CSA dla otrzymania porównywalnej ekspozycji na lek. Kontrole stężenia ewerolimusu we krwi na czczo po 4–5 dniach od wdrożenia lub ewentualnej zmiany dawkowania, zalecany poziom 3–8 ng/ml. GS: 0,5 mg/kg · mc, redukcja dawek jak w standardowym schemacie z Cyklosporyną. Indukcja: Bazyliksymab 20 mg iv, dzień “0” i dzień 4. Dzień Everolimus „0” Indukcja + CsA docelowe poziomy CsA docelowe poziomy (bez indukcji) Takrolimus docelowe poziomy 2 x 0,75 mg 2 x 0,75 mg 2 x 1,5 mg 7 C0 3–8 ng/ml C0 100–200 ng/ml C2 600–800 ng/ml C0 200–300 ng/ml C2 1100–1300 ng/ml 7–9 ng/ml 28 C0 3–8 ng/ml C0 100–150 ng/ml C2 500–700 ng/ml C0 200–300 ng/ml C2 900–1200 ng/ml 5–8 ng/ml Miesiąc 3 C0 3–8 ng/ml C0 75–100 ng/ml C2 400–600 ng/ml C0 100–150 ng/ml C2 500–700 ng/ml 4–7 ng/ml Miesiąc 6 C0 3–8 ng/ml C0 50–75 ng/ml C2 300–500 ng/ml C0 50–100 ng/ml C2 400–600 ng/ml 4–7 ng/ml Miesiąc 12 C0 3–8 ng/ml C0 25–75 ng/ml C2 300–500 ng/ml C0 25–75 ng/ml C2 300–500 ng/ml 4–7 ng/ml Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 45 45 2016-11-24 13:35:46 Schemat: Cyklosporyna A + Syrolimus + GS Uwaga: Rejestracja leku obejmuje stosowanie takiego schematu, a następnie wycofanie CsA po 3 miesiącach. Istnieją jednak liczne doniesienia o długotrwałym stosowaniu syrolimusu w połączeniu zarówno z Cyklosporyną lub Takrolimusem w zredukowanych dawkach. Cyklosporyna: dawki jak w protokole Cyklosporyna z MMF. Syrolimus: 6 mg jednorazowo w dniu transplantacji. Następne dawki 2 mg/d jeden raz dziennie (4 godziny po przyjęciu Cyklosporyny). GS: dawkowanie jak w protokołach Cyklosporyna z MMF (0,5 mg/kg mc.) Należy monitorować stężenie syrolimusu i CsA we krwi. Zalecane stężenia Syrolimusu to 4–12 ng/ml. Stężenia cyklosporyny 150–400 ng/ml. Po odstawieniu cyklosporyny zalecane stężenia Syrolimusu to 12–20 ng/ml. Schemat: Takrolimus/Takrolimus MR + Syrolimus + GS Uwaga: Rejestracja Syrolimusu nie obejmuje stosowania takiego protokołu Takrolimus/Takrolimus MR: 0,2 mg/kg mc./dobę GS: dawkowanie jak w protokołach Takrolimus + MMF Syrolimus: pierwsza dawka zwykle 6 mg jednorazowo, następne jeden raz na dobę 2 mg. Obowiązuje monitorowanie stężeń obu leków. Poziomy takrolimusu 4–12 ng/ml, syrolimusu 10–12 ng/ml. Protokoły immunosupresyjne z inhibitorami mTOR (Syrolimus/Ewerolimus) bez inhibitorów kalcyneuryny Schemat: Indukcja+ Syrolimus + MMF/MPS + GS GS: 0,5 mg/kg mc. MMF: 2 x d 0,5 MPS: 2 x 360 mg Syrolimus: 15 mg pierwszego dnia doustnie, 5 mg dziennie od drugiego dnia po operacji, z następową redukcją dawki do 3 mg/d lub niższej jednorazowo. Poziomy syrolimusu w pierwszych 3 miesiącach powinny wynosić około 15 ng/ml, następnie 10–15 ng/ml. Zastosowanie skojarzonego leczenia syrolimusem z MMF/MPS, mimo korzystnego wpływu na czynność przeszczepu (wyższy GFR), wg ostatnich doniesień ma ograniczone zastosowanie ze względu na liczne działania niepożądane (mielosupresja, złe gojenie ran, owrzodzenia śluzówek jamy ustnej). 46 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 46 2016-11-24 13:35:46 Schemat: Indukcja + Ewerolimus + MMF/MPS + GS W protokołach bez CNI z zastosowaniem Ewerolimusu i MMF zalecane dawki MMF to 2 x 500 mg, poziom ewerolimusu 6–10 ng/ml. Ewerolimus + MPS: MPS 2 x 360 mg, poziom Ewerolimusu 6–10 ng/ml. Schemat: Belatacept +MMF/MPS + GS + indukcja Bazyliksymab Belatacet stosowany jest w skojarzeniu z glikortykosteroidami i kwasem mykofenolowym (MMF lub MPS). Zalecane jest zastosowanie w okresie okołooperacyjnym indukcji przeciwciałem monoklonalnym przeciwko receptorowi dla interleukiny 2 (IL2). Lek jest przeciwwskazany u biorców EBV-seronegatywnych w dniu transplantacji lub o nieznanym statusie serologicznym EBV. Belatacept nie wymaga monitorowania terapeutycznego, nie ma potrzeby oznaczania poziomu leku we krwi. Belatacept nie wymaga modyfikacji dawki w przypadku upośledzonej czynności nerek lub dializoterapii. Belatacept nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, stąd nie opisano jego interakcji lekowych. Dawkowanie odbywa się w przeliczaniu na kg masy ciała, nie modyfikuje się dawki przy zmianach masy ciała mniejszych niż 10%. Lek występuje w postaci tylko dożylnej, od 16 tygodnia po transplantacji podawany jest raz na 4 tygodnie. Tabela. Dawkowanie leku Belatacept, lek podawany jest dożylnie Dawkowanie w fazie początkowej Dawka Dzień przeszczepienia, przed implantacją (dzień 1) 10 mg/kg mc. Dzień 5, 14, 28 10 mg/kg mc. Koniec 8. tygodnia i 12. tydzień po przeszczepieniu 10 mg/kg mc. Dawkowanie w fazie podtrzymującej Dawka Co 4 tygodnie (+/– 3 dni), rozpoczynając od końca 16. tygodnia po przeszczepieniu 10 mg/kg mc. PROTOKOŁY UZUPEŁNIAJĄCE Leczenie z wyłączeniem inhibitorów kalcyneuryny (CNI) Protokoły z niestosowaniem CNI obarczone są dużym ryzykiem rozwoju procesu odrzucania. W chwili obecnej nie zaleca się schematów de novo bez inhibitorów kalcyneuryny. Nie należy także odstawiać CNI u biorców ze stabilną czynnością nerki ze względu na zbyt wysokie ryzyko procesu ostrego odrzucania, który wpływać może negatywnie na odległą czynność przeszczepu. Główną przyczyną późnej utraty przeszczepu jest przewlekłe odrzucanie zależne od przeciwciał spowodowane zbyt małą immunosupresją. Podkreśla się, że obok braku adherencji pacjentów do zaleceń regularnego Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 47 47 2016-11-24 13:35:46 przyjmowania leków, schematy immunosupresji z minimalizacją zwłaszcza CNI, przyczyniają się do utrzymywania się przewlekle aktywnej reakcji immunologicznej w przeszczepie. Inhibitory kalcyneuryny, a zwłaszcza takrolimus zapewniają adekwatną immunosupresję, zapobiegają ostremu odrzucaniu komórkowemu oraz hamującą produkcję DSA. Zamiast CNI próbuje się obecnie stosować mTORi lub belatacept, należy podkreślić, że tylko u biorców niskiego i umiarkowanego ryzyka immunologicznego. Ewerolimus Badanie wczesnej konwersji (4,5 miesiąca po transplantacji) przeprowadzono u stabilnych biorców niskiego ryzyka zastępując cyklosporynę ewerolimusem (z MPS). W badaniu tym (ZEUS) eGFR wyjściowo był porównywalny w obu grupach (CsA – 62,7 ml/min/1,73 m2, EVERL – 63,7 ml/min/1,73 m2) a następnie był istotnie wyższy w grupie EVERL po 24 miesiącach (o 7,8 ml/min/1,73 m2, p = 0,004) a także po 36 miesiącach (o 7,3 ml/min/1,73 m2, p = 0,01) w porównaniu z grupą CsA. Białkomocz był istotnie wyższy w grupie leczonej EVERL po 24 miesiącach (0,479 vs 0,137) i po 36 miesiącach (0, 445 vs 0,140) w porównaniu z otrzymującymi CsA. Częstość procesu odrzucania w grupie EVERL była istotnie wyższa niż w grupie CsA (13% vs 4,8%, p = 0,015). Ostatnio Budde i wsp. przedstawili 5-letnie wyniki badania ZEUS. Z 300 zrandomizowanych chorych 221 (73,7%) zakończyło 60 miesięcy obserwacji. Czynność nerki mierzona eGFR (Nankivell) uległa poprawie o +3,7 ml/min/1.73m2 (p = 0,041) w grupie EVERL po 60 miesiącach w porównaniu z wzrostem o +9,8 ml/min/1,73 m2 po 12 miesiącach. Wszyscy pacjenci, którzy pozostali na terapii EVERL (n = 61) mieli większą poprawę czynności nerki o +7,3 ml/min/1,73 m2 (p < 0,001). Poprawę GFR stwierdzano u 69% chorych otrzymujących EVERL w porównaniu z 46% leczonymi CsA (p = 0,007). Po 5 latach eGFR wynosił 66,2 ml/min/1,73 m2 dla EVERL versus 60,9 ml/min/1,73 m2 dla CsA. BPAR stwierdzono u 21 (13.6%) leczonych EVERL vs. 11 (7,5%) leczonych CsA (p = 0,095) od dnia randomizacji do 60-go miesiąca. Częstość zgonów, utraty przeszczepu, nowotworów, infekcji i hospitalizacji była porównywalna pomiędzy grupami. Stwierdzono większą częstość występowania dnDSA w grupie leczonej EVERL. Autorzy wskazują, że wczesna konwersja na EVERL u de novo biorców nerki niskiego i umiarkowanego ryzyka immunologicznego z odstawieniem CNI przedstawia nowe podejście terapeutyczne zachowania lepszej czynności nerki przeszczepionej przez okres 5 lat bez pogorszenia skuteczności i bezpieczeństwa. Większa częstość procesu ostrego odrzucania nie miała negatywnego wpływu na odległe wyniki. Belatacept Alternatywnym lekiem do CNI jest belatacept, zarejestrowany w UE ale w Polsce jeszcze niedostępny. Podsumowano 7-letnie wyniki randomizowanego badania (BENEFIT), w którym stosowano belatacept de novo w dwóch dawkach MI (more intensive) i LI (less intensive) z MMF i glikokorykosteroidami i porównywano z grupą 48 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 48 2016-11-24 13:35:46 otrzymującą cyklosporynę A u biorców przeszczepu nerki od żywego lub zmarłego standardowego dawcy. Spośród 666 biorących udział w oryginalnym badaniu 447 ukończyło 84-miesięczną obserwację. Belatacept MI otrzymywało 219 biorców, belatacept LI – 226 osób, a CsA – 215 pacjentów. Stwierdzono redukcję o 43% ryzyka zgonu lub utraty przeszczepu w obu grupach leczonych BELA w porównaniu z otrzymującymi CsA. Po 84 miesiącach skumulowana częstość potwierdzonego biopsją procesu ostrego odrzucania wynosiła 24,4%, 18.3%, 11.4% odpowiednio dla grupy MI, LI i CsA. Średni szacowany GFR (wzór MDRD) wynosił po 84 miesiącach 70,4 ml/min/1,73 m2 dla belataceptu MI, 72,1 ml/min/1,73 m2 dla belataceptu LI i 44,9 ml/min/1,73 m2 dla CsA (p < 0,0001 belatacept vs CsA). GFR był w obu grupach belataceptu stale wyższy niż w grupie CsA od 3 do 84 miesiąca po transplantacji. Obserwowano stały wzrost eGFR o 1,30 ml/min/1,73 m2 na rok w grupie MI, o 1.39 ml/min na rok w grupie LI oraz stały spadek o 1,04 ml/ min/1,73 m2 na rok w grupie CsA przez 84 miesiące badania. Skumulowana częstość rozwoju DSA po 36, 60 i 84 miesiacach wynosiła odpowiednio 1.2%, 1,9%, i 1.9% dla MI, 3,4%, 4,6%, i 4.6% dla LI oraz 8,7%, 16,2%, and 17.8% dla CsA. Częstość DSA była istotnie niższa dla obu terapii BELA w porównaniu z CsA (p < 0,001).Częstość ciężkich infekcji wynosiła 10,6, 10,7, and 13,3 zdażeń na 100 pacjento-lat, a nowotworów 2.1, 1.8, i 2.6 na 100 pacjento-lat odpowiednio u leczonych MI, LI i CsA. Po upływie 24 miesięcy nie obserwowano nowych zachorowań na PTLD u leczonych BELA. Badanie potwierdziło, że belatacept zapewnia lepsze przeżycie pacjentów i przeszczepów oraz lepszą funkcję przeszczepionej nerki w porównaniu z CsA i jest bezpieczny w 7 letniej obserwacji a więc może być skuteczną terapeutyczną opcją przewlekłego leczenia immunosupresyjnego. Przedstawiono także odległe wyniki badania BENEFIT-EXT, w którym brali udział pacjenci otrzymujący nerki od dawcy o rozszerzonych kryteriach. Podobnie jak w badaniu BENEFIT biorcy randomizowani byli do 3 grup leczonych belataceptem Mi i LI oraz grupy kontrolnej otrzymującej cyklosporynę. Spośród 578 pacjentów 374 zakończyło 7 lat obserwacji. Ryzyko zgonu lub utraty przeszczepu było porównywalne pomiędzy leczonymi BELA i CsA. Natomiast obserwowano lepszą czynność nerki, średni eGFR po 7 latach wynosił 53.9 ml/min/1,73 m2, 54,2 ml/min/1,73 m2, and 35,3 ml/min/1,73 m2 odpowiednio w grupach MI, LI i CsA (p < 0,001). Częstość de novo DSA była istotnie niższa dla BELA (p ≤ 0,0001).Badanie wykazało, że u biorców nerek od dawcy o rozszerzonych kryteriach przewlekłe leczenia belataceptem zapewnia porównywalne z CsA przeżycie pacjenta i lepszą czynność nerki oraz jest bezpieczne. Immunosupresja jednolekowa (monoterapia) Cyklosporyna lub Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT U osób z dobrą czynnością przeszczepionej nerki, które nigdy nie miały procesu odrzucania, z leukopenią, nietolerancją pokarmową lub ciężkimi objawami niepożądanymi innych leków monoterapia bywa konicznością, nie jest ona jednak zalecana. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 49 49 2016-11-24 13:35:46 LECZENIE EPIZODÓW OSTREGO ODRZUCANIA Rozpoznanie procesu ostrego odrzucania powinno być oparte na badaniu biopsyjnym. Ocena morfologiczna z dodatkowym barwieniem w kierunku C4d pozwala na rozpoznanie rodzaju odrzucania: ostre odrzucanie T komórkowe (zależne od limfocytów T) czy ostre odrzucanie zależne od przeciwciał (ABMR) i jego ciężkości.W przypadku podejrzenia odrzucania ABMR należy oznaczyś DSA w surowicy pacjenta. Ostre odrzucanie komórkowe stanowi około 70% wszystkich przypadków ostrego odrzucania, około 5% to postać zleżna od przeciwciał (ABMR) nie odpowiadająca na standardowe leczenie, a około 25% przypadków ostrego odrzucania to postać mieszana komórkowa i humoralna. Leczenie standardowe w odrzucaniu T komórkowym 1.Lekiem z wyboru jest Metylprednizolon (MP- Solumedrol). 2.Standardowa dawka MP/Solumedrolu wynosi 500 mg podana we wlewie dożylnym w ciągu 1 godziny (używane są od 250 mg do 1000 mg). 3.Standardowe leczenie obejmuje 3 pulsy metylprednizolonu podawane najczęściej przez 3 kolejne dni. 4. Po epizodzie odrzucania należy podwyższyć podstawową immunosupresję, włączyć glikokortykosteroidy, jeśli pacjent nie otrzymywał ich przewlekle. 5.W przypadku niezadowalającej poprawy czynności nerki można przedłużyć leczenie MP o dalsze dwie dawki. Zazwyczaj ponad 75% przypadków ostrego odrzucania komórkowego odpowiada na leczenie pulsami GS. 6.Brak poprawy po 5-dniowym leczeniu świadczy o steroidooporności i jest wskazaniem do leczenia surowicą antylimfocytarną. 7. W leczeniu steroidoopornych epizodów ostrego odrzucania występujących po upływie 6 miesięcy po przeszczepieniu u chorych współpracujących, ze względu na bardzo małą szansę ich odwrócenia przez MP, należy obok stosowania przeciwciał rozważyć zmiany w protokole immunosupresji (zamiana azatiopryny na MMF/MPS, CsA na Takrolimus). 8. U chorych dużego ryzyka zakażenia CMV leczonych pulsami GS także rozważyć profilaktykę anty-CMV. Leczenie epizodów ostrego odrzucania przeciwciałami poliklonalnymi Uwaga: Wskazane jest potwierdzenie rozpoznania na podstawie oceny morfologicznej wycinka nerki. Przy stosowaniu leków powodujących deplecję limfocytów wdrożyć profilaktyczne leczenie anty-CMV. Stosowanie przeciwciał poliklonalnych Thymoglobulin Zasady wlewu i monitorowania patrz schemat 4-lekowy. 50 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 50 2016-11-24 13:35:47 Dawkowanie Thymoglobulin: –1,5 mg/kg mc./dobę x 7–14 dni Nie należy stosować mniejszej dawki niż 1,5 mg/kg mc./doba przez 7 dni z powodu ryzyka niepowodzenia leczenia lub nawrotu procesu odrzucania w ciągu 3 miesięcy. Grafalon (dawny ATG Fresenius) Zasady wlewu i monitorowania patrz schemat 4-lekowy. Dawkowanie preparatu Grafalon: 3–5 mg/kg mc./doba przez 5–14 dni Subkliniczne ostre odrzucanie komórkowe SCR rozpoznawane jest w biopsjach protokolarnych przy stabilnej czynności przeszczepu. Najczęściej występuje w ciągu pierwszych 3 mięsiecy po transplantacji. W około 1/3 przypadków morfologicznie jest to odrzucanie IA (BANFF), reszta jest rozpoznawana jako zmiany graniczne, odrzucanie naczyniowe IIA jest bardzo rzadkie. Takrolimus i MMF stosowane w immunosupresji podtrzymującej wydają się zapobiegać SCR. Mimo kontrowersyjnych doniesień literaturowych autorzy KDIGO zalecają leczenie ostrego subklinicznego odrzucania (SCR) i zmian granicznych. W tego typu zmianach zalecane jest leczenie glikokortykosteroidami (2 x 250 mg iv do 3 x 500 mg iv). W przypadku leczenia zmian o typie SCR z użyciem GS, w kontrolnych biopsjach protokolarnych prawie u połowy chorych obserwowano jednak przetrwałe SCR (głównie „zmiany graniczne“). Obecnie nie ma wyników badań randomizowanych badających wpływ leczenia, bądź zaniechania leczenia w przypadku rozpoznania „ zmian granicznych“ („borderline changes”), nie ma też jednoznacznych danych przemawiających za niekorzystnym wpływem występowania „zmian granicznych” na odległe losy przeszczepu. Większość badaczy sugeruje, że SCR i kliniczny proces ostrego odrzucania są tym samym procesem, a różnią się one jedynie jego stopniem nasilenia. Asymptomatyczne nacieki z komórek zapalnych stwierdzane w biopsjach protokolarnych, u chorych ze stabilną czynnością przeszczepu nerkowego, być może nie są jednak patogenne. Mogą one uczestniczyć w odpowiedzi adaptacyjnej, wykazywać właściwości regulatorowe. W celu wyjaśnienia tego zagadnienia potrzebne jest przeprowadzenie klinicznych, randomizowanych, kontrolowanych badań ze szczegółową analizą subpopulacji komórek wchodzących w skład nacieków komórkowych w bioptatach przeszczepionych nerek pobranych podczas biopsji protokolarnych. Opublikowane w 2015 roku przez Loupy i wsp. wyniki 1001 biopsji protokolarnych wykonanych po 12 miesiącach od transplantacji nerki wykazały występowanie subklinicznego odrzucania T komórkowego w 13% a subklinicznego ABMR w 14% przypadków. W dalszej 7-letniej obserwacji subkliniczne ABMR było czynnikiem ryzyka pogorszenia czynności przeszczepu i jego utraty, niezależnie od wyjściowego statusu DSA, eGFR i białkomoczu. Subkliniczne odrzucanie T-komórkowe nie prowadziło do pogorszenia czynności przeszczepu ale nasilało powstawania de novo DSA. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 51 51 2016-11-24 13:35:47 Leczenie ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał (ABMR) Rozpoznanie należy postawić na podstawie biopsji nerki z oznaczeniem C4d oraz obecności DSA w surowicy biorcy. Poznanie patogenezy ABMR jest podstawą proponowanych schematów terapeutycznych. DSA są produkowane przez komórki plazmatyczne, które mogą pochodzić z okresu sprzed transplantacji lub powstawać po transplantacji z komórek B pamięci lub naiwnych. Limfocyty T są konieczne do zapoczątkowania pierwotnej odpowiedzi B-komórkowej, która generuje powstawanie komórek plazmatycznych. Leczenie ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał jest odmienne niż odrzucania T komórkowego, skierowane głównie na limfocyty B i plazmocyty. Jak dotychczas nie ma dostępnych wyników randomizowanych badań oceniających skuteczność różnych metod leczenia reakcji humoralnej. Ponieważ często proces odrzucania ma charakter mieszany zawsze leczenie należy rozpocząć od 3 pulsów metylprednizolonu 3 x 500 mg iv. Istnieje kilka alternatywnych metod postępowania w ABMR, nie opracowano jednak optymalnego schematu leczenia ABMR. Większość autorów zaleca rozpoczęcie leczenia pulsami glikokortykosteroidów, immunosupresję podstawową obejmującą prednizon, takrolimus i MMF. Jako leczenie pierwszego rzutu stosuje się PP z podawaniem IVIG 100 mg/kg mc po każdym zabiegu (docelowo 1g/kg mc.). Jeśli nie są wykonywane plazmaferezy (późny okres po transplantacji) podaje się IVIG w dawce 2,0/kg mc. W przypadku nieskuteczności tego postępowania leczeniem drugiego rzutu może być rytuksymab (jedna dawka 375 mg/m2 pc.) lub bortezomib (4 dawki, 1,3 mg/m2 pc./dawka ), każda dawka poprzedzona zabiegiem plazmaferezy. Jako terapię ratunkową można rozważać ekulizumab lub splenektomię. Po leczeniu ABMR zalecane jest monitorowanie DSA co tydzień przez 4–12 tygodni, następnie co miesiąc przez 3 miesiące. Wzrost DSA jest wskazaniem do powtórzenia biopsji nerki. Przy istniejącym komponencie komórkowego odrzucania opornego na pulsy GS, skuteczna może być surowica antytymocytarna. Opisuje się większą skuteczność łączonych terapii PP z IVIG lub PP z rytuksymabem. Doniesienia literaturowe na temat skuteczności przedstawionych terapii są oparte na niewielkich grupach chorych, obserwowanych retrospektywnie lub prospektywnie, bez randomizacji. Stosowane metody leczenia AMR •Usuwanie krążących przeciwciał ○○ Plazmafereza 3–7 zabiegów codziennie lub co drugi dzień ○○ Immunoadsorpcja •Hamowanie pozostałych przeciwciał ○○ Dożylne wlewy immunoglobulin – IG IV – 2,0 g/kg mc. w ciągu 48 godzin, powtórzyć po 30 dniach ○○ Mykofenolan mofetylu (MMF) •Hamowanie produkcji przeciwciał, deplecja limfocytów B ○○ Glikokortykosteroidy (GS) ○○ Przeciwciało anty-CD20 – Rytuksymab 52 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 52 2016-11-24 13:35:47 ○○ Surowica antytymocytarna ○○ Splenektomia •Zahamowanie odpowiedzi T-komórkowej ○○ Surowica antytymocytarna ○○ MMF ○○ Inhibitory kalcyneuryny (CNI) •Deplecja i apoptoza plazmocytów ○○ Inhibitor proteazomu – bortezomib •Hamowanie układu dopełniacza ○○ Przeciwciało anty-C5 – ekulizumab ○○ Rekombinowany inhibitor C1-berinert Najnowsze, obiecujące terapie docelowo oddziałują na plazmocyty lub układ dopełniacza. Ograniczeniem nowych metod, których skuteczność nie została jeszcze potwierdzona w randomizowanych badaniach klinicznych jest brak rejestracji do stosowania transplantologii i wysokie koszty. Wyniki pierwszego, wieloośrodkowego randomizowanego badania III fazy skuteczności rytuksymabu (RTX) w leczeniu ostrego ABMR opublikowali badacze francuscy. Pacjentom z potwierdzonym biopsją ostrym ABMR stosowano terapię pulsami GS, zabiegi plazmaferezy i wlewy immunoglobulin IVIG oraz w piątej dobie podawano jedną dawkę RTX 375 mg/m2 pc. (N = 19) lub placebo (N = 19). Złożony punkt końcowy obejmował utratę przeszczepu lub brak poprawy czynności nerki w 12 dobie. Czas obserwacji wynosił 12 miesięcy. Niepowodzenie leczenia w 12 dobie było porównywalne w obu grupach (RTX 52,6%, placebo – 57,9%, NS). W obu grupach obserwowano poprawę czynności nerki w ciągu 12 miesięcy obserwacji. Poprawa obrazu hist-pat w obu grupach dotyczyła zmian zapalnych po 6 miesiącach, natomiast progresję zmian przewlekłych po 12 miesiącach odnotowano tylko w grupie placebo. Spadek MFI dla DSA w 12 dobie był porównywalny w obu grupach, po 12 miesiącach obserwowano trend do niższego MFI w grupie leczonej RTX ale różnica nie była istotna statystycznie. Badanie wykazało, że dodanie jednej dawki RTX do PE, GS i IVIG w leczeniu ABMR nie poprawia odległych 12-miesięcznych wyników. Autorzy postulują konieczność dalszych badań klinicznych obejmujących większą liczbę chorych i mniej heterogenne grupy. Ponieważ nie mamy skutecznych metod leczenia ostrego i przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał bardzo duży nacisk jest kładziony na zapobieganie tym procesom, w zasadzie już od dnia transplantacji: •Unikanie transplantacji u pacjentów z DSA. •Wskazany jest jak najlepszy dobór dawca/biorca w klasie II HLA. •Stosowanie adekwatnej immunosupresji. •Kontrola przestrzegania przez pacjentów zaleceń przyjmowania leków immunosupresyjnych i wczesna interwencja, edukacja biorców. •Diagnostyka i leczenie subklinicznego odrzucania TCMR i ABMR. •Unikanie minimalizacji immunosupresji u pacjentów z ryzykiem de novo DSA. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 53 53 2016-11-24 13:35:47 •W razie konieczności minimalizacji immunosupresji- monitorowanie DSA. •ABMR zależne od de novo DSA powinno być zdiagnozowane wcześniej, przed wystąpieniem dysfunkcji przeszczepu nerki – biopsja protokolarna, monitorowanie DSA – biopsja w przypadku rozwoju dnDSA. Z • apobieganie powstawaniu dnDSA: adherencja pacjentów, stratyfikacja ryzyka immunologicznego, immunosupresja- intensywność zależna od ryzyka. Wpływ leków immunosupresyjnych na powstawanie dnDSA przedstawia się następująco: •Przeciwciała monoklonalne anty-IL-2R- nie mają wpływu na dnDSA. •rATG – zmniejsza produkcję dnDSA (skuteczna w leczeniu ABMR). •Alemtuzumab – nie jest skuteczny w hamowaniu wczesnej produkcji dnDSA. •Rytuksymab – skuteczny w leczeniu ABMR, indukcji u biorców z obecnymi DSA, mniej danych na temat hamowania wczesnych dnDSA, prawdopodobnie skuteczny. B • ortezomib – redukuje dnDSA, skuteczność w ostrym ABMR. •Belatacept – hamuje powstawanie dnDSA. •Inhibitory kalcyneuryny – zapobiegają dnDSA (takrolimus skuteczniej niż CsA). •Antymetabolity – niezależny wpływ MPA na dnDSA trudny do określenia (siła leczenia skojarzonego z CNI), prawdopodobnie hamuje dnDSA. •Inhibitory mTOR – wczesna konwersja na mTORi z odstawieniem CNI – wzrost dnDSA, skojarzenie mTORi z CNI nie zwiększa tworzenia dnDSA. •Glikokortykosteroidy- wczesne odstawienie GS, schematy bez GS nie są ryzkiem dnDSA. Leczenie przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał (CABMR) W ostatnim okresie radykalnie zmieniły się poglądy na temat patogenezy przewlekłej dysfunkcji przeszczepu. Coraz więcej jest doniesień literaturowych podkreślających, że rola CNI w uszkodzeniu przeszczepu jest niewielka a główną przyczyną utraty graftu jest toczący się proces immunologiczny o charakterze przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał. Podkrśla się także, że współczesne schematy immunosupresji z minimalizacją lub odstawianiem CNI lub glikokortykosteroidów mogą być odpowiedzialne za rozwój przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał. Przewlekłe odrzucanie jest bowiem wyrazem niedostatecznej immunosupresji. Istotną przyczyną nieadekwatnej immunosupresji jest nieregularne przyjmowanie leków immunosupresyjnych (uncompiance stwierdzono u 50% biorców z ABMR). Podkreśla się także różny wpływ leków immunosupresyjnych na limfocyty T (odrzucanie komórkowe) i limfocyty B (produkcja przeciwciał przeciwko dawcy). Czynnikami ryzyka przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał są: ostre ABMR, ostre odrzucanie T komórkowe, subkliniczne ABMR i subkliniczne odrzucanie komórkowe, immunizacja przed przeszczepieniem nerki, de novo DSA po transplantacji, brak adherencji pacjentów do zaleceń regularnego 54 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 54 2016-11-24 13:35:47 przyjmowania leków. Należy identyfikować pacjentów wysokiego ryzyka immunologicznego, którzy są najbardziej narażeni na wystąpienie zarówno ostrego jak i przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał. W przewlekłym ABMR aktywacja układu dopełniacza powoduje subkliniczne uszkodzenie śródbłonka naczyń. Jednakże powolna reakcja immunologiczna prowadzi nieuchronnie do nieodwracalnego uszkodzenia przeszczepu. Ponieważ w zaawansowanych stadiach glomerulopatia przeszczepu (TG) jest nieodwracalna celowe jest wczesne wykrywanie zmian poprzez monitorowanie u chorych DSA i wykonywanie biopsji protokolarnych. Z teoretycznego punktu widzenia wszystkie terapie ostrego ABMR mogłyby znaleźć zastosowanie w leczeniu przewlekłego ABMR ale w praktyce nie ma w literaturze doniesień opartych o wyniki prospektywnych badań klinicznych. W pojedynczych przypadkach stosowano IVIG, rytuksymab lub bortezomib. Skuteczność RTX w hamowaniu progresji przewlekłego odrzucania humoralnego przedstawili badacze koreańscy. RTX zastosowano u 25 biorców z przewlekłym AMR w dawce 375 mg/m2 pc. w skojarzeniu z IVIG (0,4 g/kg) przez 4 kolejne dni. Historyczna grupa kontrolna nie leczona RTX liczyła 29 pacjentów. W ciągu 5 lat obserwacji przeżycie przeszczepu było istotnie lepsze i powolniejszy ubytek filtracji kłębuszkowej w grupie RTX. Autorzy podkreślają, że RTX był także skuteczny u biorców z nasilonym białkomoczem Inne terapie wymagające ciągłego, powtarzanego stosowania jak PP czy ekulizumab mają ograniczone zastosowanie ze względu na wysokie koszty. Ponieważ zmiany związane z TG są nieodwracalne w chwili obecnej nie ma uzasadnienia do stosowania w przewlekłym ABMR toksycznych i kosztownych terapii zanim nie uzyskamy potwierdzenia skuteczności w wynikach badań klinicznych. Najważniejszym postępowaniem jest zapobieganie ABMR poprzez stosowanie adekwatnej immunosupresji obejmującej GS, takrolimus i mykofenolany oraz monitorowanie biorcy, w tym DSA. LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE Z NIESTOSOWANIEM LUB ODSTAWIENIEM GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW Zmiana leczenia immunosupresyjnego powinna być indywidualizowana w zależności od zarówno czynności przeszczepu, jak stanu zdrowia pacjenta, współistniejących chorób i występujących działań niepożądanych. Zawsze należy przeprowadzić bilans zagrożeń i korzyści wynikających z modyfikacji leczenia. Ograniczenie stosowania glikokortykosteroidów W wytycznych KDIGO 2009 zaleca się, aby GS odstawiać we wczesnym okresie po zabiegu przeszczepienia nerki (do 7 doby). W użyciu są dwa protokoły: całkowite unikanie steroidów (steroid avoidance) lub bardzo krótkie ich podawanie, nie dłużej jednak niż do 7 doby (steroid „induction”). W tych protokołach rekomenduje się leczenie indukcyjne z zastosowaniem Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 55 55 2016-11-24 13:35:47 przeciwciał mono- lub poliklonalnych. Uważa się, że krótkie do 7 doby stosowanie GS jest korzystniejsze niż ich niepodawanie. GS we wczesnym okresie okołooperacyjnym zapobiegają aktywacji komórek prezentujących antygen APC i limfocytów T, zmniejszają odczyn niedokrwienno-reperfuzyjny, zabezpieczają osiągnięcie stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych a przy indukcji surowicą antytymocytarną zapobiegają odczynom związanym z uwalnianiem cytokin. Wczesne odstawianie GS wydaje się bezpieczniejsze niż późne (po 3 miesiącach) gdyż GS mogą hamować zjawisko powstawania tolerancji immunologicznej na przeszczep poprzez hamowanie sygnału apoptotycznego z limfocytów T. Uważa się również, że odstawienie GS może zwiększać ryzyko wystąpienia odrzucania, gdyż GS zwiększają ekspresję receptorów na limfocytach, jednocześnie zmniejszając ekspresję i uwalnianie wielu cytokin prozapalnych. Podawanie GS przez długi okres, a następnie ich odstawienie, powoduje zwiększone uwalnianie cytokin, co może doprowadzać do aktywacji limfocytów T i procesu ostrego odrzucania. Wydaje się jednak, że odstawienie steroidów (steroid withdrawal) u chorych niskiego ryzyka immunologicznego, u których nie stwierdzano procesu ostrego odrzucania, może być również korzystne po upływie 1 do 6 miesięcy od wykonania transplantacji nerki lub nawet późnej (powyżej 12 miesiąca), zwłaszcza u chorych otrzymujących takrolimus. W przypadku odstawiania GS w pierwszych 3 miesiącach od zabiegu transplantacji zalecane jest stosowanie indukcji z zastosowaniem przeciwciał mono- lub poliklonalnych. Przy odstawianiu GS po upływie 3 miesięcy od zabiegu transplantacji indukcja przeciwciałami nie jest konieczna. W większości badań randomizowanych i nieradomizowanych odstawienie GS związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia procesu ostrego odrzucania, co nie zawsze przekłada się na gorsze przeżycie przeszczepu. Zawsze należy rozważyć korzyści płynące z eliminacji działań niepożądanych GS, a zwłaszcza poprawy profilu sercowo-naczyniowego i zmniejszenia częstości występowania NODAT. Należy pamiętać, że u biorców nerki po odstawieniu GS zmienia się ekspozycja na TAC, opisywane są wyższe poziomy TAC w surowicy, dlatego dla osiągnięcia takiego samego poziomu TAC co przy stosowaniu GS należy redukowac dawkę leku. Podkreśla się także u chorych bez GS tendencję do hiperpotasemii oraz leukopenii, która prowadzi do redukcji dawek MMF. Opublikowana została w 2012 (NDT) przez Pascuala metaanaliza 9 randomizowanych badań klinicznych (N = 1934) niestosowania lub wczesnego (w ciągu 2 tygodni po KTx) odstawiania GS u biorców przeszczepu nerki leczonych inhibitorem kalcyneuryny (CsA lub TAC), MMF i otrzymujących indukcję thymoglobuliną lub anty-IL2. Częstość zgonów i utraty przeszczepu była porównywalna z grupą kontrolą i nie obserwowano różnicy pomiędzy leczonymi CsA a TAC. Częstość występowania procesu ostrego odrzucania była wyższa w grupie leczonej CsA (RR = 1,59), natomiast dla leczonych TAC nie obserwowano istotnego wzrostu częstości AR (RR = 1,06). W grupie nieleczonej GS stwierdzono mniejszą częstość występowania cukrzycy 56 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 56 2016-11-24 13:35:47 potransplantacyjnej (NODAT), istotność statystyczną uzyskano tylko w podgrupie leczonej CsA (RR = 0,54), nie w podgrupie TAC (RR = 0,75). Stężenie kreatyniny, jej klirens, stężenie cholesterolu i trójglicerydów były porównywalne dla leczonych i nieleczonych GS. Zdaniem autorów niestosowanie lub wczesne odstawianie GS (w ciągu 2 tygodni po KTx) z zastosowaniem indukcji i CNI jest bezpieczne u biorców nerki ale wymierne korzyści są niejednoznaczne. Autorzy podkreślają, że żadne RCT nie miało dłuższego czasu obserwacji niż 5 lat a negatywny efekt niepodawania GS może być późny. Ukazało się jedna obserwacja 10-letnia (CJASN 2012) badania opublikowanego przez Matas i wsp. w 2004 roku w Ann Surg. Badaniem objęto 1241 biorców, w tym 791 od żywego dawcy, pacjenci otrzymywali indukcję thymoglobuliną przez 5 dni, GS przez pierwsze 5 dni a podstawowy schemat immunosupresji obejmował CNI+ MMF lub SIR. Średni czas obserwacji dla LD wyniósł 63 miesiące a dla DD 36 miesięcy. 10-letnie przeżycie pacjenta LD wynosiło 71% a DD 62%, przeżycie przeszczepu LD – 61% a DD – 51% i było porównywalne z 10-letnim przeżyciem pacjentów zarejestrowanych w USRDS. 10-letnia częstość procesu ostrego odrzucania wynosiła 25% dla DD i 31% dla LD, 10-letnia częstość IF/TA wynosiła 39% dla DD i 47% dla LD. Wśród biorców bez cukrzycy częstość występowania NODAT była istotnie niższa w porównaniu z historyczna kohortą leczoną GS. Również częstość występowania zaćmy, CMV, martwicy tkanek były niższe. Wniosek autorów: Przeżycie 10-letnie pacjentów i przeszczepów w schemacie z szybkim odstawianiem GS (po 5 dniach) jest akceptowalne i porównywalne z populacją USRDS. Ponad 80% biorców pozostawało w czasie obserwacji bez GS ze stabilną czynnością nerki przeszczepionej. Schemat bez GS istotnie redukował występowanie działań niepożądanych typowych dla GS. W 2013 roku (Clinical Transplant 2013) ukazała się kolejna metaanaliza 15 badań randomizowanych obejmujących 3250 biorców nerki, u których GS odstawiono w ciągu pierwszych 7 dni po transplantacji. W porównaniu z pacjentami leczonymi GS stwierdzono istotnie większą częstość występowania procesu ostrego odrzucania przeszczepu nerki (RR = 1,46, p = 0,04), w subanalizie porównującej CsA z TAC wykazano, że ostre odrzucanie występowało częściej jedynie w grupie leczonej CsA. Częstość występowania procesu ostrego odrzucania była wyższa w grupie bez GS w porównaniu z grupą z GS w sytuacji stosowania indukcji w obu grupach, natomiast częstość ta była porównywalna jeżeli indukcję stosowano tylko w grupie bez GS albo nie stosowano w żadnej grupie, co sugeruje, ze indukcja zmniejsza ryzyko wystąpienia procesu odrzucania u chorych z wczesnym odstawieniem GS. W przypadkach, kiedy GS odstawiano w ciągu pierwszych 3 dni po transplantacji obserwowano istotnie większą częstość występowania opóźnionej funkcji przeszczepu (DGF). W grupie z odstawieniem GS raportowano mniejszą częstość rozwoju NODAT i niższe stężenia cholesterolu. G.Opelz (Am J Transplant 2013) na podstawie danych z rejestru CTS (n = 41 953) przeanalizował związek pomiędzy dawką GS a zgonem pacjenta z czynnym przeszczepem w okresie 2–5 lat po Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 57 57 2016-11-24 13:35:47 transplantacji nerki, wykonanej w latach 1995–2010. Wyższa dawka GS po roku od transplantacji była istotnie związana ze zwiększoną śmiertelnością ogólną oraz zgonami z powodu powikłań sercowo-naczyniowych i infekcji (ale nie rozwojem nowotworów) w okresie 2-5 lat po przeszczepieniu. Związek ten pozostawał istotny także dla biorców z optymalną czynnością nerki (P kreat < 130 µmol/l), u których nigdy nie obserwowano procesu odrzucania i którzy prawdopodobnie mogliby wcale nie otrzymywać GS. W ośrodkach, w których odstawiano GS w ciągu drugiego roku po transplantacji obserwowano mniejszą częstość zgonów z czynnym przeszczepem z powodu powikłań sercowo -naczyniowych i infekcji. Suszynski i wsp. (Am J Transplant 2013) przedstawił 10-letnie wyniki prospektywnego randomizowanego badania u 440 biorców nerki porównując trzy schematy podtrzymującej immunosupresji, w których odstawiono GS po 5 dniach od transplantacji, wszyscy pacjenci otrzymali indukcję thymoglobuliną. Po 10 latach przeżycie pacjentów i przeszczepów otrzymujących CsA/MMF lub niski SIR/wysoki TAC albo wysoki SIR/niski TAC było porównywalne pomiędzy grupami. Również częstość występowania ostrego i przewlekłego odrzucania była porównywalna. Biorcy leczeni skojarzeniem TAC z SIR częściej prezentowali NODAT i niedokrwistość w porównaniu z grupą CsA/MMF. W 2015 roku Pirsch i wsp. opublikowali 5-letnie wyniki randomizowanego badania z podwójną ślepą próbą oceniającego występowanie NODAT w grupie wczesnego odstawienia GS (do 7 doby, CSWD) w porównaniu z utrzymaniem GS (CCS) u biorców nerki leczonych TAC+MMF. Po 5 latach częstość NODAT wymagającej leczenia była w obu grupach porównywalna (CSWD 22,5% vs. CCS 21,5%). W wieloczynnikowej analizie tylko wiek biorcy był czynnikiem ryzyka rozwoju NODAT. Autorzy podkreślają, że wczesne odstawienie GS ma ograniczony wpływ na redukcję częstości występowania NODAT w porównaniu ze stosowaniem 5 mg prednisonu od 6 miesiąca do 5 lat po transplantacji. W opublikowanych w 2014 roku rekomendacjach (Sharif i wsp) Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions autorzy podkreślają, że w doborze schematu leczenia immunosupresyjnego należy kierować się uzyskaniem jak najlepszego przeżycia pacjenta i przeszczepu bez względu na ryzyko rozwoju czy już istnienie PTDM. Niestosowanie GS lub wczesne odstawianie- nie ma istotnego wpływu na rozwój PTDM. Konwersja takrolimusu do CsA także nie przynosi korzyści w PTDM. Podsumowując chociaż od 3 dekad stosowane są protokoły z odstawianiem lub niestosowaniem GS nadal nie jest jasne, czy korzyści z odstawienia GS przewyższają ryzko procesu ostrego odrzucania a przede wszystkim rozwoju zmian przewlekłech. Sugeruje się, że odstawienie GS może powodować subkliniczny proces zapalny, który prowadzi do włóknienia śródmiąższowego i zaniku cewek (IF/TA) a w odległej obserwacji ujawni się jako przewlekła dysfunkcja przeszczepu. Nadal nie ma jasności, czy immunosupresja bez GS jest korzystniejsza od przewlekłego stosowania dawki 5 mg prednizonu. 58 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 58 2016-11-24 13:35:47 Wydaje się, że należy schematy bez GS ograniczać do wybranych grup chorych. Autorzy opracowania są zwolennikami przewlekłego stosowania GS w dawce nie przekraczającej 5 mg prednizonu u dorosłych biorców nerki. Leczenie bez stosowania steroidów (steroid avoidance protocol). Indukcja bazyliksymab lub globulina anty-T + inhibitor kalcyneuryny + MMF/MPS bez GS. Większe doświadczenie uzyskano ze stosowaniem Takrolimusu, jakkolwiek podawano również CsA. Stosowane są także schematy z inhibitorami mTOR zamiast MPA: indukcja + inhibitor kalcyneuryny + SIR/EVERL. Schemat leczenia z „indukcją“ steroidami do 7 doby (steroid „induction”). Indukcja przeciwciałami jak wyżej: bazyliksymab lub globulina anty-T + inhibitor kalcyneuryny (wskazany TAC) + MMF/MPS + Solumedrol przynajmniej w jednej dawce (250–1000 mg iv), zazwyczaj jeszcze 1–5 dawek glikokortykosteroidów iv lub doustnie do 7 dnia po transplantacji. Zamiast MMF/MPS można zastosować SIR/EVERL. Schemat leczenia z szybkim odstawianiem steroidów – do 3 miesiąca (early steroid withdrawal protocol). Indukcja przeciwciałami jak wyżej Bazyliksymab lub globulina anty-T + inhibitor kalcyneuryny (wskazany TAC) + MMF/ MPS + steroidy jak w schemacie z pełną dawką takrolimusu. Zaleca się obniżanie dawki o 2,5 mg/ dwa tygodnie do ich całkowitego odstawienia. Zamiast MMF/MPS można zastosować SIR/EVERL. Późne odstawianie GS. W przypadku dużego zagrożenia rozwojem istotnych powikłań steroidoterapii zaleca się rozważenie ostrożnego odstawienia steroidów nawet po długotrwałym ich stosowaniu. W immunosupresji podstawowej stosować inhibitor kalcyneuryny + MMF/MPS (jeśli pacjent otrzymywał Azatioprynę konieczna zamiana na MMF/MPS). Zazwyczaj zaleca się obniżanie dawki o 2,5 mg/dwa tygodnie. Wycofać się ze stosowania GS w ciągu 1–3 miesięcy. Wskazania. U chorych nie uczulonych (PRA sporadycznie do 10%), bez lub najwyżej z jednym steroidowrażliwym epizodem ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji, ze stabilną czynnością przeszczepu, dobrze tolerujący CNI i MPA. CsA C0 przed upływem roku po odstawieniu GS w granicach 180–200 ng/ml lub C2 CsA około 800 ng/ml, C0 takrolimusu w granicach 6–8 ng/ml, później utrzymywać odpowiednio 150–180 ng/ml i > 5 ng/ml. Nie należy odstawiać GS u pacjentów ze zmiennymi poziomami CNI we krwi tj. jeśli różnice stężeń w kolejnych oznaczeniach przekraczają 20% przy tej samej dawce inhibitora kalcyneuryny, w czasie ciąży, u chorych którzy przebyli więcej niż jeden epizod ostrego odrzucania, wysokoimmunizowanych. Jeśli występują wskazania do odstawienia GS rozważyć całościową zmianę protokołu immunosupresji np. wymienić Azatioprynę na MMF/MPS lub CsA na Takrolimus/Takrolimus MR, można także zastosować CsA/TAC + SIR/EVERL Sposób odstawiania. Od dawki 10 mg/dobę do „0” odstawiać po 2,5 mg/2 tyg. Starannie monitorować czynność przeszczepu. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 59 59 2016-11-24 13:35:47 ZAMIANA (KONWERSJA) STOSOWANYCH LEKÓW Zasady konwersji Azatiopryna – MMF/MPS Wskazania: •Nawracające epizody ostrego odrzucania pomimo adekwatnego leczenia CNI + GS u pacjentów z dobrą tolerancją azatiopryny. •Przewlekłe odrzucanie zależne od przeciwciał •Konieczność zmniejszenia dawek CNI. Sposób konwersji: Odstawić Azatioprynę, odczekać 12 godzin, podać MMF w dawce 2x 500 mg lub MPS 2 x 360 mg na dobę. Stopniowo podwyższać dawki MMF do 2,0/d lub MPS do 1440 mg/d. Monitorowanie wg. ogólnych zasad. Zasady konwersji MMF/MPS – Azatiopryna Wskazania: •Objawy niepożądane lub toksyczne: W przypadku pojawienia się leukopenii nie należy zamieniać leku, natomiast trzeba zmniejszyć dawkę MMF/MPS. •Wystąpienie biegunek wymaga rewizji diety: na próbę wykluczyć mleko, zmienić wodę mineralną na inną nie gazowaną, nie zawierającą magnezu, spróbować diety bezglutenowej. Stosować leczenie objawowe. •Planowana ciąża. Sposób wykonania: Odstawić MMF/MPS, następnego dnia podać AZA 2 mg/kg mc., a następnie dostosować dawkę jak w protokołach z AZA. Zamiana leków co najmniej na 6 tygodni przed zajściem w ciążę. Zasady konwersji MMF – MPS lub MPS – MMF Ponieważ nie są to identyczne środki lecznicze mimo takiego samego mechanizmu działania i podobnym profilu działań niepożądanych, decyzja o zamianie MMF na MPS lub odwrotnie powinna być starannie wyważona. Wprawdzie badania porównawcze MMF i MPS wykazały porównywalną częstość występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, to manewr zamiany jednego leku na drugi, zwłaszcza MMF na MPS może być korzystny u niektórych chorych z tymi zaburzeniami. Zasady konwersji Takrolimus – Takrolimus MR Zmiana dokonywana jest w stosunku 1:1, należy wykonywać wcześnie po konwersji oznaczenia takrolimusu MR aż do osiągnięcia docelowego poziomu leku we krwi. Zazwyczaj pacjenci wymagają 1–3 dostosowań dawki. Takrolimus MR cechuje się poprawianą farmakokinetyką osiągając niższe stężenia maksymalne w ciągu doby. W badaniach farmakokinetycznych opisywana jest mniejsza o 25% ekspozycja na TAC MR w porównaniu z TAC stąd u dużej części pacjentów stwierdza się niższe poziomy C0 i AUC i wynikającą z tego konieczność podwyższenia dawki o 10–25%. 60 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 60 2016-11-24 13:35:47 Zasady konwersji Takrolimus – LCPTacro (Envarsus) Całkowitą dawkę dobową należy przeliczyć w stosunku 1:0,7 (mg:mg), zazwyczaj dawka podtrzymująca Envarsusu jest o około 30% mniejsza niż dawka takrolimusu. Envarsus zaleca się przyjmować rano. Należy oznaczyć minimalne stężenia takrolimusu przed zmianą leczenia i w ciągu dwóch tygodni po zmianie. Należy modyfikować dawkę do momentu uzyskania podobnej jak przed zamianą ekspozycji na lek. Zasady konwersji Cyklosporyna – Takrolimus/Takrolimus MR (Advagraf) Wskazania: •Nawracające ostre odrzucanie pomimo utrzymywania zalecanych poziomów CSA we krwi i pełnych dawek innych leków. •Przewlekłe odrzucanie zależne od przeciwciał •Znaczny przerost dziąseł z odczynem zapalnym, zwłaszcza ze zmianami na podniebieniu, znaczny hirsutysm. •Do rozważenia w zaburzeniach gospodarki lipidowej i nadciśnieniu tętniczym. Sposób wykonania: Odstawić CsA, odczekać 12–24 godziny, wdrożyć leczenie Takrolimusem lub Takrolimusem MR wg zasad jak wyżej tj 0,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę Takrolimusu lub 0,2 mg/kg mc. raz na dobę Takrolimusu MR, a następnie utrzymywać terapeutyczne poziomy we krwi. Zasady konwersji Takrolimus/Takrolimus MR – Cyklosporyna A Wskazania: •Nietolerancja pokarmowa, biegunki, bóle brzucha, •Neurotoksyczność (drgawki), •Cukrzyca insulino-zależna (mimo zmniejszenia dawek Prografu i GS), •Zmiany psychiczne wywołane lekiem, łysienie, •Zakażenie wirusem polyoma (BKV). Sposób wykonania: Odstawić Takrolimus. Odczekać 12–24 godziny. Odstawić Takrolimus MR, odczekać 24 godziny. Wdrożyć leczenie Cyklosporyną w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy dziennie, po trzech dniach sprawdzić poziom CSA w krwi i dostosować dawki wg wskazań ogólnych. LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE W SZCZEGÓLNYCH SYTUACJACH KLINICZNYCH Nawrót kłębuszkowego zapalenia nerek lub glomerulopatia de novo Ostatnio opublikowane dane USRDS obejmujące lata 1990–2003, w których analizowano wpływ leczenia immunosupresyjnego na utratę przeszczepu wykazały, że żaden ze stosowanych leków: cyklosporyna, takrolimus, Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 61 61 2016-11-24 13:35:47 prednizon, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, syrolimus nie wpływa na ryzyko utraty przeszczepu z powodu rozwoju glomerulpatii w nerce przeszczepionej. Nie wykazano także różnicy pomiędzy cyklosporyną a takrolimusem oraz MMF a azatiopryną we wpływie na utratę przeszczepu. W wyborze schematu immunosupresji u biorcy nerki nie należy się kierować ryzykiem utraty przeszczepu z powodu nawrotu. W przypadku nawrotu lub rozwoju de novo glomerulopatii (bez odrzucania) nie należy odstawiać Cyklosporyny, ze względu na ryzyko nasilenia się białkomoczu. Wdrożyć terapię nefroprotekcyjną. Szczególnie intensywnego skojarzonego leczenia wymaga nawrót FSGS, gdyż obarczony jest dużym ryzykiem wczesnej utraty nerki przeszczepionej. Stosuje się zabiegi plazmaferezy, cyklofosfamid, duże dawki GS i cyklosporyny, rytuksymab. Ostatnio opublikowane dane rejestru nawrotów glomerulotapii ANZDATA wykazały, że istotnym czynnikiem ryzykiem nawrotu nefropatii IgA jest niestosowanie glikokortykosteroidów po roku od transplantacji, co sugeruje utrzymanie GS w schematach immunosupresji u biorców nerki z wywiadem nefropatii IgA. W monitorowani nawrotu pierwotnej nefropatii błoniastej podnosi się znaczenie rokownicze obecności przeciwciał przeciwko rozpuszczalnemu receptorowi dla fosfolipazy A2 (PLA2R). Opisywana jest wysoka skuteczność rytuksymabu w leczeniu nawrotów nefropatii błoniastej. W przypadku nawrotu zapalenia naczyń z przeciwciałami ANCA lub tocznia układowego rumieniowatego stosuje się takie samo takie samo postępowanie jak w terapii tych schorzeń w nerkach własnych. Atypowy HUS wymaga badań genetycznych układu dopełniacza przed transplantacją. W przypadku niekorzystnych mutacji w profilaktyce i leczeniu HUS skuteczny jest ekulizumab (podawany przewlekle). Immunosupresja u biorców przeszczepów po przebyciu choroby nowotworowej lub jej wystąpieniu de novo Leki immunosupresyjne wpływają na rozwój nowotworów w mechanizmie bezpośredniego efektu onkogennego lub pośrednio poprzez oddziaływanie na układ immunologiczny lub nasilenie replikacji proonkogennych wirusów. Cyklosporyna A i takrolimus zwiększają ekspresję TGFβ co promuje inwazję guza i powstawanie przerzutów, hamują naprawę nici DNA, nasilają ekspresję VEGF sprzyjając angiogenezie nowotworowej, zwiększają aktywność IL6, która odgrywa rolę w proliferacji limfocytów zakażonych EBV i rozwoju PTLD, hamują apoptozę, indukują mitochondrialne reaktywne rodniki tlenowe. MPA ma działanie antyproliferacyjne zarówno in vivo jak i in vitro przez co wywiera efekt przeciwnowotworowy, ponadto indukuje apoptozę, hamuje molekuły adhezyjne ograniczając rozsiew guza. Na modelach mysich monoterapia MMF nie promuje wzrostu guza w dawkach odpowiednich do stosowanych w leczeniu u ludzi. MPA nie wywiera bezpośredniego efektu onkogennego. Azatiopryna hamuje syntezę puryn, interferuje z syntezą i metabolizmem RNA i DNA, hamuje naprawę nici DNA. Wykazano, że Aza powoduje 62 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 62 2016-11-24 13:35:47 zwiększone ryzyka rozwoju raka skóry poprzez synergistyczne działanie z promieniowaniem UV w aktywacji wolnych rodników tlenowych generujących mutagenezę. Kinaza mTOR odgrywa wiodącą rolę w regulacji wzrostu i proliferacji wielu komórek ale przede wszystkim limfocytów, śródbłonków i guzów, odgrywa także rolę w regulacji białek cyklu komórkowego cykliny D1 i c-myc oraz hamuje aktywator transkrypcji STAT3. Poza bezpośrednim wpływem na wzrost komórek guza mTOR działają na HIF-1α i VEGF. Zaburzenie sygnału HIF w komórkach śródbłonka zmniejsza produkcję VEGF i upośledza angiogenezę. Inhibitory mTOR łączą w sobie efekt immunosupresyjny (antyproliferacyjny) z przeciwnowotworowym. Zastosowanie belataceptu, zwłaszcza w wyższej dawce w przeprowadzonych badaniach klinicznych III fazy związane było z większą częstością występowania PTLD, zwłaszcza centralnego układu nerwowego. Okazało się, że PTLD u leczonych belataceptem rozwijało się w grupie biorców EBV-seronegatywnych i było związane z zakażeniem EBV de novo i spowodowaną hamowaniem sygnału kostymulacji niedostateczną obroną organizmu przed tym zakażeniem. Belatacept nie może być stosowany u chorych EBV-seronegatywnych lub o nie znanym statusie serologicznym EBV. Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów (surowica antytymocytarna, anty-CD3) zwiększają częstość występowania nowotworów, przede wszystkim związanych z zakażeniem wirusowym. Są to głównie chłoniaki i nieczerniakowe nowotwory skóry. Przeciwciało monoklonalne anty-CD25 nie zwiększa częstości występowania nowotworów. GS wywierają efekt antyapoptotyczny i promujący proliferację komórek wielu rodzajów guzów. GS nasilają oporność komórek na apoptozę w guzach litych, inaktywują limfocyty T i B, zmniejszają ekspresję antygenów HLA klasy I i hamują nadzór immunologiczny podawane nawet w niewielkich dawkach. Wszystkie te bezpośrednie i pośrednie mechanizmy proonkogenne mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworów po transplantacji. W 2016 roku Opelz opublikował w NDT analizę wpływu stosowania mTORi de novo u biorców nerki od zmarłego dawcy na rozwój nowotworów. Podsumowano dane Collaborative Transplant Study obejmujące 78 146 biorców nerki (1999–2013), z których 4279 otrzymywało mTOR inhibitory, 73 867 nie leczono mTORi. SIR w porównaniu z dobraną populacją ogólną był niższy u leczonych mTORi w porównaniu z nie leczonymi dla nieczerniakowych raków skóry (NMSC) (SIR 5.1 versus 6.1; P = 0,019) ale nie dla innych nowotworów (SIR 1.6 versus 1.7; P = 0,35). W analizie regresji z wykorzystaniem metodologii propensity score stwierdzono trend do mniejszej częstości NMSC w grupie mTORi (HR 0.77; P = 0,063) ale nie dla innych nowotworów (HR 0.94; P = 0.59). Istotnie korzystny wpływ mTORi obserwowano jedynie w redukcji częstości raka skóry podstawno-komórkowego (HR 0.56; P = 0,004) ale nie płasko-nabłonkowego (HR 0.87; P = 0,54). Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań inhibitory mTOR można rekomendować w profilaktyce nawrotu HCC po transplantacji wątroby oraz w rakach skóry, zwłaszcza podstawnokomórkowych. Jednak wiele badań obserwacyjnych i opisów przypadków wskazuje na skuteczność inhibitorów Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 63 63 2016-11-24 13:35:47 mTOR w zmniejszaniu częstości lub spowalnianiu przebiegu choroby nowotworowej, dlatego u chorych z przebytym nowotworem lub nowotworem de novo sugeruje się stosowanie mTORi. Rekomendowane schematy: Biorca z nowotworem w wywiadach lub rozwój nowotworu de novo Nowotwór w wywiadzie Przeciwciało anty- CD25 u pacjentów z planowanym odstawianiem CNI CsA/TAC + mTORi + GS lub CsA/TAC + MMF/MPS + GS Po 3–6 miesiącach odstawić CNI (tylko chorzy niskiego ryzyka immunologicznego) i starać się zostawić chorego na mTORi lub MMF/MPS + GS ewentualnie mTORi + MMF/MPS + GS rozwój nowotworu de novo: zwykle pacjent w chwili rozpoznania nowotworu otrzymuje MMF/MPS + CNI + GS późna konwersja MMF/MPS lub CNI na mTORi – próba pozostawienia chorego na mTORi+GS, lub mTORi + MMF/MPS + GS (u chorych niskiego ryzyka immunologicznego) Biorca z tuberous sclerosis complex/lymphangioleiomyomatosis/ angiomyolipoma Przeciwciało anty-CD25 + CsA/TAC + mTORi +GS lub Przeciwciało anty-CD25 +TAC/CsA+ MMF/MPS+ GS następnie wczesna konwersja MMF/MPS na mTORi -dotyczy chorych z niskim ryzykiem immunologicznym Zalecany poziom EVERL bez CNI to 6–10 ng/ml. Immunosupresja u ciężarnej biorczyni nerki, karmienie piersią U ciężarnej biorczyni nerki jako leczenie immunosupresyjne można stosować cyklosporynę A lub takrolimus bez lub z glikokortykosteroidami oraz azatioprynę. Nie zaleca się stosowania mykofenolanu mofetylu, mykofenolanu sodu oraz syrolimusu i ewerolimusu. Co najmniej 6 tyg. przed zajściem w ciążę pacjentka powinna mieć odstawione kwas mykofenolowy i inhibitory sygnału proliferacji (m-TOR). W 2015 roku EMA zaleciła dodatkowe środki zapobiegawcze dotyczące stosowania mykofenolanu w czasie ciąży: Mykofenolan nie może być stosowany w trakcie ciąży, o ile istniej odpowiednia alternatywa zapobiegania odrzucaniu przeszczepów. Należy wykluczyć ciążę poprzez przeprowadzenie testu z surowicy krwi lub testu z moczu; jeden test należy przeprowadzić na 8 do 10 dni przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem i drugi tuż przed rozpoczęciem leczenia. Mykofenolanu nie należy stosować u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że stosują skuteczne metody antykoncepcji. Pacjentki powinny stosować równocześnie 64 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 64 2016-11-24 13:35:47 dwie skuteczne metody antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, oraz przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni aktywni seksualnie (także po wazektomii) przyjmujący mykofenolan, powinni stosować prezerwatywy w trakcie stosunku płciowego, także przez 90 dni po zakończeniu leczenia; ich partnerki, które mogą zajść w ciążę, powinny także stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez ten sam okres. Pacjentów należy poinformować, że nie mogą oddawać krwi w trakcie leczenia i do 6 tygodni po zakończeniu leczenia, a mężczyźni nie mogą być dawcami spermy podczas leczenia oraz do 90 dni po jego zakończeniu. Poziomy inhibitorów kalcyneuryny powinny mieścić się w zakresach terapeutycznych, akceptowane dawkowanie azatiopryny nie przekracza 2 mg/kg masy ciała, a prednizonu 15 mg/dobę. Zwraca się uwagę, że mimo obniżającego się stężenia TAC we krwi pełnej w czasie ciąży rośnie poziom frakcji wolnej leku (niedokrwistość, hipoalbuminemia), dlatego podwyższanie dawek TAC mimo niskich stężeń we krwi pełnej powinno być bardzo wyważone dla uniknięcia efektów toksycznych. Według dostępnych danych kwas mykofenolowy powoduje wady rozwojowe twarzoczaszki i narządów wewnętrznych i zaliczony jest do kategorii D bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży. Chociaż takrolimus i azatiopryna przenikają do pokarmu, na podstawie ich stężeń oszacowano, że ekspozycja na leki wyniosłaby dla karmionych niemowląt < 1% dawki terapeutycznej, a we krwi dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące w/w leki nie stwierdzono mierzalnych stężeń azatiopryny ani takrolimusu. Podobne wyniki uzyskiwano w większości oznaczeń wykonywanych u biorczyń i ich karmionego piersią potomstwa przy stosowaniu preparatów cyklosporynowych. Dane te sprzyjają liberalizacji poglądów w kwestii karmienia piersią przez biorczynie nerki. Jest ono „niezalecane”, jeśli jednak chora decyduje się na utrzymanie laktacji, należy oznaczyć stężenia leków w pokarmie i we krwi dziecka i na takiej podstawie formułować indywidualne zalecenia. Brak jest danych o wydzielaniu do pokarmu kwasu mykofenolowego i inhibitorów mTOR. Natomiast należy pamiętać, że mTORi jako leki antyproliferacyjne upośledzają spermatogenezę i mogą powodować niepłodność w czasie ich stosowania. Immunosupresja u biorcy nerki od żywego dawcy Rodzaj immunosupresji u biorcy nerki od żywego dawcy zależy od doboru immunologicznego dawca-biorca (spokrewniony lub nie, immunizowany, liczba zgodnych antygenów) oraz od występowania innych czynników ryzyka u dawcy i biorcy. W Polsce zazwyczaj stosowane jest leczenie indukcyjne (bazyliksymab u biorców niskiego i umiarkowanego ryzyka, przeciwciała poliklonalne u biorców wysokiego ryzyka) w skojarzeniu z takrolimusem i pochodnymi MPA. Rodzaj stosowanych schematów immunosupresji u biorców nerki od żywego dawcy różni się pomiędzy ośrodkami. Prace jednoośrodkowe wskazują na korzystny wpływ indukcji na redukcję częstości występowania procesu odrzucania w porównaniu z niestosowaniem indukcji, w niektórych doniesieniach stwierdzano poprawę Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 65 65 2016-11-24 13:35:47 przeżycia pacjenta i przeszczepu w 5-letniej obserwacji. Analiza danych 26 8337 biorców nerki od żywego dawcy w latach 2003-2008 oparta na bazie OPTN/ UNOS nie wykazała różnicy w częstości występowania procesu ostrego odrzucania pomiędzy chorymi otrzymującymi i nie otrzymującymi indukcji. W immunosupresji podtrzymującej 75% chorych otrzymywało TAC a 86% MPA oraz ponad 70% GS. Pięcioletnie przeżycie przeszczepu nerkowego wynosiło 87% w grupie bez indukcji i 88% u otrzymujących indukcję. Kolejną analizę leczenia indukcyjnego u biorców nerki od żywego dawcy na podstawie amerykańskiego rejestru OPTN przedstawił Tanriover w CJASN w 2015 roku. W latach 2000–2012 zgromadzono dane 36 153 biorców od żywego dawcy leczonych takrolimusem, MMF i GS lub bez GS. W grupie otrzymującej GS oceniano indukcję rATG lub anty-IL-2 a w grupie bez GS uwzględniano indukcję anty-IL-2, rATG i alemtuzumabem. Wykazano, że w grupie otrzymującej GS przebieg potransplantacyjny (proces odrzucania, utrata przeszczepu, zgon) nie różniły się pomiędzy otrzymującymi anty-IL-2 a nie otrzymującymi anty-IL-2. W grupie bez GS ryzyko procesu odrzucania było niższe u otrzymujących rATG lub alentuzumab, jednak utrata przeszczepu była wyższ w grupie alemtuzumabu ale nie rATG w porównaniu z anty-IL-2. W swojej analizie Tanriover zastosowano model analizy regresji propensity score dla zmniejszenia błędu nierandomizowanego doboru chorych do badanych grup. Zdaniem Autorów u biorców nerki od żywego dawcy otrzymujących TAC, MMF i GS indukcja anty-IL-2 nie poprawia przebiegu, natomiast u pacjentów nie otrzymujących GS rATG jest preferowaną formą indukcji w porównaniu z anty-IL-2. Immunosupresja u starszego biorcy Postęp medycyny przyczynił się do wydłużenia życia, stąd obserwujemy zjawisko starzenia się populacji, dotyczy to także rosnącej liczby starszych dawców i starszych biorców nerki. W Polsce odsetek osób > 65 roku życia zarejestrowanych w KLO jako potencjalni biorcy nerki sięga 20% i systematycznie rośnie. Wśród biorców nerki odsetek osób > 65 roku życia otrzymujących przeszczep wynosi 17%. Należy podkreślić, ze transplantacja nerki u starszego biorcy związana jest z lepszą przeżywalnością w porównaniu ze starszymi chorymi dializowanymi. Starzenie się układu immunologicznego powoduje zmiany w odpowiedzi wrodzonej i nabytej. Obserwuje się zmniejszoną aktywność limfocytów T i B, stąd u starszych biorców rzadziej występuje proces ostrego odrzucania. Przeżycie przeszczepu jest porównywalne lub lepsze w zestawieniu młodszymi biorcami. Natomiast u starszych biorców opisywana jest większa częstość zgonów z czynnym przeszczepem spowodowana współchorobowością (choroby układu krążenia, infekcje, nowotwory). Według obowiązujących w wielu państwach zasad alokacji narządów starszy biorca najczęściej otrzymuje nerkę od starszego dawcy. Nerka od starszego dawcy jest często jakościowo gorsza, obserwuje się większe ryzyko opóźnionej funkcji przeszczepu i utraty czynności. Nerka starszego dawcy cechuje 66 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 66 2016-11-24 13:35:47 się związanym z wiekiem upośledzeniem funkcji, większą podatnością na uszkodzenie niedokrwienne i na toksyczne działanie leków, obniżonymi zdolnościami naprawczymi, zwiększoną immunogennością. U osób w starszym wieku dochodzi do zmian w farmakokinetyce leków, zwłaszcza inhibitorów kalcyneuryny, biorcy w starszym wieku wymagają niższych dawek CNI dla osiągnięcia porównywalnego poziomu leku we krwi. Natomiast wiek nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę (aktywność IMPDH) MPA u starszych biorców. Nie ma wskazań do dostosowania dawki MPA do wieku biorcy. Ponieważ osoby starsze nie są włączane do randomizowanych badań klinicznych, dlatego badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo różnych strategii leczenia immunosupresyjnego w populacji starszych biorców nerki są nieliczne (dwa badania razndomizowane i 8 badań obserwacyjnych). Na podstawie przeprowadzonej analizy danych literaturowych grupa robocza ERA-EDTA -DESCARTES (Developing Education Science and Care for Renal Transplantation in European States) proponuje następujące schematy immunosupresji u starszych biorców nerki: •Starsi biorcy niskiego ryzyka immunologicznego – Indukcja antyIL2R+MMF+ minimalizacja CNI+ minimalizacja GS Taki schemat ma na celu zmniejszenie ryzyka infekcji, nowotworów i działań ubocznych •Starsi biorcy wysokiego ryzyka immunologicznego – Indukcja przeciwciałami deplecyjnymi+CNI+MMF+GS Taki schemat ma na celu zapobieganie procesowi ostrego odrzucania. Ostre odrzucanie związane u starszych biorców z większym ryzykiem utraty przeszczepu i większym ryzykiem zgonu. Należy podkreślić, że nie ma optymalnego schematu immunosupresji u starszych biorców, podkreśla się konieczność indywidualizacji. Decyzja o wyborze postępowania powinna być oparta przede wszystkim o ryzyko immunologiczne biorcy a także uwzględniać czynniki ryzyka dawcy i współistniejące schorzenia u biorcy. U osób starszych częściej występują powikłania sercowo-naczyniowe, metaboliczne, infekcje i nowotwory. Leczenie immunosupresyjne w mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) TMA może wystąpić jako nawrót atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS), który miał miejsce przed transplantacją i związany jest z mutacją genów układu dopełniacza lub czynników regulujących albo nawrót TMA związanej z autoprzeciwciałami: anty-H, anty-ADAMTS13, przeciwciała antyfosfolipidowe, toczeń rumieniowaty układowy, sklerodermia. Częściej po transplantacji nerki TMA rozwija się de novo. Bardzo wiele czynników może powodować uszkodzenie śródbłonka prowadzące do TMA, należą do nich: uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, proces ostrego odrzucania przeszczepu, zakażenia wirusowe (Parvowirus B19, CMV, HHV6), nowotwory, Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 67 67 2016-11-24 13:35:47 niektóre leki. Inhibitory kalcyneuryny sprzyjają uszkodzeniu śródbłonka w mechanizmie niedokrwienia poprzez swój efekt wazokonstrykcyjny, sprzyjają agregacji płytek krwi, a także aktywują PAI (inhibitor aktywatora plazminogenu) co nasila aktywność prozakrzepową. Inhibitory mTOR mogą upośledzać naprawę komórek endotelium poprzez zmniejszoną aktywność VEGF oraz nasilanie apoptozy komórek progenitorowych śródbłonka. Z innych leków TMA mogą powodować: środki przeciwwirusowe, ATG, clopidrogel. Najczęstszą formą TMA po transplantacji jest obecnie odrzucanie przeszczepu zależne od przeciwciał. Etiologia TMA po transplantacji narządu jest zatem wieloczynnikowa i nie jest do końca jasna. Podkreśla się, że rozwój TMA nie koreluje z dawką CNI a w badaniach obserwacyjnych nie miał także związku ze stosowaniem CNI. Mimo powszechnego stosowania CNI, nawet w dużych dawkach nie obserwuje się częstego występowania TMA w populacji biorców przeszczepu. Ostatnio, w dobie rozwoju i rozpowszechniania się diagnostyki genetycznej, zaczęto podkreślać rolę defektów genetycznych układu dopełniacza, jako predyspozycji do rozwoju TMA również w grupie biorców przeszczepu ze zmianami o typie TMA powstałymi de nov po transplantacji. U pacjentów z niewydolnością nerek własnych spowodowaną aHUS z potwierdzonym genetycznie defektem dopełniacza, z dużym ryzykiem nawrotu zaleca się zastosowanie profilaktycznie od dnia transplantacji ekulizumabu lub zabiegów plazmaferezy ewentualnie u wybranych pacjentów kwalifikację do jednoczasowego przeszczepienia nerki i wątroby. W leczeniu immunosupresyjnym można zastosować w indukcji anty-CD25, a jako leczenie podstawowe MMF w dawce dobowej 2 x 1,5 oraz GS. Obecnie uważa się, że małe dawki CNI mogą być również stosowane, są preferowane w stosunku do inhibitorów mTOR. Nie zaleca się kojarzenia CNI z mTORi. Bezpiecznym lekiem jest belatacept. Leczenie TMA po transplantacji polega na redukcji lub odstawieniu CNI, mTORi podaniu MMF w dawce do 3,0 na dobę, GS 125 mg iv przez 7–10 dni, zabiegach plazmaferezy, przetoczeniach świeżo mrożonego osocza. W defektach genetycznych dopełniacza wskazany jest ekulizumab. Immunosupresja u biorcy z nieczynnym przeszczepem nerki Powody utrzymania immunosupresji u pacjenta z nieczynnym przeszczepem to: zachowanie diurezy resztkowej, jeśli przekracza ona 500 ml/dobę (szczególnie przy dializach otrzewnowych), zapobieganie immunizacji, hamowanie procesu odrzucania w oczekiwaniu na zabieg graftektomii. Jednak utrzymanie immunosupresji jest obarczone ryzykiem infekcji, nowotworów złośliwych, chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej stąd nie powinno się kontynuować leczenia immunosupresyjnego w trakcie dializ u chorych starszych, z cukrzycą, otyłych, z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, pęcherzem neurogennym, nawracającymi zakażeniami, nowotworami. U pacjentów nie rokujących re transplantacji nie zaleca się kontynuacji leczenia immunosupresyjnego po rozpoczęciu dializoterapii. Istnieje kilka sposobów zakończenia immunosupresji. Jeśli u chorych stosuje 68 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 68 2016-11-24 13:35:47 się potrójne leczenie immunosupresyjne, to odstawia się azatioprynę, mTOR inhibitory lub MMF/MPS w momencie rozpoczęcia dializoterapii, a dawkę inhibitora kalcyneuryny redukuje się stopniowo do odstawienia po 4–8 tygodniach. Steroidy są odstawiane przez redukcję dawki o 1 mg każdego miesiąca do czasu ich całkowitego zaprzestania (3–6 miesięcy). Utrzymanie leczenia immunosupresyjnego i pozostawienie nieczynnej nerki w pacjencie oczekującym na retransplantację jest uzasadnione zmniejszeniem ryzyka immunizacji. Coraz więcej jest doniesień literaturowych wykazujących rozwój DSA u pacjentów po wykonanej graftektomii i odstawieniu immunosupresji. Pojawienie się DSA po graftektomii jest związane z usunięciem narządu, w którym przeciwciała były absorbowane, za czym przemawia bardzo wczesne wystąpienie DSA w surowicy, co sugeruje że są one preformowane. W przypadku wczesnych graftektomii DSA produkowane są de novo w wyniku stymulacji przetrwałymi komórkami prezentujących antygen. Zachowanie nieczynnego przeszczepu i immunosupresji ma chronić chorego oczekującego na retransplantację przed immunizacją. Sugeruje się, że czas takiego postępowania nie powinien być za długi i pacjent w ciągu roku powinien otrzymać kolejny przeszczep. Skuteczne są małe dawki GS w skojarzeniu ze zredukowanymi dawkami CNI. Ponieważ nie ma zaleceń dotyczących tego zagadnienia na chwilę obecną wydaje się, że należy przeprowadzić indywidualny bilans zagrożeń i korzyści wynikających z odstawienia lub utrzymania immunosupresji uwzględniając stan ogólny pacjenta, współchorobowość, rokowanie co do przeżycia a przed wszystkim szanse na kolejny przeszczep nerki. Przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu nerki (CAD Chronic allograft dysfunction) Definicja kliniczna CAD oznacza powolne pogarszanie się czynności przeszczepu najczęściej z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym i białkomoczem. Klasyfikacja Banff z 2007 roku zniosła pojęcie przewlekłej nefropatii przeszczepu (CAN) na rzecz identyfikacji dominującej przyczyny uszkodzenia przeszczepu i wdrożeniu celowanej terapii. W części obrazów biopsji dominują jednak niespecyficzne zmiany typu IF/TA. Włóknienie tkanki śródmiąższowej jest zejściem bardzo wielu procesów immunologicznych i nieimmunologicznych, trudnych do identyfikacji w zejściowym okresie. W przypadku pogarszającej się czynności nerki bez aktywnego procesu immunologicznego w obrazie morfologicznym najwłaściwszym postępowaniem jest redukcja inhibitora kalcyneuryny o 25–50%. Nie zaleca się zamiany CsA na takrolimus ani później konwersji CNI na inhibitory mTOR. Dopuszczalna jest próba odstawienia CNI i pozostawienie pacjenta na schemacie MPA+GS, choć wiąże się to z ryzykiem nasilenia białkomoczu. Pacjentów leczymy zachowawczo podobnie jak w przewlekłej chorobie nerek własnych uwzględniając specyfikę leczenia immunosupresyjnego. Intensyfikacja immunosupresji w przypadku progresji niewydolności przeszczepu nie przynosi pacjentowi korzyści a jest związana z rozwojem powikłań, zwłaszcza infekcyjnych. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 69 69 2016-11-24 13:35:47 Podsumowanie Optymalna immunosupresja: zapobiegać odrzucaniu przeszczepu T komórkowemu oraz powstawaniu DSA i związanemu z nimi odrzucaniu zależnemu od przeciwciał. •Powinna zapewniać jak najdłuższe przeżycie przeszczepu i pacjenta •Powinna być bezpieczna (minimalizacja działań niepożądanych) •Powinna zapewniać dobrą jakość życia •Powinna być oparta na czynnikach ryzyka dawca/biorca – spersonalizowana •Powinna Schematy leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu nerki nie zmieniły się na przestrzeni ostatnich kilku lat. Nie powiększyło się armamentarium leków stosowanych w immunosupresji podtrzymującej. Nadal najczęściej stosowane jest skojarzenie inhibitora kalcyneuryny (takrolimus, rzadziej cyklosporyna A) z kwasem mykofenolowym (MMF lub MPS) i z glikokortykosteroidami. Takrolimus klasyczny podawany dwa razy na dobę może być zastąpiony przez takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf, Envarsus). W skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny stosowane są także inhibitory mTOR (syrolimus i nowszy ewerolimus). Jako leczenie indukcyjne chorzy wysokiego ryzyka immunologicznego otrzymują surowicę antytymocytarną (Thymoglobulinę lub Grafalon), umiarkowanego ryzyka – bazyliksymab. Wiele schematów leczenia immunosupresyjnego wykazuje zbliżoną skuteczność. Wskazana jest indywidualizacja leczenia w zależności od ryzyka immunologicznego, współistniejących schorzeń, czynności nerki i występujących powikłań. W ciągu 3–6 miesięcy immunosupresja powinna skutecznie zapobiegać procesowi odrzucania, w późniejszym okresie należy ją indywidualizować z założeniem jak najdłuższego zachowania dobrej czynności przeszczepu. Nowym wyzwaniem jest leczenie odrzucania zależnego od przeciwciał. Główną przyczyną późnej utarty przeszczepu jest przewlekła reakcja humoralna spowodowana nieadekwatną immunosupresją, która wynika z nadmiernej minimalizacji immunosupresji lub nieregularnego przyjmowania leków przez pacjenta. Wydaje się, że schematy leczenia immunosupresyjnego z nadmiernym ograniczaniem lub eliminacją, zwłaszcza inhibitorów kalcyneuryny, powinny być zweryfikowane. Decyzja o minimalizacji immunosupresji powinna być bardzo wyważona i indywidualna. Monitorowanie DSA, biopsje protokolarne i inne nieinwazyjne biomarkery odpowiedzi immunologicznej powinny być pomocne w podjęciu właściwej decyzji. Coraz więcej jest doniesień literaturowych zwracających uwagę na rolę braku adherencji pacjentów do zleceń regularnego przyjmowania leków jako czynnika odpowiedzialnego za rozwój przewlekłego odrzucania. 70 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 70 2016-11-24 13:35:47 PIŚMIENNICTWO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Chan L, Hartmann E, Cibrik D, Cooper M, Shaw LM. Optimal everolimus concentration is associated with risk reduction for acute rejection in de novo renal transplant recipients. Transplantation. 2010, 90(1):31-7. Chapman T., Perry CM: Everolimus. Drugs 2004, 64, 861–872. Ekberg H., Tedesco-Silva H., Demirbas A. et al.: Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. New Engl J Med 2007, 357, 2562–2575. Ekberg H., Grinyo J., Nashan B. et al: Cyclosporine sparing with mycophenolate mofetil, daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients: The CAESAR Study. Am J Transplant 2007,7, 560–570. Gaber O.A.: Rabbit Antithymocyte Gobulin (Thymoglobulin). Drugs 2010, 70, 691. van Gelder T., Meur Y.L., Shaw L.M.: Therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil in transplantation. Ther Drug Monit 2006, 28, 145–154 Guba M., Breitenbruch P., Steinbauer M. et al: Rapamycin inhibits primary metastatic tumor growth. Nature Medicine 2002, 8(2), 128–135. Guerra G., Srinivas T.R., Meier-Kriesche H.U.: Calcineurin inhibitor-free immunosuppression in kidney transplantation. Transplant International 2007, 20, 813–827. Halloran PF.: Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. N Engl J Med 2004, 23, 2715–2729. van Herst MR., Mathot RA., Pescovitz MD. et al.: Explaining variability in mycophenolic acid exposure to optimize mycophenolate mofetil dosing: a population pharmacokinetic meta -analysis of mycophenolic acid in renal transplant recipients. JASN 2006, 17, 871–80. Kaplan B., Shold J.D., Meier-Krische H-U.: Long-term graft survival with Neoral and tacrolimus: A paired analysis. JASN 2003, 14, 2980–283. KDIGO Clinical Practice Guideline for Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009, 9, supplement 3. Kuypers D.R.J., de Jonge H., Naesens M. et al: Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events: A 5-year, open-label, prospective, clinical follow-up study in renal allograft recipients. Clinical Therapeutics 2008, 30, 673–683. 14. Meier-Krische H-U, Steffen B.J., Hochberg A.M. et al.: Mycophenolate mofetil versus azathioprine therapy is associated with a significant protection against renal allograft function deterioration. Transplantation 2003,75, 1341–1346. 15. Nankivell B.J., Borrows R.J., Fung C.L.S. et al.: The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003, 349, 2326–2333. 16. Ojo A.O., Meier-Krishe H-U., Hanson J.A. et: Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000, 69, 2405–2409. 17. Pascual J, del Castillo D, Cabello M, Pallardó L, Grinyó JM, Fernández AM, Brunet M. Interaction between everolimus and tacrolimus in renal transplant recipients: a pharmacokinetic controlled trial. Transplantation. 2010, 89(8):994-1000. Rapamune (sirolimus), Charakterystyka produktu lczniczego. 2006. Salvadori M, Scolari MP, Bertoni E, Citterio F, Rigotti P, Cossu M, Dal Canton A, Tisone G, Albertazzi A, Pisani F, Gubbiotti G, Piredda G, Busnach G, Sparacino V, Goepel V, Messa P, Berloco P, Montanaro D, Veroux P, Federico S, Bartezaghi M, Corbetta G, Ponticelli C. Everolimus with very low-exposure cyclosporine a in de novo kidney transplantation: a multicenter, randomized, controlled trial. Transplantation. 2009, 88(10):1194-202. Solez K., Colvin RB., Racusen LC. et al: Banff’05 Meeting Report: Differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy (CAN). Am J Transplant 2007, 7, 518–526. Tedesco Silva H Jr, Cibrik D, Johnston T, Lackova E, Mange K, Panis C, Walker R, Wang Z, Zibari G, Kim YS. Everolimus plus reduced-exposure CsA versus mycophenolic acid plus standard -exposure CsA in renal-transplant recipients. Am J Transplant. 2010, 10(6):1401-13. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 71 71 2016-11-24 13:35:47 22. Thymoglobuline. Charakterystyka produktu leczniczego. 7.12.2009 23. Vincenti F., De Andres A., Becker T. et al: Interleukin-2 receptor antagonist induction in modern immunosupression regimens for renal transplant recipients. Transplant International 2006,19, 446–457. 24. Vincenti F., Schena F.P., Paraskevas S., Hauser I.A., Walker R.G., Grinyo J., on behalf of the FREEDOM Study group.: A randomized, multicenter study of steroid avoidance, early steroid withdrawal or standard steroid therapy in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2008, 8,307–316. 25. Pascual J, Zamora J, Galeano C. Royuela A, Quereda C. Steroid avoidance or withdrawal for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2009. 26. de Jonge H, Kuypers DR, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Reduced C0 concentrations and increased dose requirements in renal allograft recipients converted to the novel once-daily tacrolimus formulation. Transplantation. 2010, 90(5):523-9. 27. Wlodarczyk Z, Squifflet JP, Ostrowski M, Rigotti P, Stefoni S, Citterio F, Vanrenterghem Y, Krämer BK, Abramowicz D, Oppenheimer F, Pietruck F, Russ G, Karpf C, Undre N. Pharmacokinetics for once- versus twice-daily tacrolimus formulations in de novo kidney transplantation: a randomized, open-label trial. Am J Transplant. 2009:2505-13. 28. Press RR, Ploeger BA, den Hartigh J, van der Straaten T, van Pelt J, Danhof M, de Fijter JW, Guchelaar HJ. Explaining variability in tacrolimus pharmacokinetics to optimize early exposure in adult kidney transplant recipients. Ther Drug Monit. 2009, (2):187-97. 29. van den Hoogen MW, Hilbrands LB. Single-dose rituximab as induction in renal transplantation. Transplantation. 2010, 27;89(10):1295. 30. Rousseau A, Laroche ML, Venisse N, Loichot-Roselmac C, Turcant A, Hoizey G, Compagnon P, Hary L, Debruyne D, Saivin S, Jacqz-Aigrain E, Buchler M, Villeneuve C, Vergnenègre A, Le Meur Y, Marquet P. Cost-effectiveness analysis of individualized mycophenolate mofetil dosing in kidney transplant patients in the APOMYGRE trial. Transplantation. 2010, 89(10):1255-62. 31. Cheung CY, Chan HW, Liu YL, Chau KF, Li CS. Long-term graft function with tacrolimus and cyclosporine in renal transplantation: paired kidney analysis. Nephrology (Carlton). 2009 Dec;14(8):758-63. 32. Andrés A, Budde K, Clavien PA, Becker T, Kessler M, Pisarski P, Fornara P, Burmeister D, Hené RJ, Cassuto-Viguier E; SENIOR Study Team. A randomized trial comparing renal function in older kidney transplant patients following delayed versus immediate tacrolimus administration. Transplantation. 2009 Nov 15;88(9):1101-8. 33. Tydén G, Genberg H, Tollemar J, Ekberg H, Persson NH, Tufveson G, Wadström J,Gäbel M, Mjörnstedt L. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, study of single-dose rituximab as induction in renal transplantation. Transplantation. 2009 May 15;87(9):1325-9. 34. Taber DJ, Weimert NA, Henderson F, Lin A, Bratton CF, Chavin KD, Baliga PK. Long-term efficacy of induction therapy with anti-interleukin-2 receptor antibodies or thymoglobulin compared with no induction therapy in renal transplantation. Transplant Proc. 2008 Dec;40(10):3401-7. 35. Nemeth D, Ovens J, Oplez G i wsp., Does borderline kidney allograf rejection always require treatment, Transplantation, 2010, 90, 427-432 36. Cantarovich D, Rostaining L, Kamar N i wsp, Corticosteroid avoidance in adult kidney transplant recipients under rabbit anti-T-lymphocyte globulin, mycophenolate mofetil and delayed cyclosporine microemulsion introduction (The FRANCIA Study), Transplant Int, 2010, 23, 313-324 37. Knight SR, Morris PJ, Steroid avoidance or withdrawal after renal transplantation increases the risk of acute rejection but decreases cardiovascular risk. A meta-analysis, Transplantation, 2010, 89, 1-14 38. Sharif Adnan et al.: Meta-Analysis of Calcineurin-Inhibitor-Sparing regiment in Kidney Transplantation. JASN, 2011, 22 , on line. 72 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 72 2016-11-24 13:35:47 39. Schold JD, Santos A, Rehman S i wsp, The success of continued steroid avoidance after kidney transplantation in the US, Am J Transplant, 2009, 9, 2768-2776 40. Mulay A., van Walraven C. and Knoll G.: Impact of immunosuppressive medication on the risk of renal allograft failure due to recurrent glomerulonephritis. Am J Transplant 2009; 9; 804-811. 41. van Gelder T; ESOT Advisory Committee on Generic Substitution, European Society for Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs; Transpl Int. 2011 Dec;24(12):1135-41 42. Alberú J, Pascoe MD, Campistol JM, Schena FP, Rial Mdel C, Polinsky M, Neylan JF, Korth -Bradley J, Goldberg-Alberts R, Maller ES; Sirolimus CONVERT Trial Study Group. Lower malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus-based, calcineurin inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):303-10. 43. Kees MG, Steinke T, Moritz S, Rupprecht K, Paulus EM, Kees F, Bucher M, Faerber L. Omeprazole Impairs the Absorption of Mycophenolate Mofetil But Not of Enteric-Coated Mycophenolate Sodium in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol. 2011 Sep 8. . 44. Ortega F, Sánchez-Fructuoso A, Cruzado JM, Gómez-Alamillo JC, Alarcón A, Pallardó L, Morales JM, Oliver J, Guinea G; MYVIDA Study Group. Gastrointestinal quality of life improvement of renal transplant recipients converted from mycophenolate mofetil to entericcoated mycophenolate sodium drugs or agents: mycophenolate mofetil and enteric-coated mycophenolate sodium. Transplantation. 2011 Aug 27;92(4):426-32. 45. Budde K, Tedesco-Silva H, Arns W, Shoker A, Zeier M, Klinger M, Rosales B, Walker R, Prestele H, Vaidya S, Kuypers D. Improved rejection prophylaxis with an initially intensified dosing regimen of enteric-coated mycophenolate sodium in de novo renal transplant recipients. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):321-7. 46. Sommerer C, Glander P, Arns W, Ariatabar T, Kramer S, Vogel EM, Shipkova M, Fischer W, Liefeldt L, Hackenberg R, Schmidt J, Zeier M, Budde K. Safety and efficacy of intensified versus standard dosing regimens of enteric-coated mycophenolate sodium in de novo renal transplant patients. Transplantation. 2011 Apr 15;91(7):779-85. 47. Ciancio G, Gaynor JJ, Zarak A, Sageshima J, Guerra G, Roth D, Brown R, Kupin W, Chen L, Tueros L, Hanson L, Ruiz P, Burke GW 3rd. Randomized trial of mycophenolate mofetil versus enteric-coated mycophenolate sodium in primary renal transplantation with tacrolimus and steroid avoidance: four-year analysis. Transplantation. 2011 Jun 15;91(11):1198-205. 48. Irish W, Arcona S, Gifford RJ, Baillie GM, Cooper M. Enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil maintenance immunosuppression: outcomes analysis of the United Network for Organ Sharing/Organ Procurement and Transplantation Network database. Transplantation. 2010 Jul 15;90(1):23-30. 49. Langone AJ, Chan L, Bolin P, Cooper M. Enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in renal transplant recipients experiencing gastrointestinal intolerance: a multicenter, double-blind, randomized study. Transplantation. 2011 Feb 27;91(4):470-8. 50. Krämer BK, Charpentier B, Bäckman L, Silva HT Jr, Mondragon-Ramirez G, Cassuto-Viguier E, Mourad G, Sola R, Rigotti P, Mirete JO; Tacrolimus Prolonged Release Renal Study Group. Tacrolimus once daily (ADVAGRAF) versus twice daily (PROGRAF) in de novo renal transplantation: a randomized phase III study. Am J Transplant. 2010 Dec;10(12):2632-43. 51. Barraclough KA, Isbel NM, Johnson DW, Campbell SB, Staatz CE. Once- versus twice-daily tacrolimus: are the formulations truly equivalent? Drugs. 2011 Aug 20;71(12):1561-77. 52. Flechner S.M. et al: The ORION Study: Comparison of two sirolimus-based regimens versus tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal allograft recipients. Am J Transplant 2011,11, 1633-1644. 53. Guerra G. et al.: Randomized trial of immunosuppressive regimens in renal transplantation. JASN 2011, 22, 1758-1768 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 73 73 2016-11-24 13:35:48 54. Holdaas H. et al.: Conversion of long-term kidney transplant recipients from calcneurin inhibitor therapy to everolimus: a randomized, multicenter, 24-month study. ASCERTAIN. Transplantation 2011 94, 410-418 55. Rizzari M.: Ten-year outcome after rapid discontinuation of prednisone in adult primary kidney transplantation. CJASN 2012, 7, 494-503. 56. Pascual J. et al.: Very Early steroid withdrawal or compete avoidance for kidney transplant recipients: a systemic review. Nephrol Dial Transplant 2012, 27, 825-832. 57. Isakova T. i wsp.: Inhibitors of mTOR and risks of allograft failure and mortality in kidney transplantation. Am J Transplant 2012, epub ahead of print. 58. Sunder-Plassmann G. i wsp.: Comparative pharmacokinetic study of two mycophenolate mofetil formulations in stable kidney transplant recipients. Transplant International 2012,. 59. Sellares J. et al.: Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012, 12, 388-399. 60. Wiebe C. et al.: Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. Am J Transplant 2012, 12, 1157-1167. 61. Chhabra D.: Long-term kidney allograft function and survival in prednisone-free regiment: tacrolimus/mycophenolate mofetil versus tacrolimus/sirolimus. CJASN 2012, 7, 504-512. 62. CllCept, mykofenolan mofetylu. Charakterystyka produktu leczniczego. 13.10.2009. 63. Advagraf. Charakterystyka produktu leczniczego. 04.2009. 64. Alloway R, Steinberg S, Khalil K, Gourishankar S. i wsp. Two years postconversion from a prograf-based regimen to a once-daily tacrolimus extended-release formulation in stable kidney transplant recipients. Transplantation. 2007;83:1648-51 65. Silva HT Jr, Yang HC, Meier-Kriesche HU. i wsp. Long-Term Follow-Up of a Phase III Clinical Trial Comparing Tacrolimus Extended-Release/MMF, Tacrolimus/MMF, and Cyclosporine/ MMF in De Novo Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2014;. 66. Włodarczyk Z, Ostrowski M, Mourad M. i wsp. Tacrolimus pharmacokinetics of once- versus twice-daily formulations in de novo kidney transplantation: a substudy of a randomized phase III trial. Ther. Drug. Monit. 2012 ;34:143-7. 67. Stifff F., Stolk LM., Undre N. i wsp. Lower variability in 24-hour exposure during once-daily compared to twice-daily tacrolimus formulation in kidney transplantation. Transplantation. 2013; Dec. 68. Albano L, Banas B, Klempnauer JL. i wsp.; Optimising immunoSuppression After Kidney transplantation with ADVAGRAF Study Group. OSAKA trial: a randomized, controlled trial comparing tacrolimus QD and BD in kidney transplantation. Transplantation. 2013;96:897-903. 69. Guirado L, Cantarell C, Franco A. i wsp. GREAT Study Group. Efficacy and safety of conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus in a large cohort of stable kidney transplant recipients. Am. J. Transplant. 2011;11:1965-71. 70. Veroux M, Grosso G, Ekser B, Corona D. i wsp. Impact of conversion to a once daily tacrolimus-based regimen in kidney transplant recipients with gastrointestinal complications. Transplantation. 2012 ;93:895-9. 71. Lauzurica R, Morales JM, van Hooff J; Study Investigators. Renal function and safety in stable kidney transplant recipients converted from immediate-release to prolonged-release tacrolimus. Transpl. Int. 2012;25:48-55. 72. Rostaing L, Sánchez-Fructuoso A, Franco A. i wsp. Conversion to tacrolimus once-daily from ciclosporin in stable kidney transplant recipients: a multicenter study. Transpl Int. 2012;25:391-400. 73. Kuypers DR, Peeters PC, Sennesael JJi wsp. ADMIRAD Study Team. Improved adherence to tacrolimus once-daily formulation in renal recipients: a randomized controlled trial using electronic monitoring. Transplantation. 2013;95:333-40. 74. Ho ET, Wong G, Craig JC, Chapman JR. Once-daily extended-release versus twice-daily standard-release tacrolimus in kidney transplant recipients: a systematic review. Transplantation. 2013.15;95:1120-8. 74 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 74 2016-11-24 13:35:48 75. Halloran PF. Reeve JP. Pereira AB. et al.: Antibody-mediated rejection, T cell-mediated rejection, and injury repair response: new insights from Genome Canada studies of kidney transplant biopsies. Kidney International 2013, epub ahead of print. 76. Halloran PF. Reeve JP. Pereira AB. et al.: Antibody-mediated rejection, T cell-mediated rejection, and injury repair response: new insights from Genome Canada studies of kidney transplant biopsies. Kidney International 2014, 85, 258-264. 77. Gupta G. et al: Late antibody-mediated rejection in renal allografts: outcome after conventional and novel therapies. Transplantation 2014, 97, 1240-1246. 78. Cooper JE. Et al.: High dose intravenous immunoglobulin therapy for donor-specific antibodies in kidney transplant recipients with acute and chronic graft dysfunction. Transplantation 2014,97, 1253-1259. 79. Brokhof M. i wsp.: Antitymocyte globulin is associated with lower incidence of de novo donor-specific antibodies in moderately sensitized renal transplant recipients. Transplantation 2014, 97, 612-7. 80. Shihab F.: Focus on mTOR inhibitors and tacrolimus in renal transplantation: pharmacokinetics, exposure-response relationships, and clinical outcomes. Transplant Immunology 2014, epub ahead of print. 81. Min SI, Ha J, Kim YS, Ahn SH, Park T, Park DD, Kim SM, Min SK, Hong H, Ahn C, Kim SJ. Therapeutic equivalence and pharmacokinetics of generic tacrolimus formulation in de novo kidney transplant patients. Nephrol Dial Transplant. 2013 Dec;28(12):3110-9. 82. Albano L, Banas B, Klempnauer JL, Glyda M, Viklicky O, Kamar N; Optimising immunoSuppression After Kidney transplantation with ADVAGRAF Study Group. OSAKA trial: a randomized, controlled trial comparing tacrolimus QD and BD in kidney transplantation. Transplantation. 2013 Nov 27;96(10):897-903. Erratum in: Transplantation. 2014 Mar 27;97(6):38. 83. Peddi VR, Wiseman A, Chavin K, Slakey D. Review of combination therapy with mTOR inhibitors and tacrolimus minimization after transplantation. Transplant Rev (Orlando). 2013 Oct;27(4):97-107. 84. Israni AK, Riad SM, Leduc R, Oetting WS, Guan W, Schladt D, Matas AJ, Jacobson PA; DeKAF Genomics Investigators. Tacrolimus trough levels after month 3 as a predictor of acute rejection following kidney transplantation: a lesson learned from DeKAF Genomics. Transpl Int. 2013 Oct;26(10):982-9. 85. Issa N, Kukla A, Ibrahim HN. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: a review and perspective of the evidence. Am J Nephrol. 2013;37(6):602-12. 86. Gaber AO, Alloway RR, Bodziak K, Kaplan B, Bunnapradist S. Conversion from twice-daily tacrolimus capsules to once-daily extended-release tacrolimus (LCPT): a phase 2 trial of stable renal transplant recipients. Transplantation. 2013 Jul 27;96(2):191-7. 87. Suszynski TM, Gillingham KJ, Rizzari MD, Dunn TB, Payne WD, Chinnakotla S, Finger EB, Sutherland DE, Najarian JS, Pruett TL, Matas AJ, Kandaswamy R. Prospective randomized trial of maintenance immunosuppression with rapid discontinuation of prednisone in adult kidney transplantation. Am J Transplant. 2013 Apr;13(4):961-70. 88. Shihab FS, Lee ST, Smith LD, Woodle ES, Pirsch JD, Gaber AO, Henning AK, Reisfield R, Fitzsimmons W, Holman J; M. R. First for the Astellas Corticosteroid Withdrawal Group. Effect of corticosteroid withdrawal on tacrolimus and mycophenolate mofetil exposure in a randomized multicenter study. Am J Transplant. 2013 Feb;13(2):474-84. 89. Lee RA, Gabardi S. Current trends in immunosuppressive therapies for renal transplant recipients. Am J Health Syst Pharm. 2012 Nov 15;69(22):1961-75. 90. Doria C, Greenstein S, Narayanan M, Ueda K, Wiland A, McCague K, Sankari B, Chan L. Association of mycophenolic acid dose with efficacy and safety events in kidney transplant patients receiving tacrolimus: an analysis of the Mycophenolic acid Observational REnal transplant registry. Clin Transplant. 2012 Nov-Dec;26(6):E602-11. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 75 75 2016-11-24 13:35:48 91. Heemann U, Kliem V, Budde K, Hamza A, Jürgensen JS, Juarez F, Arns W, Rath T, Haller H. Mycophenolate mofetil maintenance therapy in renal transplant patients: long-term results of the TranCept STAY study. Clin Transplant. 2012 Nov-Dec;26(6):919-26. 92. Barraclough KA, Staatz CE, Johnson DW, Lee KJ, McWhinney BC, Ungerer JP, Hawley CM, Campbell SB, Leary DR, Isbel NM. Kidney transplant outcomes are related to tacrolimus, mycophenolic acid and prednisolone exposure in the first week. Transpl Int. 2012 Nov;25(11):1182-93. 93. Krämer BK, Klinger M, Vítko Š, Glyda M, Midtvedt K, Stefoni S, Citterio F, Pietruck F, Squifflet JP, Segoloni G, Krüger B, Sperschneider H, Banas B, Bäckman L, Weber M, Carmellini M, Perner F, Claesson K, Marcinkowski W, Ostrowski M, Senatorski G, Nordström J, Salmela K. Tacrolimus-based, steroid-free regimens in renal transplantation: 3-year follow-up of the ATLAS trial. Transplantation. 2012 Sep 15;94(5):492-8. 94. Grinyo J, Alberu J, Contieri FL, Manfro RC, Mondragon G, Nainan G, Rial Mdel C, Steinberg S, Vincenti F, Dong Y, Thomas D, Kamar N. Improvement in renal function in kidney transplant recipients switched from cyclosporine or tacrolimus to belatacept: 2-year results from the long-term extension of a phase II study. Transpl Int. 2012 Oct;25(10):1059-64. 95. McCormack PL. Extended-Release Tacrolimus: A Review of Its Use in De Novo Kidney Transplantation. Drugs. 2014 Oct 29. 96. Grafals M, Smith B, Murakami N, Trabucco A, Hamill K, Marangos E, Gilligan H, Pomfret EA, Pomposelli JJ, Simpson MA, Azzi J, Najafian N, Riella LV. Immunophenotyping and efficacy of low dose ATG in non-sensitized kidney recipients undergoing early steroid withdrawal: a randomized pilot study. PLoS One. 2014 Aug 11;9(8):e104408. 97. Mathis AS, Egloff G, Ghin HL. Calcineurin inhibitor sparing strategies in renal transplantation, part one: Late sparing strategies. World J Transplant. 2014 Jun 24;4(2):57-80. 98. Langone A, Shihab F, Pankewycz O, Doria C, Wiland A, McCague K, Chan L. Long-term dosing patterns of enteric-coated mycophenolate sodium or mycophenolate mofetil with tacrolimus after renal transplantation. Clin Transplant. 2014 Sep;28(9):961-7. 99. Richards KR, Hager D, Muth B, Astor BC, Kaufman D, Djamali A. Tacrolimus trough level at discharge predicts acute rejection in moderately sensitized renal transplant recipients. Transplantation. 2014 May 27;97(10):986-91. 100. Shihab FS, Olyaei A, Wiland A, McCague K, Norman DJ. Tacrolimus exposure in the real world: an analysis from the Mycophenolic acid Observational REnal transplant study. Clin Transplant. 2014 Jul;28(7):768-75. 101. Taube D, Jones G, O'Beirne J, Wennberg L, Connor A, Rasmussen A, Backman L. Generic tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Transplant. 2014 May;28(5):623-32. 102. Casey MJ, Wen X, Kayler LK, Aiyer R, Scornik JC, Meier-Kriesche HU. Prolonged immunosuppression preserves nonsensitization status after kidney transplant failure. Transplantation. 2014 Aug 15;98(3):306-11. 103. Goring SM, Levy AR, Ghement I, Kalsekar A, Eyawo O, L'Italien GJ, Kasiske B. A network meta -analysis of the efficacy of belatacept, cyclosporine and tacrolimus for immunosuppression therapy in adult renal transplant recipients. Curr Med Res Opin. 2014 Aug;30(8):1473-87. 104. Ciancio G, Gaynor JJ, Guerra G, Sageshima J, Chen L, Mattiazzi A, Roth D, Kupin W, Tueros L, Flores S, Hanson L, Vianna R, Burke GW 3rd. Randomized trial of three induction antibodies in kidney transplantation: long-term results. Transplantation. 2014 Jun 15;97(11):1128-38. 105. Verghese PS, Dunn TB, Chinnakotla S, Gillingham KJ, Matas AJ, Mauer MS. Calcineurin inhibitors in HLA-identical living related donor kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):209-18. 106. Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. Calcineurin inhibitors: 40 years later, can't live without... J Immunol. 2013 Dec 15;191(12):5785-91. 107. Mjörnstedt L, Schwartz Sørensen S, von Zur Mühlen B, Jespersen B, Hansen JM, Bistrup C, Andersson H, Gustafsson B, Solbu D, Holdaas H. Renal function three years after early 76 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 76 2016-11-24 13:35:48 conversion from a calcineurin inhibitor to everolimus: results from a randomized trial in kidney transplantation. Transpl Int. 2014 Aug 31. 108. Murakami N, Riella LV, Funakoshi T. Risk of metabolic complications in kidney transplantation after conversion to mTOR inhibitor: a systematic review and meta-analysis. Am J Transplant. 2014 Oct;14(10):2317-27. 109. Mulgaonkar S, Kaufman DB. Conversion from calcineurin inhibitor-based immunosuppression to mammalian target of rapamycin inhibitors or belatacept in renal transplant recipients. Clin Transplant. 2014 Aug 20. 110. Lehner F, Budde K, Zeier M, Wüthrich RP, Reinke P, Eisenberger U, Mühlfeld A, Arns W, Stahl R, Heller K, Witzke O, Wolters HH, Suwelack B, Klehr HU, Stangl M, Hauser IA, Nadalin S, Porstner M, May C, Paulus EM, Sommerer C; ZEUS Study Investigators. Efficacy and safety of conversion from cyclosporine to everolimus in living-donor kidney transplant recipients: an analysis from the ZEUS study. Transpl Int. 2014 Nov;27(11):1192-204. 111. Rostaing L, Christiaans MH, Kovarik JM, Pascual J. The pharmacokinetics of everolimus in de novo kidney transplant patients receiving tacrolimus: an analysis from the randomized ASSET study. Ann Transplant. 2014 Jul 14;19:337-45. 112. Chadban SJ, Eris JM, Kanellis J, Pilmore H, Lee PC, Lim SK, Woodcock C, Kurstjens N, Russ G; SOCRATES Study Group. A randomized, controlled trial of everolimus-based dual immunosuppression versus standard of care in de novo kidney transplant recipients. Transpl Int. 2014 Mar;27(3):302-11. 113. Peddi VR, Wiseman A, Chavin K, Slakey D. Review of combination therapy with mTOR inhibitors and tacrolimus minimization after transplantation. Transplant Rev (Orlando). 2013 Oct;27(4):97-107. 114. Nashan B. Induction therapy and mTOR inhibition: minimizing calcineurin inhibitor exposure in de novo renal transplant patients. Clin Transplant. 2013 Jul-Aug;27 Suppl 25:16-29. 115. Kamar N, Del Bello A, Congy-Jolivet N, Guilbeau-Frugier C, Cardeau-Desangles I, Fort M, Esposito L, Guitard J, Gamé X, Rostaing L. Incidence of donor-specific antibodies in kidney transplant patients following conversion to an everolimus-based calcineurin inhibitor-free regimen. Clin Transplant. 2013 May-Jun;27(3):455-62. 116. Maripuri S, Kasiske BL. The role of mycophenolate mofetil in kidney transplantation revisited. Transplant Rev (Orlando). 2014 Jan;28(1):26-31. 117. Rush D. The impact of calcineurin inhibitors on graft survival. Transplant Rev (Orlando). 2013 Jul;27(3):93-5. 118. Immenschuh S, Zilian E, Dämmrich ME, Schwarz A, Gwinner W, Becker JU, Blume CA. Indicators of Treatment Responsiveness to Rituximab and Plasmapheresis in AntibodyMediated Rejection After Kidney Transplantation. Transplantation. 2014 Aug 13. 119. Cooper JE, Gralla J, Klem P, Chan L, Wiseman AC. High dose intravenous immunoglobulin therapy for donor-specific antibodies in kidney transplant recipients with acute and chronic graft dysfunction. Transplantation. 2014 Jun 27;97(12):1253-9. 120. Gupta G, Abu Jawdeh BG, Racusen LC, Bhasin B, Arend LJ, Trollinger B, Kraus E, Rabb H, Zachary AA, Montgomery RA, Alachkar N. Late antibody-mediated rejection in renal allografts: outcome after conventional and novel therapies. Transplantation. 2014 Jun 27;97(12):1240-6. 121. Marfo K, Ajaimy M, Colovai A, Kayler L, Greenstein S, Lubetzky M, Gupta A, Kamal L, de Boccardo G, Masiakos P, Kinkhabwala M, Akalin E. Pretransplant Immunologic Risk Assessment of Kidney Transplant Recipients With Donor-Specific Anti-Human Leukocyte Antigen Antibodies. Transplantation. 2014 Jun 18. 122. Eskandary F, Bond G, Schwaiger E, Kikic Z, Winzer C, Wahrmann M, Marinova L, Haslacher H, Regele H, Oberbauer R, Böhmig GA. Bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant rejection (BORTEJECT Study): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014 Apr 3;15:107. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 77 77 2016-11-24 13:35:48 123. Salvadori M, Bertoni E. Impact of donor-specific antibodies on the outcomes of kidney graft: Pathophysiology, clinical, therapy. World J Transplant. 2014 Mar 24;4(1):1-17. 124. Zhao YG, Shi BY, Qian YY, Bai HW, Xiao L, He XY. Clinical efficacy of rituximab for acute rejection in kidney transplantation: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2014 Jun;46(6):1225-30. 125. Halloran PF, Pereira AB, Chang J, Matas A, Picton M, De Freitas D, Bromberg J, Serón D, Sellarés J, Einecke G, Reeve J. Microarray diagnosis of antibody-mediated rejection in kidney transplant biopsies: an international prospective study (INTERCOM). Am J Transplant. 2013 Nov;13(11):2865-74. 126. Dörje C, Midtvedt K, Holdaas H, Naper C, Strøm EH, Øyen O, Leivestad T, Aronsen T, Jenssen T, Flaa-Johnsen L, Lindahl JP, Hartmann A, Reisæter AV. Early versus late acute antibody-mediated rejection in renal transplant recipients. Transplantation. 2013 Jul 15;96(1):79-84. 127. Arias M., Rush D., Wiebe Ch. et al: Antibody-mediated rejection: analyzing the risk, proposing solutions. Transplantation 2014, 98, S3-S20. 128. Wen X, Casey MJ, Santos AH, Hartzema A, Womer KL. Comparison of Utilization and Clinical Outcomes for Belatacept- and Tacrolimus-Based Immunosuppression In Renal Transplant Recipients. Am J Transplant. 2016;16(11):3202-3211. 129. Durrbach A, Pestana JM, Florman S. Long-Term Outcomes in Belatacept- Versus Cyclosporine-Treated Recipients of Extended Criteria Donor Kidneys: Final Results From BENEFIT -EXT, a Phase III Randomized Study. Am J Transplant. 2016 ;16:3192-3201. 130. Jones-Hughes T, Snowsill T, Haasova M. Imunosuppressive therapy for kidney transplantation in adults: a systematic review and economic model. Health Technol Assess. 2016 Aug;20(62):1-594. 131. Sawinski D, Trofe-Clark J, Leas B. Calcineurin Inhibitor Minimization, Conversion, Withdrawal, and Avoidance Strategies in Renal Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Transplant. 2016;16(7):2117-38. 132. Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2016 28;374:333-43. 133. Susal C et al. Determination of unacceptable HLA antigen mismatches in kidney transplant recipients: recommendations of the German Society for ImmunogeneticsTissue Antigens, 2013, 82, 83-92 134. Guidelines for the detection and characterisation of clinically relevant alloantibodies in allotransplantation” BSHIT/BTS version 3.0, Revised June 2014 135. Susal C et al. Algorithms for the determination of unacceptable HLA antigen mismatches in kidney transplant recipients. Tissue Antigens, 2013, 82, 83–92 136. Schinstock CA et al. Interpreting Anti-HLA Antibody Testing Data: A Practical Guide for Physicians. Transplantation 2016;100: 1619–1628 137. Wettstein D et al. HLA antibody screening in kidney transplantation: current guidelines. Langenbecks Arch Surg (2014) 399:415–420 138. Langone A, Steinberg SM, Gedaly R, Chan LK, Shah T, Sethi KD, Nigro V, Morgan JC; STRATO Investigators.. Switching STudy of Kidney TRansplant PAtients with Tremor to LCP-TacrO (STRATO): an open-label, multicenter, prospective phase 3b study. Clin Transplant. 2015 Sep;29(9):796-805. 139. Grinyó JM, Petruzzelli S. Once-daily LCP-Tacro MeltDose tacrolimus for the prophylaxis of organ rejection in kidney and liver transplantations. Expert Rev Clin Immunol. 2014 Dec;10(12):1567-79. 140. Grafalon Neovii- ChPL 2015 141. Staatz CE, Tett SE. Clinical Pharmacokinetics of Once-Daily Tacrolimus in Solid-Organ Transplant Patients. Clin Pharmacokinet. 2015;54(10):993-1025. 142. 1Tremblay S, Nigro V, Weinberg J, Woodle ES, Alloway RR. A Steady-State Head-to-Head Pharmacokinetic Comparison of All FK-506 (Tacrolimus) Formulations (ASTCOFF): An 78 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 78 2016-11-24 13:35:48 Open-Label, Prospective, Randomized, Two-Arm, Three-Period Crossover Study. Am J Transplant. 2016 Jun 24. doi: 10.1111/ajt.13935. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27340950. 143. Caillard S, Moulin B, Buron F, Mariat C, Audard V, Grimbert P, Marquet P. Advagraf(®), a once-daily prolonged release tacrolimus formulation, in kidney transplantation: literature review and guidelines from a panel of experts. Transpl Int. 2016;29:860-9. 144. Bunnapradist S, Rostaing L, Alloway RR, West-Thielke P, Denny J, Mulgaonkar S, Budde K. LCPT once-daily extended-release tacrolimus tablets versus twice-daily capsules: a pooled analysis of two phase 3 trials in important de novo and stable kidney transplant recipient subgroups. Transpl Int. 2016;29(5):603-11 145. Rostaing L, Bunnapradist S, Grinyó JM, Ciechanowski K, Denny JE, Silva HT Jr, Budde K; Envarsus Study Group.. Novel Once-Daily Extended-Release Tacrolimus Versus Twice-Daily Tacrolimus in De Novo Kidney Transplant Recipients: Two-Year Results of Phase 3, Double -Blind, Randomized Trial. Am J Kidney Dis. 2016 Apr;67(4):648-59. 146. Budde K, Bunnapradist S, Grinyo JM, Ciechanowski K, Denny JE, Silva HT, Rostaing L; Envarsus study group.. Novel once-daily extended-release tacrolimus (LCPT) versus twicedaily tacrolimus in de novo kidney transplants: one-year results of Phase III, double-blind, randomized trial. Am J Transplant. 2014 147. Bunnapradist S, Ciechanowski K, West-Thielke P, Mulgaonkar S, Rostaing L, Vasudev B, Budde K; MELT investigators.. Conversion from twice-daily tacrolimus to once-daily extended release tacrolimus (LCPT): the phase III randomized MELT trial. Am J Transplant. 2013 Mar;13(3):760-9. 148. Budde K, Lehner F, Sommerer C, Reinke P, Arns W, Eisenberger U, Wüthrich RP, Mühlfeld A, Heller K, Porstner M, Veit J, Paulus EM, Witzke O; ZEUS Study Investigators.. Five-year outcomes in kidney transplant patients converted from cyclosporine to everolimus: the randomized ZEUS study. Am J Transplant. 2015 Jan;15(1):119-28. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 79 79 2016-11-24 13:35:48 3. Immunosupresja po transplantacji nerki u dzieci Ryszard Grenda Wstęp Immunosupresja u dzieci po transplantacji nerki, podobnie jak u chorych dorosłych, jest dobierana do wskazań i czynników ryzyka, niemniej także do swoistych dla wieku odrębności. Wyniki prowadzonych u dzieci randomizowanych badań klinicznych, rozszerzenie kwalifikacji o chorych wysoko immunizowanych, a także coraz szersze stosowanie bezsteroidowej immunosupresji – zmieniły dawniejsze zasady leczenia. Obecnie w wielu krajach (w tym i w Polsce) standardem podstawowej immunosupresji jest skojarzenie takrolimusu z mykofenolanem mofetylu i prednizonem (TAC+MMF+Pred). W przypadkach podwyższonego ryzyka nawrotu kłębuszkowego zapalenia nerek (u dzieci głównie zespołu nerczycowego), podstawą immunosupresji jest cyklosporyna A (CsA+MMF+Pred). W przypadkach szczególnie wysokiego ryzyka takich jak retransplantacja i/lub wysokie miano przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA – donor specific antibodies) dodatkowo stosuje się deplecyjną indukcję poliklonalną (tymoglobuliną) lub monoklonalną indukcję blokującą receptor dla interleukiny 2 (IL2Rα) (bazyliksymab). W USA u dzieci stosowane bywa inne przeciwciało monoklonalne – alemtuzumab (anty-CD52), którego podanie umożliwia ograniczenie immunosupresji podtrzymującej do monoterapii niskimi dawkami takrolimusu. Inhibitory mTOR są rzadko stosowane u dzieci. Sirolimus jest wybierany „wtórnie”, celem zmniejszenia ekspozycji na inhibitory w przypadkach nefrotoksyczności CNI lub u chorych zagrożonych innymi swoistymi powikłaniami tych leków (np. neurotoksycznością). Wykazano wstępnie bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ewerolimusu u dzieci w zakresie zmniejszenia ekspozycji na inhibitor kalcyneuryny z dodatkową (wdrożoną odpowiednio później po transplantacji) – eliminacją steroidów. Lek ten jest obecnie (2016) w trakcie szerszej oceny w randomizowanym badaniu klinicznym o akronimie CRADLE, o długim (3-letnim) okresie obserwacji. Ogólne zasady doboru immunosupresji u dzieci przedstawia rycina 1. W tabeli 1 zestawiono czynniki ryzyka, wpływające na indywidualizację immunosupresji u dzieci, a w tabeli 2 – dawkowanie leków. 80 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 80 2016-11-24 13:35:48 Dobór immunosupresji do ryzyka immunologicznego Niskie ryzyko CsA + MMF + Pred TAC + AZA + Pred Podwyższone ryzyko TAC + MMF + Pred Znacznie podwyższone ryzyko anty-IL2R/ATG + TAC + MMF + Pred Ryc. 1. Dobór immunosupresji do ryzyka immunologicznego Tabela 1. Czynniki ryzyka, wpływające na indywidualizację immunosupresji u dzieci Czynniki zmniejszające Czynniki nieco ryzyko podwyższonego ryzyka – dobry dobór tkankowy – przeszczepienie od żywego dawcy – dobra jakość narządu – krótki czas niedokrwienia – dobry stan ogólny biorcy (nieobecność schorzeń towarzyszących) Czynniki wysokiego ryzyka Dodatkowe czynniki – słaby dobór tkankowy – PRA> 50% – ostra martwica cewek – utrata – nieregularne przyjmopoprzedniego przeszczepu wanie leków wskutek ostrego – nietypowy metabolizm odrzucania leków – MFI DSA > 3000 – zła tolerancja leków (działania niepożądane ograniczają możliwość optymalnego dawkowania) Choroba podstawowa o wysokiej skłonności do nawrotu po transplantacji: – zespół nerczycowy – atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Wysoka częstość seronegatywności w zakresie EBV < 10 roku życia. Wysoka częstość nie przestrzegania zaleceń u młodocianych. PRA – panel reactive antibodies MFI DSA – mean fluorescent intensity (of) donor specific antibodies Tabela 2. Rutynowe dawki leków immunosupresyjnych oraz ich stężenie terapeutyczne u dzieci po transplantacji nerki Lek Dawkowanie Stężenie we krwi przed kolejną dawką (C0) Cyklosporyna A Doustnie: początkowo 300 mg/m2 w dwóch-trzech dawkach/dobę; następne dawki pod kontrolą poziomu; średnio 4–5 mg/kg mc./dobę •w pierwszym miesiącu po Tx: 200–250 ng/ml •2–6 miesiąc po Tx: 175–250 ng/ml 6–12 miesiąc po Tx: 175–200 ng/ml •> 1 roku po Tx: 150–175 ng/ml * Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 81 81 2016-11-24 13:35:48 Tabela 2. (cd.) Lek Dawkowanie Stężenie we krwi przed kolejną dawką (C0) Takrolimus Doustnie: początkowo 0,3 mg/kg w dwóch dawkach/dobę następne dawki pod kontrolą poziomu •w pierwszym miesiącu po Tx: 10-15 ng/ml •1-6 miesiąc po Tx: 5-10-12 ng/ml ** •> 6 mies. po Tx: 5-10 ng/ml * Azatiopryna Doustnie: do 2 mg/kg/dobę Nie stosuje się rutynowo oznaczeń stężenia metabolitów leku Mykofenolan mofetylu Doustnie: do 1,2 g/m2 w dwóch dawkach, w podstawowej immunosupresji *** Nie stosuje się rutynowo oznaczeń stężenia kwasu mykofenolowego przed kolejną dawką (C0) W wybranych przypadkach oznaczenia zakres: 1–3 µg/ml Sól sodowa mykofenolanu **** **** Prednizon Nie stosuje się rutynowo oznaczeń Doustnie: początkowo 60 mg/m2 w czterech dawkach; potem co tydzień: stężenia leku 30–15–9–6 mg/m2 w dwóch, potem jednej dawce; docelowo dawka < 0,1 mg/kg ***** Basiliximab Dożylnie w dobie 0 i dobie 4: •10 mg/dawkę < 40 kg masy ciała •20 mg/dawkę > 40 kg masy ciała •łącznie 2 dawki Nie ocenia się rutynowo stężenia leku ani wysycenia receptorów Sirolimus Doustnie: dawka nasycająca 6 mg/m2/dobę (≤ 6 mg/dawkę), podtrzymująca 2 mg/m2/dobę; następnie dobierana pod kontrolą stężenia leku we krwi Zakres: 4–12 ng/ml Ewerolimus Doustnie: dawka nasycająca 2 mg/m2/dobę, następnie dobierana do stężenia Zakres: 3–6 ng/ml ****** *przy przewlekłej nefrotoksyczności inhibitora kalcyneuryny docelowe stężenie leku może być niższe (w skojarzeniu z innymi lekami) ** wysokość pożądanego stężenia zależy m.in. od indywidualnej tolerancji leku *** przy kojarzeniu MMF i TAC, dawka MMF powinna być obniżona; wielkość dawki powinna być ustalona na podstawie oznaczenia stężenia kwasu mykofenolowego we krwi. **** myfortic® nie jest zarejestrowany do stosowania u dzieci (stan na rok 2016) ***** nie dotyczy schematu eliminującego steroidy ******* przy terapii skojarzonej z inhibitorem kalcyneuryny 82 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 82 2016-11-24 13:35:48 Leki generyczne Obecnie (2016) dostępnych jest kilka preparatów odtwórczych (generycznych) cyklosporyny A, takrolimusu oraz mykofenolanu mofetylu. Ze względu na brak danych na temat doświadczeń z nimi u dzieci po transplantacji nerki, spełniających kryteria evidence-based medicine, zasady ich stosowania powinny zgodne ze stanowiskiem ESOT (European Society for Organ Transplantation) z dnia 7.07.2011 r. Wskazania do indukcji. Dane z dwóch odrębnych wieloośrodkowych badań klinicznych u dzieci wskazują na brak wskazań do indukcji przeciwciałami anty-IL2Rα u chorych o standardowym ryzyku immunologicznym. Wskazania do stosowania blokujących przeciwciał powinny być ograniczone do grupy wysokiego ryzyka immunologicznego (lub przy wczesnym wycofywaniu steroidów). Podobne ograniczenia dotyczą stosowania deplecyjnych przeciwciał poliklonalnych. Schematy z wycofaniem/unikaniem steroidów Jednym z podstawowych powikłań steroidoterapii u dzieci po transplantacji nerki jest zahamowanie tempa wzrostu i niskorosłość, występujące obok tradycyjnych działań niepożądanych kortykoterapii, takich jak nietolerancja glukozy, dyslipidemia, gorsza kontrola ciśnienia krwi, zaćma i zaburzenia uwapnienia kości. Niedobór wzrostu jest najbardziej nasilony u dzieci, u których niewydolność nerek rozwinęła się w wieku przedpokwitaniowym (ang. pre-pubertal), długo dializowanych przed transplantacją oraz u chorych leczonych w przeszłości (w czasie terapii choroby podstawowej) kortykoidami. Celem zmniejszenia ekspozycji na steroidy stosowane są cztery sposoby postępowania: •podawanie steroidów co drugi dzień (ang. alternate- day steroid regimen) •późne odstawienie steroidów (> 7 dnia; najczęściej > 6 miesiąca po transplantacji) (ang. late withdrawal) •wczesne odstawienie steroidów (< 7 dnia po transplantacji) (ang. early withdrawal) •całkowite unikanie podawania steroidów (ang. complete avoidance) Z odpowiednich badań wynika, że u dzieci o standardowym ryzyku immunologicznym można bezpiecznie odstawiać steroidy albo późno, np. po upływie roku po transplantacji, po wykazaniu stabilnego przebiegu klinicznego w tym okresie (co nie wymaga indukcji, za to często jest monitorowane biopsjami protokolarnymi), albo wcześnie – pod osłoną indukcji przeciwciałami mono- lub poliklonalnymi. W tym celu w badaniach klinicznych stosowano daclizumab, basiliximab, alemtuzumab oraz tymoglobulinę, a w terapii podtrzymującej kojarzono takrolimus z mykofenolanem mofetylu (albo stosowano monoterapię Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 83 83 2016-11-24 13:35:48 takrolimusem przy podawaniu alemtuzumabu). Należy podkreślić, że u chorych o standardowym ryzyku immunologicznym w indukcji przy odstawianiu steroidów stosowano blokujące przeciwciała monoklonalne, natomiast u chorych wysokiego ryzyka – tylko deplecyjne poliklonalne (tymoglobulinę). Schemat postępowania przedstawiono na rycinie 2. Zmniejszenie ekspozycji na steroidy Dawka co drugi dzień Późne wycofanie Bez indukcji TAC/CsA + MMF Wczesne wycofanie ATG lub anty-IL2R TAC/CsA + MMF Pełne unikanie ATG/antyIL2R/alemtuzumab TAC + MMF TAC monoterapia Ryc. 2. Schematy immunosupresji obniżające ekspozycję na steroidy (ang. steroid minimization protocols) Odrębności immunosupresji u dzieci swoiste dla wieku Istnieją pewne odrębności w zakresie metabolizmu, tolerancji i występowania objawów niepożądanych immunosupresji u dzieci, zwłaszcza poniżej 5 roku życia. W odniesieniu do inhibitorów kalcyneuryny dotyczy to: •Szybszego niż u osób dorosłych metabolizowania leków przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3P co powoduje, że przy podawaniu inhibitorów kalcyneuryny (CNI) dwa razy na dobę, stężenie leku przed kolejną dawką (C0) jest zbyt niskie, co z kolei skłania do nadmiernego podwyższania dawek. Utrzymanie optymalnego pola pod krzywą (wykresu stężenia leku) wymaga u części pacjentów stosowania trzech dawek CNI na dobę, co pogarsza jakość przestrzegania zaleceń (ang. non-compliance), przede wszystkim dlatego, że podanie trzeciej dawki wypada nocą (o godzinie 24.00–1.00). U dzieci tych często obserwuje się znaczne odchylenia między stężeniami leków we krwi w kolejnych oznaczeniach, co utrudnia dobór właściwej dawki i powoduje, że oznaczenia te muszą być często powtarzane. W • iększej podatności na neurotoksyczne działania niepożądane CNI, zwłaszcza u dzieci z wywiadem padaczkowym. Wymaga to stosowania profilaktycznie leków przeciwdrgawkowych i kontrolowania ich stężenia we krwi. Jeżeli zachodzi potrzeba stosowania określonych leków przeciwpadaczkowych wówczas wobec tego, iż wpływają one aktywność enzymów cytochromu P450 3P, należy ściśle kontrolować stężenie CNI oraz mTORi. •Nastolatki po transplantacji (w tym zwłaszcza płci żeńskiej) stanowią grupę najwyższego ryzyka celowego nieprzestrzegania zaleceń (ang. non-adherence). Ma to miejsce zwłaszcza w sytuacji, kiedy stosowane leki powodują tzw. powikłania kosmetyczne (zmieniające niekorzystnie wygląd). 84 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 84 2016-11-24 13:35:48 Dotyczy to głównie kortykoidów oraz cyklosporyny A. W takich sytuacjach należy wyjątkowo starannie monitorować immunosupresję oraz rozważyć możliwość zmiany leczenia. Wpływ ryzyka nawrotu choroby podstawowej na dobór immunosupresji Zespół nerczycowy Zespół nerczycowy o ciężkim przebiegu nawraca u dzieci po przeszczepieniu nerki w 40–50% przypadków. Krążące limfokiny (ang. protein permeability factors) uszkadzające podocyty i błonę szczelinowatą kłębuszków szybko ujawniają swe działanie i białkomocz może występować nawet w pierwszej dobie po transplantacji. Postępowanie obejmuje stosowanie wysokich dawek metyloprednizolonu (10 mg/kg), utrzymywanie stężenia cyklosporyny A we krwi (C0 ) na poziomie ok. 300 ng/ml i wykonywanie powtarzanych zabiegów plazmaferezy: 6–12 lub więcej wymian osocza rzędu ok. 40–80 ml/kg masy ciała. Drugi inhibitor kalcyneuryny (takrolimus) nie wykazuje w tym zakresie tak wysokiej skuteczności, stąd u dzieci zagrożonych nawrotem zespołu nerczycowego z założenia stosuje się cyklosporynę. W leczeniu nawrotów zespołu nerczycowego wykorzystuje się także rytuksymab, podawany w 2–4 dawkach 375 mg/m2, niemniej skuteczność tego leku w tym wskazaniu zależy od „trafienia” w (odpowiadający jego mechanizmowi) wariant choroby, co nie zawsze ma miejsce. Innowacyjnym w tym zakresie lekiem (w przypadku oporności na rytuksymab i inne formy terapii) jest abatacept, inhibitor ko-stymulacyjnej (limfocytów T) cząsteczki B7-1 (CD80), której nadmierna ekspresja ma sprzyjać rozwojowi zespołu nerczycowego i oporności na leczenie. Opisano skuteczność tego leku u 4 chorych po transplantacji nerki (w tym dwójki dzieci w wieku 7 i 14 lat) w leczeniu opornej postaci nawrotu choroby. Lek podawano w pojedynczej dawce (10 mg/kg) u 2, dwukrotnie u 2 i wielokrotnie u jednej chorej. Zespół hemolityczno-mocznicowy U dzieci po transplantacji nerki szybko nawraca mikroangiopatia zakrzepowa – atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS; ang. atypical hemolytic-uremic syndrome). W ostatnich latach wykazano znaczenie czynników genetycznych, związanych układem dopełniacza dla ryzyka i ciężkości nawrotów. W tych przypadkach choroba może nawrócić po transplantacji niezależnie od stosowanej immunosupresji. Obecnie nie można jednoznacznie wskazać, który ze schematów immunosupresji jest optymalny u dzieci z aHUS po transplantacji nerki. Przypadki najcięższe wymagają specyficznego postępowania, zawierającego m.in. cykl zabiegów plazmaferezy i/lub skojarzone przeszczepienie nerki i wątroby. Lekiem o potwierdzonej Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 85 85 2016-11-24 13:35:48 skuteczności jest ekulizumab, monoklonalne przeciwciało przeciw składowej C5 układu dopełniacza, (dodawany do immunosupresji podstawowej), niemniej ogromny koszt tego leku, zwłaszcza przy konieczności stałego powtarzania dawki co 2 tygodnie u chorych z genetycznie uwarunkowanym wariantem choroby, ogranicza jego dostępność. Immunosupresja w ostrym i przewlekłym odrzucaniu przeszczepu nerki u dzieci Standardem postępowania jest podanie 3-6 uderzeniowych dawek 10 mg/kg metyloprednizolonu dożylnie. W przypadkach kortykoidooporności stosuje się deplecyjną surowicę antylimfocytarną (tymoglobulinę) przez 7–10 dni. Dawkowanie tymoglobuliny rozpoczyna się od 1,25 mg/kg, a następnie dawkę dobiera się pod kontrolą liczby komórek T-CD3 we krwi obwodowej, ocenianej w cytometrze przepływowym. Ich liczba przed kolejną dawką leku powinna pozostawać w zakresie 25–50/mm3. Należy podkreślić, że istnieją odrębne opinie co do zasady dawkowania tego leku, sugerujące, że należy podawać dawkę „sztywną” (nie monitorując CD3 ) sięgającą wielkości sumarycznej 9 mg/kg/kurację (np. 6 x 1,5 mg/dawkę). Lekiem stosowanym w ostrym humoralnym odrzucaniu jest ekulizumab, blokujący mechanizm wykonawczy tego procesu (uszkodzenie śródbłonka naczyń). Innowacyjnym lekiem ograniczającym produkcję swoistych przeciwciał anty-HLA (DSA – ang. donor specific antibodies) jaki z powodzeniem zastosowano u dzieci był bortezomib, podawany w 4 dawkach po 1,3 g/m2 powierzchni ciała u chorych otrzymujących indukcję poliklonalną (tymoglobuliną), TAC,MMF i 3 dawki metyloprednizolonu. W przypadkach przewlekłego humoralnego odrzucania (DSA +; C4d +) protokół postępowania obejmuje wykonywanie plazmaferezy oraz podawanie rituximabu (375 mg/m2) i /lub wysokich dawek immunoglobulin (rzędu 2 g/kg/dawkę), niemniej skuteczność tego postępowania (wyrażona zahamowaniem postępu procesu) nie przekracza 60–70%. Piśmiennictwo: Kategorie doniesień: A – wyniki wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych B – wyniki nierandomizowanych badań klinicznych C – doświadczenie własne lub opinia autora D – opis pojedynczego lub kilku przypadków (B) Billing H, Rieger S, Süsal C et al. IVIG and rituximab for treatment of chronic antibody-mediated rejection: a prospective study in paediatric renal transplantation with a 2-year follow-up. Transpl Int. 2012 ;25(11):1165-1173 (A) Filler G, Webb JN, Milford D et al.: Four -year data after pediatric renal transplantation: a randomized trial of tacrolimus vs ciclosporin microemulsion. Pediatr Transplant 2005, 9, 498-505 (A) Grenda R, Watson A, Vondrak K, Webb NJ, Beattie J and Pediatric Tacrolimus Study Group: Tacrolimus triple therapy with and without monoclonal antibody administration: 86 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 86 2016-11-24 13:35:48 a multicenter, randomised study in pediatric kidney transplantation. Am J Transplant, 2006,6,1666-1672 (A) Grenda R, Watson A, Trompeter R, Tönshoff B, et al: A randomized trial to assess the impact of early steroid withdrawal on growth in pediatric renal transplantation: the TWIST study. Am J Transplant. 2010, 10(4):828-836. (C) Grenda R. Biologics in renal transplantation. Pediatr Nephrol 2015; 30 (7):1087-1098 (C) Grenda R. Steroid minimization in renal transplantation. Pediatr Nephrol 2013;28 (11): 2107-2112 (D) Grenda R, Jarmużek W, Rubik J et al. Rituximab is not a "magic drug" in post-transplant recurrence of nephrotic syndrome. Eur J Pediatr. 2016; 175:1133–1137. (A) Grosmann A on behalf of Simulect Study Group: Basiliximab as induction after pediatric renal transplantation with triple immunosuppression of MMF, CsA and prednisone; 2 – year-posttransplantation results. Pediatr Nephrol 2008, 23 (9), 1594 – 1599 (C) Harrison J, Schiff J, Coursol C et al. Generic immunosuppression in solid organ transplantation: a Canadian perspective. Transplantation 2012;93: 657-665 (B) Hsiau M, Fernandez HE, Gjertson D et al: Monitoring non adherence and acute rejection with variation in blood immunosuppressant levels in pediatric renal transplantation. Transplantation. 2011;92(8):918-922 (D) Jalanko H, Peltonen S, Koskinen A et al: Successful liver-kidney transplantation in two children with aHUS caused by a mutation in complement factor H. Am J Transplant. 2008, 8(1):216-221 (B) Li L, Chaudhuri A, Chen A et al. Efficacy and safety of thymoglobulin induction as an alternative approach for steroid-free maintenance immunosuppression in pediatric renal transplantation. Transplantation 2010; 90: 1516-1520 (B) Li L, Chang A. Naesens M, Kambham N, Waskerwitz J et al:: Steroid-free immunosuppression since 1999: 129 pediatric renal transplants with sustained graft and patient benefits. Am J Transplant 2009, 9:1362–1372 (C) Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G et al. for HUS International. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31(1):15-39 (B) Nguyen S, Gallay B, Butani L. Efficacy of bortezomib for reducing donor-specific antibodies in children and adolescents on steroid minimization. Pediatr Transplant 2014;18:463-468 (B) Pape L, Offner G, Kreuzer M, Froede K, Drube J, et al: De novo therapy with everolimus, lowdose ciclosporine A, basiliximab and steroid elimination in pediatric kidney transplantation. Am J Transplant. 2010, 10(10):2349-2354. (B) Sarwal M, Vidhun JR, Alexander S et al: Continued superior outcomes with modification and lengthened follow-up of a steroid-avoidance pilot with extended daclizumab induction in pediatric renal transplantation. Transplantation 2003,76, 1331-1339 (B) Supe-Markovina K, Melquist J, Connolly D et al: Alemtuzumab with corticosteroid minimization for paediatric deceased donor renal transplantation: A seven-yr experience. Pediatr Transplant 2014;18:363-368 (B) Tan HP, Donaldson J, Ellis D, Moritz ML, Basu A, et al: Pediatric living donor kidney transplantation under alemtuzmab pretreatment and tacrolimus monotherapy: 4-year experience. Transplantation 2008,86 (12): 1725-1731 (A) Webb NJ, Prokurat S, Vondrak K et al: Multicentre prospective randomised trial of tacrolimus, azathioprine and prednisolone with or without basiliximab: two-year follow-up data. Pediatr Nephrol. 2008, 24 (1): 177-182 (D) Yu CC, Fornoni A, Weins A et al. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Eng J Med. 2013;369 (25) :2416-2423 (B) Zuber J, Quintrec ML, Krid S, Bertoye C, et al for the French Study Group for atypical HUS. Eculizumab for Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Recurrence in Renal Transplantation. Am J Transplant. 2012; 12(12):3337-3354 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 87 87 2016-11-24 13:35:48 4. Leczenie immunosupresyjne po transplantacji wątroby Urszula Ołdakowska-Jedynak, Joanna Sańko- Resmer, Leszek Pączek W ostatnim trzydziestoleciu transplantacja wątroby (Ltx) stała się w pełni akceptowaną metodą leczenia zarówno ostrej jak i przewlekłej niewydolności wątroby. Znacząca poprawa wyników przeszczepiania wątroby wynika przede wszystkim z lepszej techniki chirurgicznej oraz istotnego postępu w zakresie leczenia immunosupresyjnego. Adekwatna immunosupresja w następstwie przeszczepienia wątroby jest kluczem do przeżycia zarówno graftu jak i pacjenta. Wątroba wydaje się być narządem uprzywilejowanym, i stanowi przedmiot mniej agresywnego ataku immunologicznego niż inne transplantowane organy ( nerka, trzustka). Wobec tego leczenie immunosupresyjne chorych po przeszczepieniu wątroby wydaje się być łatwiejsze niż to stosowane po przeszczepieniu innych narządów unaczynionych. Nie do końca znamy mechanizmy reakcji immunologicznych po przeszczepieniu wątroby, a tym bardziej jej protekcyjnego działania przy jednoczasowym przeszczepieniu dwóch narządów np. wątroby i jelita cienkiego. Głównym celem leczenia immunosupresyjnego jest wytworzenie tolerancji na przeszczep z jednoczesnym zachowaniem wystarczającej odporności na infekcje oportunistyczne i zapobiegającej nowotworzeniu. Poprzez wytworzenie tolerancji zapobiegamy głównemu powikłaniu jakim jest odrzucanie. Leczenie immunosupresyjne stosuje się po transplantacji wątroby w celu profilaktyki procesu odrzucania przeszczepionego narządu i utrzymania jego prawidłowej funkcji przez jak najdłuższy czas. Leczenie immunosupresyjne powinno być oparte na równowadze pomiędzy zachowaną dobrą funkcją narządu przeszczepionego, a objawami ubocznymi wynikającymi zarówno z działania immunosupresyjnego ( zakażenia i nowotworzenie), jak i specyficznego dla poszczególnych leków ( np. nefrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny). Powinno ono uwzględniać chorobę podstawową będącą przyczyną przeszczepienia jak i schorzenia współistniejące: niewydolność nerek, choroby układu sercowo-naczyniowego, otyłość, cukrzyca, osteoporoza. Z klinicznego punktu widzenia wyróżnić należy leczenie indukcyjne, czyli poprzedzające moment reperfuzji przeszczepionej wątroby, podtrzymujące czyli stosowane przez okres funkcjonowania przeszczepu oraz intensywne leczenie immunosupresyjne podawane jako terapia epizodów ostrego odrzucania. 88 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 88 2016-11-24 13:35:48 W opracowaniu pominięto omawianie potencjalnych czynników wpływających na wyniki leczenia tą metodą. Zostały one przedstawione szczegółowo w innej części opracowania i w znacznym stopniu odnoszą się również do biorców przeszczepu wątroby. Omawiając leki immunosupresyjne używano wyłącznie nazw międzynarodowych, a także pominięto obowiązujące aktualnie w Polsce wskazania rejestracyjne (z uwagi na częste zmiany w tym zakresie) oraz szczegółowe opisy mechanizmów działania leków immunosupresyjnych. 1. Ogólne zasady immunosupresji 1.Skojarzone leczenie kilkoma lekami o różnych mechanizmach działania pozwalające na zmniejszenie dawek i minimalizacje działań ubocznych 2.Rozpoczynanie od wyższych dawek w bezpośrednim okresie potransplantacyjnym a następnie redukcja dawek i niekiedy liczby stosowanych leków w odległym czasie obserwacji 3.Glikokortykosteroidy są lekiem z wyboru w leczeniu ostrych epizodów odrzucania przeszczepu 4.Przeciwciała poli-, monoklonalne stosuje w leczeniu opornych na glikokortykosteroidy procesów odrzucania, w indukcji leczenia immunosupresyjnego. 2. Leki immunosupresyjne 1. Leki hamujące produkcję cytokin biorących udział w aktywacji komórek i ich klonalnej proliferacji. •inhibitory kalcyneuryny (CNI): cyklosporyna (CsA), takrolimus (Tac) – takrolimus o przedłużonym uwalnianiu •inhibitory sygnału proliferacji PSIs (inhibitory mTOR): syrolimus (RAPA), everolimus (EVERL) •glikokortykosteroidy (GS): prednizon, prednizolon, metylprednizolon (MP) 2. Leki hamujące podziały komórkowe. •nieselektywne – azatiopryna (Aza) •selektywne – mykofenolan mofetylu (MMF), mykofenolan sodu (MPS) 3. Preparaty biologiczne – blokujące receptory komórkowe. •Przeciwciała poliklonalne – globuliny antytymocytarne lub antylimfocytarne •Przeciwciała monoklonalne – antyCD3 – OKT3 (mysie) antyCD25 (IL-2R) skierowane przeciwko łańcuchowi α receptora chimeryczne – basiliximab antyCD20 – rituximab anty CD52 – alemtuzumab 4. Leki i procedury ponadstandardowe. •ludzkie globuliny poliwalentne •plazmafereza, immunoadsorpcja Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 89 89 2016-11-24 13:35:48 Glikokortykosteroidy ( GS ) to najstarsza, ale do dzisiaj najszerzej stosowana grupa leków immunosupresyjnych. Mechanizm ich działania to niespecyficzne działanie przeciwzapalne i działanie immunosupresyjne oparte na hamowaniu produkcji cytokin. Stosowane są zarówno w indukcji immunosupresji, leczeniu podtrzymującym jak również jako podstawowy lek w leczeniu ostrego odrzucania. Glikokortykosteroidy w indukcji leczenia immunosupresyjnego podajemy zanim dojdzie do reakcji immunologicznej ustroju na alloantygen, najczęściej w fazie bezwątrobowej. Dawki wynoszą od 250–1000 mg metylprednizolonu podawanego dożylnie. W następnych dobach dawki są zmniejszane tak aby jak najszybciej zastosować doustnie prednisolon w dawce dobowej 20–30 mg. Leczenie glikokortykoidami wiąże się z licznymi objawami ubocznymi pod postacią zakażeń, nadciśnienia tętniczego, cushingoidalnego wyglądu ciała, zmian psychicznych, bezsenności, koszmarów sennych, trądziku, miopatii, choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, zapalenia trzustki, upośledzonego gojenia się ran, cukrzycy, otyłości, zaburzeń gospodarki lipidowej i wodno-elektrolitowej, osteoporozy, zaćmy, jaskry czy zaburzeń widzenia. Wobec powyższych powikłań dąży się do jak najszybszego zmniejszania dawki tych leków, a także ich odstawienia szczególnie u biorców zakażonych wirusami hepatotropowymi. Wobec licznych objawów ubocznych podejmuje się próby wczesnego odstawiania glikokortykosteriodów i okazuje się, że jest to bezpieczne dla pewnej grupy chorych po przeszczepieniu wątroby. Terapia skojarzona- takrolimus i mykofenolan mofetylu z podaniem jednorazowej dawki glikokortykosteroidów w fazie bezwątrobowej, charakteryzuje się takim samym odsetkiem przypadków ostrego odrzucania jak standardowa immunosupresja, natomiast mniejszą częstością występowania zaburzeń gospodarki lipidowej i nadciśnienia tętniczego ( niestety tego pozytywnego zjawiska nie odnotowano w przypadku leczenia cyklosporyną). Z uwagi na farmakokinetykę prednizonu i prednizolonu (wprawdzie T½ wynosi 4 h, jednak okres blokady produkcji i uwalniania limfokin utrzymuje się 24 h) GS podaje się raz dziennie rano po śniadaniu. Dzień. „0” 250 mg i.v. lub 500 mg i.v. Dzień. 1 250 mg i.v. Dzień 2 125 mg i.v. Od dnia 3 stopniowa redukcja dawki metyloprednizolonu i prednizonu: w pierwszym miesiącu 15 mg/d Miesiąc 2: 12,5 mg/d Miesiąc 3: 5–10 mg/d Następnie redukcja dawki, o ile funkcja przeszczepu na to pozwoli. Do rozważenia ewentualnie odstawienie glikokortykosteroidów po 3–6 miesiącach. Inhibitory kalcyneuryny. Cyklosporyna ( CsA) i takrolimus (Tac) – oba leki stosuje się w indukcji jak i w leczeniu podtrzymującym. Są inhibitorami kalcyneuryny, hamują ekspresje genów dla tych samych cytokin: IL-2, IL-3,IL-4, IL-5 90 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 90 2016-11-24 13:35:48 (CsA), INFγ, stymulują wytwarzanie TGFβ. Oba wreszcie mają podobne zależne i niezależne od dawki objawy uboczne oraz interakcje z innymi lekami, co może odgrywać podstawową rolę w ich ostrej i przewlekłej nefrotoksyczności oraz przyspieszeniu rozwoju nowotworów. Cyklosporyna. Początkowa dawka cyklosporyny wynosi 5 mg/kg mc. podawana doustnie dwa razy dziennie (co 12 godzin). Aby uniknąć niedostatecznej immunosupresji z jednej, a objawów ubocznych z drugiej strony, obowiązuje monitorowanie stężenia leku we krwi pełnej. Monitorujemy stężenia cyklosporyny w czasie „0” czyli 12 godzin po przyjęciu wieczornej dawki, rano na czczo. Takie oznaczenie nazywa się C0 czyli CsA trough level . Znacznie dokładniejsze przy leczeniu cyklosporyną jest oznaczanie stężenia leku po dwóch godzinach od przyjęcia porannej dawki (C2). Stężenie C2 w sposób statystycznie istotny stanowi dokładniejszy wskaźnik ekspozycji chorego na lek, co jest istotne z uwagi na zależność występowania objawów ubocznych od stosowanej dawki. Pierwsze oznaczenie wskazane jest w 3 dniu od rozpoczęcia leczenia. W zależności od czasu, który minął od zabiegu transplantacji i stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego zaleca się utrzymanie odpowiednich stężeń leku. I tak w przypadku leczenia cyklosporyną w schemacie dwulekowym zalecane stężenia wynoszą w pierwszym miesiącu po transplantacji C0 – 250–400 ng/dl, C2 – 1200 ng/dl, w 2–3 miesiącu po transplantacji C0 – 200–300 ng/dl C2 – ok. 1000 ng/dl. W przypadku leczenia w schemacie trójlekowym, zalecane stężenia są niższe i wynoszą w pierwszym miesiącu C0 – 200 ng/ml, a od drugiego miesiąca 150 ng/ml. Odpowiednio stężenia C2 wynoszą ok. 1000 ng/ml w pierwszych 3 miesiącach po transplantacji, ok. 800 ng/ml w drugim półroczu po zabiegu i ok. 600 ng/ml od drugiego roku. W przypadku konieczności podawania leku parenteralnie dawki redukujemy do 1/3 dawki stosowanej doustne. Takrolimus Preparat od lat jest podstawowym lekiem w schematach leczenia immunosupresyjnego u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Podawanie leku rozpoczynamy od pierwszej doby po zabiegu w dawce 0,05–0,1 mg/kg mc. co 12 godzin. Tak jak w przypadku cyklosporyny, wymagane jest monitorowanie stężenia leku we krwi pełnej. Poziom Tac monitoruje się wyłącznie w czasie „0”. Wymagane stężenia leku zależą od czasu po przeszczepieniu oraz od rodzaju stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. W pierwszym miesiącu po transplantacji zalecane stężenia leku wynoszą 10–15 ng/ml, a następnie 8–10 ng/ml w dwulekowym schemacie leczenia immunosupresyjnego. W przypadku stosowania terapii trójlekowej zalecane stężenia takrolimusu we krwi pełnej wynoszą około 5 ng/ml. Advagraf ( takrolimus w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu), firmy Astellas Pharma – kapsułki 0,5 mg, 1 mg, 5 mg. Lek stosuje się jeden raz na dobę rano, na czczo. Zapewnia to komfort leczenia pacjentowi i poprawia współpracę z lekarzem. Zalecane dobowe dawki początkowe są wyższe niż w przypadku standardowego takrolimusu, tj. 0,1–0,3 mg/kg. masy ciała szczególnie w czasie pierwszego tygodnia leczenia. Kolejne dawki ustalane Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 91 91 2016-11-24 13:35:48 są na podstawie stężeń leku we krwi pełnej. Zalecane stężenia leku jak w przypadku standardowego takrolimusu. Objawy uboczne w przebiegu stosowania inhibitorów kalcyneuryny to przede wszystkim: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki lipidowej, neurotoksyczność (częściej Tac, szczególnie u starszych pacjentów), wypadanie włosów i łysienie plackowate (Tac), przerost dziąseł i hirsutyzm (CsA), czy cukrzyca (znacznie częściej Tac niż CsA). LPC-Tacro (Envarsus, Chiesi) do przyjmowania 1 raz na dobę. Zastosowanie nowoczesnej technologii pozwoliło na zwiększenie biodostępności tego preparatu o 50% w stosunku do równoważnej dawki takrolimusu do stosowania 1 x dziennie. Antymetabolity Azatiopryna ( Aza) prolek 6 –merkaptopuryny. Lek ten hamuje proliferację promielocytów, czego skutkiem jest zmniejszenie liczby krążących monocytów mogących się różnicować do makrofagów. W ten sposób hamuje odpowiedź immunologiczną zapobiegając ostremu odrzucaniu. Nie jest jednak skuteczna w jego leczeniu. Jej główne działania uboczne to supresja szpiku, hepatotoksyczność i zwiększone ryzyko choroby nowotworowej. Ze względu na liczne działania uboczne i pojawienie się nowych leków z tej grupy ma obecnie ograniczone zastosowanie. Należy jednak wziąć pod uwagę leczenie tym preparatem w przypadku konieczności użycia schematu trójlekowego i nietolerancji leczenia mykofenolanem mofetylu ( zburzenia żołądkowo-jelitowe). Warto również pamiętać o tym leku jako pozbawionym niekorzystnego działania nefrotoksycznego i rozważać możliwość jej zastosowania również w takich przypadkach. Wprowadzenie nowych leków immunosupresyjnych w szczególności mykofenolanu mofetylu nie wyeliminowało azatiopryny ze stosowanych obecnie schematów leczenia immnunosupresyjnego po Ltx. Nadal powinna by brana pod uwagę w terapii podstawowej po transplantacji wątroby a jej miejsce w terapii biorców przeszczepu wątroby ponownie ocenione. Może być stosowana w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i glikokortykosteroidami. W świetle dotychczas opublikowanych danych takie stwierdzenie jest uprawnione szczególnie w przypadku leczenia nawrotu AIH w wątrobie przeszczepionej i w grupie biorców z pozapalną marskością wątroby typu C. Jej zaletą jest łatwa dostępność i niskie koszty leczenia. Naturalnie należy brać pod uwagę potencjalne działania niepożądane leku w planowaniu schematu optymalnego leczenia immunosupresyjnego. Hepatotoksyczność i mielotoksyczność jest większym problemem w przypadku Aza niż MMF. Jeśli wystąpi ma biochemiczny obraz uszkodzenia cholestatycznego, ustępującego po odstawieniu leku. Opisano także pojedyncze przypadki zapalenia trzustki. Dawka początkowa wynosi 1–2 mg/kg.m.c./dobę i podawana jest jeden raz na dobę. Nie należy przekraczać dawki 200 mg/dobę. W przypadku leukopenii wskazana redukcja dawki do 25 mg/ dobę do czasu normalizacji liczby 92 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 92 2016-11-24 13:35:48 leukocytów. Należy pamiętać o zmniejszaniu dawki azatiopryny o 65–75% u chorych leczonych allopurinolem uwagi na nasilone działanie toksyczne Aza. Mykofenolan mofetylu ( MMF). MMF jest nowszym lekiem z tej grupy, który w praktyce wypiera azatioprynę z protokołów immunosupresyjnych, jest to prolek kwasu mykofenolowego. Jest preparatem znacznie bardziej selektywnym niż azatiopryna ponieważ hamuje de novo syntezę puryn i w przeciwieństwie do azatiopryny- hamuje przewlekłe odrzucanie. Główne objawy uboczne związane są z supresją szpiku i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (biegunki) i zwiększonym ryzykiem nowotworzenia. Ponadto ze względu na działanie teratogenne nie powinny być stosowane u kobiet planujących ciążę. Monitorowanie stężenia leku w osoczu jest możliwe, ale nie konieczne. Jest wskazane przy wystąpieniu objawów ubocznych, przede wszystkim leukopenii (gdyż leukopenia może mieć inną przyczynę niż zbyt wysoka dawka MMF). Terapia podstawowa oparta na mykofenolanie mofetylu wydaje się bardziej bezpieczna niż ta oparta na azatioprynie. W prospektywnych randomizowanych badaniach wykazano większą skuteczność mykofenolanu mofetylu, niż azatiopryny w zapobieganiu ostremu odrzucaniu, ale tylko w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i glikokorykosteroidami. Terapia z użyciem CellCeptu ogranicza częstość ostrego odrzucania o 19%. Ponadto lek ten zimniejsza ryzyko rozwoju nowotworów u biorców przeszczepów w porównaniu z innymi schematami immunosupresyjnymi. Mykofenolan mofetilu jest polecany tym pacjentom, u których stwierdza się nefrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny, możliwe jest wtedy zmniejszenie dawki inhibitorów kalcyneuryny, natomiast ich odstawienie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrego i przewlekłego odrzucania i może doprowadzić do utraty graftu. Leczenie MMF rozpoczynamy od dawki 2 x dziennie 1000 mg najczęściej w terapii skojarzonej. W przypadku złej tolerancji takiego leczenia głównie wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaleca się zmianę dawkowania na 3 x dziennie po 750 mg lub 4 x dziennie po 500 mg. Jeżeli takie postępowanie nie zmniejszy objawów niepożądanych zalecana jest redukcja dawki do 2 x 500 mg/dobę. Rzadko z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych należy lek odstawić. Mykofenolan sodu( MPS)-: tabletki powlekane dojelitowe 360 mg i tabletki powlekane dojelitowe 180mg. Dawka mykofenolanu sodu 360 mg odpowiada dawce 0,5g MMF. Mykofenolan sodu jest formułą o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej (w jelicie), dlatego T max jest nieco opóźniony w stosunku do T max MMF natomiast ekspozycja jest podobna. Inhibitory m-TOR Syrolimus (Rapamycyna)- jest makrolidem wyizolowanym z grzyba Streptomyces hygroscopius. Strukturalnie podobna do takrolimusu, wiąże się z tą samą immunofiliną – FKBP-12 hamując odpowiedź limfocytów na IL-2, IL-4,IL-7, IL-15 i inne czynniki wzrostu. Nie hamuje kalcyneuryny. Kompleks Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 93 93 2016-11-24 13:35:49 rapamycyna – FKBP-12 wiąże się z kinazą TOR( białko docelowe dla rapamycyny – target of rapamycin), hamując jego aktywację. Hamowanie TOR w sposób bezpośredni i pośredni reguluje aktywność kinazy p70S6 i białka 4E-B, co hamuje ( uniemożliwia) progresję fazy G do fazy S cyklu podziału komórek. Rapamycyna hamuje czynniki wzrostowe, nie zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów a wręcz odwrotnie zmniejsza je. Ma działania antyproliferacyjne, ponadto hamuje transkrypcję protonkogenu Bel-2, którego zmniejszona ekspresja może odpowiadać za zmniejszenia apoptozy aktywowanych limfocytów T. Lek ten znalazł zastosowanie szczególnie w prowadzeniu chorych po przeszczepieniu z powodu raka wątroby. Podawana jest doustnie 1 raz na dobę. Przy równoczesnym podawaniu rapamycyny i inhibitorów kalcyneuryny należy zachować 4 godzinną przerwę. Lek wymaga monitorowania poziomu we krwi. Zalecane poziomy we wczesnym okresie po zabiegu – 10–15 ng/ml, a po upływie 3 miesiąca 5–10 ng/ml. Do najważniejszych objawów ubocznych należą hiperlipidemia, utrudnione gojenie się ran ( stąd należy unikać podawania leku u chorych ze źle gojącymi się ranami pooperacyjnymi do czasu ich wygojenia), niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Rzadziej występują obrzęki obwodowe, zmiany w płucach o charakterze pneumonistis i owrzodzenia w jamie ustnej. Rapamycyna pozbawiona niekorzystnego działania nefrotoksycznego umożliwiła u biorców przeszczepów nerek odstawienie cyklosporyny, co skutkowało poprawą funkcji nerek przeszczepionych i nie pogarszało przeżycia graftów. U biorców przeszczepów wątrób w badaniu klinicznym II fazy porównującym leczenie standardowe takrolimusem z glikokortykosteroidami z leczeniem rapamycyną w połączeniu z glikokortkosteroidami i zredukowaną dawką takrolimusa zaobserwowano 5 krotnie częstsze przypadki zakrzepicy tętnicy do wątroby przeszczepionej, co skłoniło do przerwania badania. Następne próby kliniczne z sirolimusem u biorców przeszczepów wątroby nie potwierdziły tej obserwacji. Udowodniona jest rola rapamycyny jako leku o niskiej nefrotoksyczności (wobec tego polecana pacjentom z objawami nefrotoksyczności inhibitorów kalcyneuryny) i jej działanie przeciwnowotworowe (szczególnie u biorców z rakiem pierwotnym wątroby), ale obawy uboczne związane z jej stosowaniem (zaburzenia gospodarki lipidowej, supresja szpiku) nakazują na stosowanie jej z niezwykłą ostrożnością. Biorąc pod uwagę powyższe ograniczenia, podawanie syrolimusa rozpoczynamy nie wcześniej niż w drugim miesiącu po transplantacji. Ewerolimus. Dopiero w październiku 2012 (rejestracja europejska) jako jedyny z inhibitorów m-TOR ewerolimus (nazwa handlowa Certican – producent: Novartis) został zarejestrowany w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u biorców przeszczepów wątroby. Stosowanie syrolimusa, (który nie ma dotychczas rejestracji po przeszczepieniu wątroby) ma ograniczony zakres, ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane: wyższe ryzyko HAT (hepatic artery thrombosis), utraty graftu i ryzyko zgonu. 94 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 94 2016-11-24 13:35:49 Wraz z rejestracją ewerolimusu w powyższym wskazaniu, rola inhibitorów m-TOR u pacjentów po transplantacji wątroby wzrasta. Ewerolimus, hydroksyetylowa pochodna rapamycyny wykazuje silniejsze od syrolomusa (SIR) właściwości hydrofilne i stąd charakteryzuje się lepszą biodostępnością. EVR jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie we krwi po ok 2 h. Okres półtrwania ewerolimusu (28h) jest krótszy od syrolimusu (64 h), dawkę dostosowuje się tak, aby utrzymywać stężenie terapeutyczne leku we krwi w zakresie 3–8 ng/ml. Ewerolimus metabolizowany jest głównie za pośrednictwem cytochromu CYP3A4 i glikoproteiny P w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Dlatego szczególne znaczenie ma monitorowanie stężeń ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującym CYP3A4 i/lub glikoproteinę P. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej poprzez oznaczanie C0. Kontrolę stężenia EVR we krwi należy przeprowadzić na czczo po 4–5 dniach od wdrożenia leku lub ewentualnej zmiany dawkowania (zalecane stężenie leku to 3–8 ng/ml). W przeprowadzonych licznych badaniach klinicznych wykazano skuteczność terapii ewerolimusem zarówno u biorców wątroby de novo, jak i w terapii podtrzymującej. Niezwykle istotne było stwierdzenie poprawy funkcji nerek utrzymujące się w czasie (obserwacja 3 letnia: poprawa eGFR o 15 ml/ min/1,73 m2 dla ramienia z EVR) podczas stosowania EVR + TAC w zredukowanej dawce w porównaniu z monoterapią TAC w dawce standardowej u biorców przeszczepu wątroby de novo. Ze względu na fakt, iż ewerolimus łączy w sobie efekt antyproliferacyjny i przeciwnowotworowy potencjalne korzyści z terapii tym preparatem odnosić mogą Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 95 95 2016-11-24 13:35:49 pacjenci poddani transplantacji wątroby z powodów pierwotnych guzów wątroby, zwłaszcza HCC. W przeglądzie systematycznym 42 badań (obejmującym 3666 pacjentów po Ltx z powodu HCC) odnotowano statystycznie istotnie niższy odsetek nawrotów HCC u pacjentów po transplantacji wątroby leczonych ewerolimusem w odniesieniu do pacjentów, u których zastosowano schematy immunosupresji zawierające inhibitory kalcyneuryny lub syrolimus (odpowiednio 4,1% vs 13,8 % vs 10,5%, p < 0,05), brak jednak porównywalnych danych z dłuższym okresem obserwacji (wynoszącym odpowiednio 13 miesięcy vs 43,2 miesięcy vs 30 miesięcy). Trzyletnia obserwacja biorców wątroby de novo leczonych schematem EVR+ TAC w zredukowanej dawce wykazała niższą częstość nawrotów HCC w grupie EVR+ zredukowana dawka TAC w odniesieniu do pacjentów leczonych standardową dawką TAC. W retrospektywnej analizie grupy 398 pacjentów poddanych przeszczepieniu wątroby z powodu marskości alkoholowej (spośród których u 83 pacjentów wykryto 100 różnych nowotworów) wykazano, że konwersja na ewerolimus pacjentów, u których po przeszczepieniu zdiagnozowano nowotwór, znacząco poprawia rokowanie, mierzone rocznym przeżyciem. W przewlekłym zakażeniu HCV w modelach eksperymentalnych, stwierdzono skuteczność inhibitorów m-TOR w ograniczaniu włóknienia wątroby. Wykazano także, że pacjenci po LTx z powodu marskości pozapalnej HCV odnieśli większą korzyść z terapii EVR i zredukowaną dawką TAC poprzez wolniejszą progresję włóknienia, w przypadku reinfekcji HCV w grafcie. W randomizowanym badaniu porównującym schemat oparty o inhibitory kalcyneuryny, z konwersją na EVR w terapii podtrzymującej u pacjentów z nawrotem HCV po LTX, wykazano zmniejszenie progresji włóknienia wątroby po konwersji na ewerolimus. Nie mniej jednak, należy pamiętać o licznych działaniach niepożądanych: zakażeniach, niedokrwistości, hiperlipidemii, cukrzycy de novo, bezsenności, bólach głowy, nadciśnieniu, kaszlu, zaparciach, nudnościach, obrzękach obwodowych, zaburzeniach gojenia ran (w tym wysiękach opłucnowych i osierdziowych), które ograniczają stosowanie ewerolimusa, natomiast nie mają znaczącego wpływu na wieloletnią chorobowość i śmiertelność. Istnieje potrzeba dalszych badań oceniających długotrwałą skuteczność ewerolimusa w zapobieganiu ostrego i przewlekłego odrzucania, możliwość jego stosowania w monoterapii, oraz ustalenia roli u pacjentów z nawrotem zakażenia HCV oraz HCC po przeszczepieniu wątroby. Przeciwciała poliklonalne Surowica antytymocytarna jest stosowana w indukcji immunosupresji i leczeniu ostrego odrzucania. Lek podaje się w powolnym wlewie dożylnym przez 6–8 godzin. Leczenie ostrego odrzucania trwa 10 dni, powinno być poprzedzone podaniem glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych i odbywać się pod kontrolą liczby limfocytów CD3+. Objawy uboczne głównie związane z są powikłaniami infekcyjnymi chorobą posurowiczą oraz zwiększonym ryzykiem rozwoju potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej. 96 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 96 2016-11-24 13:35:49 Przeciwciała monoklonalne OKT3- jest to mysie monoklonalne przeciwciało przeciwko kompleksowi CD3 receptora na limfocytach. Stosuje się je jako leki drugiego rzutu w leczeniu steroidoopornego ostrego odrzucania. Standardowo lek podaje się przez 10-12 dni w dawce 5-10mg dożylnie w krótkim 5 minutowym wlewie. Przed rozpoczęciem leczenia obowiązuje ocena układu krążenia i oddychania, a czasie leczenia monitorowanie liczby limfocytów CD3+. Przeciwciała przeciwko receptorom dla interleukiny 2 Bazyliksymab – jest to monoklonalne, chimeryczne ( człowiek –mysz) przeciwciało przeciw receptorowi IL-2, wiążące się z jego podjednostką ά (molekuła CD25). Podjednostka ta ulega aktywacji tylko na aktywowanych limfocytach T, dlatego też efekt immunosupresyjny jest bardziej specyficzny. Lek stosuje się w indukcji leczenia immunosupresyjnego, co pozwala obniżyć dawkę, lub opóźnić podanie inhibitorów kalcyneuryny. Bazyliksymab podaje się, 2 krotnie w dobie „0” i 4. Łączna dawka wynosi 40 mg. 3. Schematy immunosupresji farmakologicznej Inhibitory kalcyneuryny są nadal podstawowymi lekami, na których opiera się większość schematów leczenia immunosupresyjnego po transplantacji wątroby. Schemat I Takrolimus + Sterydy Metylprednizolon w fazie anhepatycznej: 500 mg i.v po 12 godzinach: 250 mg i.v. w I dobie: 125 mg i.v. Prednizon od II doby: 0,5 mg/kg m.c/dobę 1 x dziennie p.o. w ciągu I miesiąca stopniowa redukcja dawki do 15 mg p.o. 1 x dobę w II miesiącu 12,5 mg p.o 1x dobę w III miesiącu 10 mg p.o. 1 x dobę potem dalsza redukcja dawek/odstawienie steroidów szczególnie u chorych z marskością pozapalną HBV, HCV Takrolimus 12 godzin po zabiegu 2 x 0,05–0,1mg/kg m.c p.o. następnie dawkowanie uzależnione od stężenia leku we krwi (zalecane stężenie:10–15 ng/ml w I miesiącu, 8–15 ng/ml w II miesiącu, potem 5–10 ng/ml) Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 97 97 2016-11-24 13:35:49 Wskazania: – schemat podstawowy obecnie powszechnie zalecany w marskości toksycznej, nowotworowej, innej nieimmunologicznej, a także w przypadku pozapalnej marskości wątroby typu C lub B poddawanych pierwszemu przeszczepieniu wątroby Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu przeszczepienia wątroby z powodu jej pozapalnej marskości (HBV, HCV) powinni otrzymać leczenie o mniejszym potencjale immunosupresyjnym. Proponuje się zwykle dwulekowy schemat leczenia immunosupresyjnego. Ponadto, choć nie we wszystkich ośrodkach, stosowane są modyfikacje schematu z udziałem leków z grupy hamujących podziały komórkowe: azatiopryna lub mykofenolanu mofetylu z uwagi na potencjalny wpływ antywirusowy wobec HCV (badania in vitro i jedno in vivo dotyczące Aza). Dane w piśmiennictwie nie są jednoznaczne. Dostępne wyniki badań pochodzące z metaanalizy obserwacji z wielu ośrodków wskazują, że częstość nawrotu HCV i/lub jego kliniczne nasilenie były mniejsze w 5 na 9 analizowanych badań w grupie chorych leczonych Aza. Podczas gdy w podobnej analizie dotyczącej MMF: wyniki były odpowiednio w 2 na 17 badań. Porównanie wpływu MMF i Aza na funkcję przeszczepu wątroby, wiremię HCV oraz przebieg i nasilenie zmian zapalnych i włóknienia w przebiegu reinfekcji HCV nadal jest przedmiotem badań a dostępne wyniki dopuszczają rozważenie leczenia azatiopryną w tej grupie biorców. Na podstawie doniesień, iż cyklosporyna wywiera hamujący wpływ na replikację wirusa HCV i syntezę białek niestrukturalnych wirusa HCV, uwzględnia się stosowanie tego leku w schematach leczenia immunosupresyjnego w tej grupie biorców. W innych pracach wykazano, iż poziom wiremii HCV był niższy u pacjentów leczonych takrolimusem w 6. miesiącu obserwacji. W piśmiennictwie opublikowano wyniki badań wskazujących też na podobny wpływ obu inhibitorów kalcyneuryny bez istotnej różnicy na przebieg reinfekcji HCV po OLT. W niektórych pracach stwierdzono mniejszy odsetek ostrego odrzucania u chorych leczonych takrolimusem i podobny wskaźnik przeżycia przeszczepów w obu grupach leczonych CsA i takrolimusem. Inni badacze wykazali podobna częstość ostrego odrzucania u obu grupach biorców ale mniej epizodów steroidoopornego odrzucania w grupie chorych leczonych takrolimusem. Na podstawie danych z piśmiennictwa i własnych obserwacji wydaje się, ze wzrastający ogólny potencjał leczenia immunosupresyjnego zawarty w obecnie stosowanych protokołach w pierwszych latach po OLT, przyczynia się do wczesnego rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby po transplantacji w grupie biorców z pozapalną marskością wątroby. Mała liczebność badanych grup chorych nie pozwala na pełną analizę zagadnienia. Tym bardziej publikowane wyniki nie upoważniają do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków. 98 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 98 2016-11-24 13:35:49 Biorcy z ostrą niewydolnością wątroby w przebiegu nadostrego zapalenia wątroby (hepatitis fulminans) powinni otrzymać schemat zawierający takrolimus. Schemat II Sterydy + Takrolimus/Cyklosporyna + Mykofenolan mofetylu/Azatiopryna Metylprednizolon w fazie anhepatycznej: 500 mg i.v po 12 godzinach : 250 mg i.v. w I dobie: 125 mg i.v. Prednizon od II doby : 0,5 mg/kg m.c/dobę 1 x dziennie p.o. w ciągu I miesiąca stopniowa redukcja dawki do 15 mg p.o. 1 x / dobę w II miesiącu 12,5 mg p.o 1x/ dobę w III miesiącu 10 mg p.o. 1 x/ dobę potem do rozważenia dalsza redukcja dawek Takrolimus 12 godzin po zabiegu 2 x 0,05–0,1mg/kg m.c p.o. następnie dawkowanie uzależnione od stężenia leku we krwi (zalecane stężenie: 10–15 ng/ml w I miesiącu, 8–15 ng/ml w II miesiącu, potem 5–10 ng/ml) lub Cyklosporyna 12 godzin po zabiegu 2 x 5 mg/kg m.c p.o. (lub 1/3 dawki i.v.) następnie dawkowanie uzależnione od stężenia leku we krwi Mykofenoaln mofetylu 12 godzin po zabiegu 2 x 0,5 g p.o./i.v. (max 1x1,5 g) lub Azatiopryna 1 x 1–2 mg/kg m. c./dobę Wskazania: – niewydolność wątroby w przebiegu marskości o etiologii immunologicznej( PSC, PBC, AIH) Schemat III Sterydy + Basiliximab+ Takrolimus/Cyklosporyna + ew.Mykofenolan mofetylu/Azatiopryna Metylprednizolon w fazie anhepatycznej: po 12 godzinach : w I dobie: 1 Prednizon od II doby : 500 mg i.v 250 mg i.v. 25 mg i.v. 0,5 mg/kg m.c/dobę 1 x dziennie p.o. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 99 99 2016-11-24 13:35:49 w ciągu I miesiąca stopniowa redukcja dawki do 15 mg p.o. 1 x / dobę w II miesiącu 12,5 mg p.o 1 x/dobę w III miesiącu 10 mg p.o. 1 x/dobę potem do rozważenia dalsza redukcja dawek Basiliximab 20 mg w fazie an hepatycznej i.v. 20 mg i.v w IV dobie Takrolimus rozpoczęcie podawania leku zależne od funkcji nerek 12 godzin po zabiegu 2 x 0,05–0,1mg/kg m.c p.o. następnie dawkowanie uzależnione od stężenia leku we krwi (zalecane stężenie: 10–15 ng/ml w I miesiącu, 8–15 ng/ml w II miesiącu, potem 5–10ng/ml) lub Cyklosporyna rozpoczęcie podawania leku zależne od funkcji nerek 12 godzin po zabiegu 2 x 5 mg/kg m.c p.o. (lub 1/3 dawki i.v.) następnie dawkowanie uzależnione od stężenia leku we krwi Mykofenoaln mofetylu 12 godzin po zabiegu 2 x 0,5 g p.o./i.v. (max 1x1,5 g) lub Azatiopryna 1 x 1–2 mg/kg m. c./dobę Wskazania: chorzy z niewydolnością nerek lub chorzy poddawani kolejnemu zabiegowi przeszczepienia wątroby. Schemat z indukcja basiliximabem można zastosować u chorych z marskością pozapalną HBV, HCV redukując jednocześnie dawki metylprednizolonu (w fazie anhepatycznej: 250 mg iv, po 12 godzinach 125 mg i.v i od I doby 20 mg Prednizonu p.o.) Warunkiem prawidłowego i skutecznego leczenia immunosupresyjnego jest precyzyjne monitorowanie stężenia zastosowanego leku w surowicy. W tym celu powszechnie stosuje się testy oparte na wykorzystaniu przeciwciał, głownie monoklonalnych przeciwko tym lekom. Testy te to ACMIA, MEIA, CMIA i EMIT. Metody te jednak mają szereg ograniczeń. Miedzy innymi nie mogą być stosowane u pacjentów, u których w surowicy występują przeciwciała ANA, bowiem na przykład w przypadku leczenia Takrolimus otrzymuje się wówczas wyniki fałszywie dodatnie. Nie ma obecnie danych, które pozwoliłyby wykluczyć podobną sytuację także w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych. Dodatkowe ograniczenia związane są z trudnościami technicznymi przy wytwarzaniu przeciwciał monoklonalnych. Taka sytuacja ma miejsce na przykład w przypadku azatiopryny, co spowodowało znaczne ograniczenia w klinicznym zastosowaniu tego leku. Jednak najważniejszym problemem jest to, że metody te nie są precyzyjne. Takich ograniczeń nie ma w przypadku zastosowania metod opartych na 100 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 100 2016-11-24 13:35:49 chromatografii cieczowej (LC) lub spektrometrii masowej (MS). Metody te są trudne i kosztowne, co spowodowało, że nie są tak powszechnie stosowane, jak metody wspomniane powyżej. Jednak badania porównawcze wyników otrzymanych z wykorzystaniem obu metod wykazały, że błąd pomiaru testami klasycznymi wynosił –33%+36% w porównaniu do metod LC/MS. Należy zatem z cała mocą podkreślić, że metody LC/MS są optymalne i należy je traktować, jako preferencyjne. Leczenie immunosupresyjne w grupie biorców z ostrą niewydolnością wątroby Dobór zastosowanego leczenia immunosupresyjnego wymaga uwzględnienia swoistych czynników i odrębności klinicznej tej grupy biorców (młodsza grupa chorych, większa częstość obserwowanych epizodów ostrego odrzucania w tym steroidoopornego a jednocześnie częstsze występowanie infekcji, encefalopatii. Częściej również występuje niewydolność nerek. Z tego powodu należy rozważyć w tej grupie chorych indukcję za pomocą przeciwciał monoklonalnych co pozwoli na odroczenie włączenia inhibitorów kalcyneuryny do czasu poprawy funkcji nerek. Leczenie immunosupresyjne po transplantacji wątroby ze wskazań onkologicznych – rak wątrobowokomórkowy (HCC) – rak dróg żółciowych (cholangiocarcinoma) – hepatoblastoma – hemangiotelioma – przerzuty guzów endokrynnych przewodu pokarmowego Schemat podstawowej immunosupresji powinien uwzględniać leki immunosupresyjne o potencjale antyproliferacyjnym jak np. MMF lub onkostatycznym jak rapamycyna lub ewerolimus Unikać należy stosowania preparatów propagujących rozwój choroby metastatycznej po transplantacji. W świetle przeprowadzonych badań cyklosporyna wpływa na ten proces negatywnie. Do rozważenia uzupełniająca chemioterapia w każdym przypadku indywidualnie. ZASADY KOJARZENIA LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH W SZCZEGÓLNYCH PRZYPADKACH KLINICZNYCH Indywidualizacja immunosupresji Konieczność modyfikacji stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego wynika z nieskuteczności terapeutycznej dotychczasowego leczenia lub wystąpienia działań niepożądanych. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 101 101 2016-11-24 13:35:49 1. Niewydolność nerek Bacznej uwagi klinicysty i modyfikacji leczenia immunosupresyjnego wymagają chorzy z upośledzoną funkcją nerek zarówno przed jak i po transplantacji wątroby. U biorców z niewydolnością nerek zalecane są schematy leczenia immunosupresyjnego z zastosowaniem przeciwciał antytymocytarnych i antylimfocytarnych podawanych w okresie indukcji immunosupresji, umożliwiające odroczenie rozpoczęcia leczenia inhibitorami kalcyneuryny lub odroczenie i redukcje dawki inhibitora kalcyneuryny. W praktyce klinicznej znajdują zastosowanie głównie przeciwciała przeciwko limfocytom. Schemat indukcji immunosupresji może składać się z jednego z następujących preparatów: Basiliximab 20 mg i.v. w dobie 0 w fazie anhepatycznej oraz w dobie 4 po transplantacji lub przeciwciała poliklonalne drugi wybór ATG (Fresenius) 9mg/kg 1 dawka przed reperfuzją. Przeciwciało anty CD 52 (alemtuzumab) jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko cząsteczce CD 52 obecnej na limfocytach T i B. Po podaniu leku obserwuje się deplecję limfocytów T i B która utrzymuje się tygodniami do miesięcy. Lek ten najprawdopodobniej odgrywa rolę nie tylko w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej, ale także bierze udział w indukcji tolerancji immunologicznej. Preparat handlowy: MabCampath firmy Genzym Europe/Bayer Schering – koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 0,03g/ml. Nie zarejestrowany jako lek do leczenia po przeszczepieniu narządów. W przypadku nefrotoksyczności związanej ze stosowaniem inhibitorów kalcyneuryny po transplantacji stosowana jest konwersja leczenia z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu lub inhibitorów sygnału proliferacji (inhibitorów mTOR) w uzasadnionych przypadkach i jednocześnie odstawienie lub zmniejszenie dawki CNI. MMF w porównaniu do azatiopryny wykazuje bardziej selektywne działanie cytostatyczne wobec limfocytów niż w stosunku do innych komórek. Wykazuje w porównaniu do Aza mniejsze działanie mielotoksyczne. W dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi preparat nie upośledza funkcji neutrofilów: chemotaksji i fagocytozy bakterii. Jest prolekiem, metabolizowanym w wątrobie do czynnej postaci kwasu mykofenolowego. MMF znajduje zastosowanie w podstawowych schematach leczenia immunosupresyjnego w profilaktyce odrzucania. Posiada też własności, uzasadniające stosowanie w toczącym się procesie ostrego odrzucania. MMF wydaje się być również skuteczny w leczeniu opornego na leczenie ostrego odrzucania (tzw. „rescue therapy”). Ze względu na hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich stosowany jest w leczeniu przewlekłego procesu odrzucania (potencjalny wpływ na komponentę naczyniową tego procesu). 102 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 102 2016-11-24 13:35:49 Niezbędne są jednak dalsze badania dokumentujące skuteczność leku i ustalające rolę MMF w prewencji przewlekłego odrzucania. Jest stosowany w kombinacji z cyklosporyną lub FK-506. .Monitorować można również poziom leku we krwi. Zalecana dawka to 2g/dobę, zależnie od stosowanego schematu immunosupresji. W dalszej obserwacji może być redukowana do dawki optymalnej dla każdego chorego indywidualnie. Działania uboczne MMF zależne są od stosowanej dawki. W przypadku nietolerancji podawanej dawki mykofenolanu mofetilu należy zmniejszyć i/lub zmienić sposób dawkowania. 2. Choroby układu krążenia: nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa Wskazana modyfikacja leczenia immunosupresyjnego i stosowanie protokółów leczenia o najmniejszym potencjale działań niepożądanych w zakresie układu krążenia, najlepiej w każdym przypadku indywidualnie. Ogólne wytyczne to: wybór schematu leczenia w oparciu o prograf , stosowanie schematów opartych na mykofenolanie mofetylu lub azatioprynie oraz możliwie niskich dawkach lub szybko odstawianych glikokorykosteroidach. 3. Zaburzenia metaboliczne 1. zaburzenia lipidowe – zalecane są leki o obojętnym profilu metabolicznym np. azatiopryna, mykofenolan mofetylu, redukcja dawki lub odstawienie stosowanych inhibitorów kalcyneuryny oraz glikokortykoidów, o ile to możliwe 2. zaburzenia węglowodanowe – zalecany schematy leczenia o najmniejszym wpływie diabetogennym np. z ograniczeniem lub unikaniem skojarzenia glikokorykosteroidów i takrolimusu. Do rozważenia też skojarzenie leków cyklosporyna i mykofenolan mofetylu lub takrolimus i mykofenolan mofetylu 3. osteoporoza – redukcja lub odstawienie glikokortykosteroidów, modyfikacja dawki inhibitorów kalcyneuryny. Doniesienia w literaturze wskazują na możliwy negatywny wpływ na przemianę tkanki kostnej. Dane pochodzą z badań na zwierzętach. Trudno jest ocenić bezpośredni wpływ u ludzi, gdyż leki te są rzadko podawane w monoterapii. Dostępne wyniki badań klinicznych wskazują na podobny negatywny wpływ na kostna tkankę ludzka. Generalnie w przypadkach nasilonej osteoporozy należy rozważyć modyfikacje ich dawki. Preferowane powinny być leki pozbawione negatywnego wpływu na metabolizm tkanki kostnej: azatiopryna, mykofenolan mofetylu, rapamycyna. Nie udowodniono dotychczas ich negatywnego wpływu na metabolizm tkanki kostnej. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 103 103 2016-11-24 13:35:49 OSTRE ODRZUCANIE I. Proces ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji Rozpoznany proces ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji (pierwszy tydzień) należy leczyć pulsami metylprednisolonu 500– 1000 mg i.v przez trzy kolejne dni. Ustalenie rozpoznania w oparciu o wynik badania histologicznego bioptatu wątroby. Ocena morfologiczna poszerzona o dodatkowe barwienie w kierunku C4d pozwala na rozpoznanie rodzaju odrzucania: ostre odrzucanie komórkowe (zależne od limfocytów T) lub ostre odrzucanie zależne od przeciwciał (humoralne). Odrzucanie ocenione w skali na 1 stopień wg. klasyfikacji RAI przebiegające z umiarkowanym pogorszeniem parametrów biochemicznych można leczyć poprzez ustalenie adekwatnego poziomu leczenia podstawowego. Wymagane jest dalsze staranne monitorowanie funkcji przeszczepu i w przypadku pogarszania się parametrów biochemicznych wskazujących na toczący się proces odrzucania wskazana ponowna biopsja wątroby i dalsze odpowiednio intensywne leczenie immunosupresyjne z uwzględnieniem pulsów metylprednizolonu. W przypadkach gwałtownego pogarszania funkcji wątroby po wykluczeniu innych zwłaszcza naczyniowych przyczyn pogorszenia funkcji wątroby, do rozważenia leczenie ATG. W przypadku objawów klinicznych retencji sodu i wody w okresie sterydoterapii wskazane leczenie moczopędne. W przypadku wzrostu wartości ciśnienia tętniczego włączyć należy leki hypotensyjne. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych rozważyć podanie w trakcie leczenia 1 ampułki siarczanu magnezu i.v. przed podaniem metylprednisolonu. II. Sterydooporne odrzucanie przeszczepu Sterydoterapia jest skuteczna w ponad 90% przypadków. Brak skuteczności leczenia metylprednizolonem upoważnia do rozpoznania sterydoopornego odrzucania. Rozpoznanie należy potwierdzić badaniem histopatologicznym bioptatu wątroby. Sterydooporne odrzucanie jest wskazaniem do leczenia przeciwciałami poliklonalnymi ATG lub monoklonalnymi OKT3 (lek drugiego rzutu, na import docelowy). Leczenie ATG Zalecana jest premedykacja z użyciem glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych. Pierwsza dawka wynosi 2,5 mg/kg mc. Thymoglobuliny lub 5,0 mg/kg mc.- ATG we wlewie dożylnym trwającym 6 godzin. Terapia wymaga monitorowania: codzienne oznaczanie leukocytozy oraz liczby płytek. Leczenie trwa do 10 dni lub krócej zależnie od odpowiedzi terapeutycznej. Wskazane odstawienie bądź znaczna redukcja dawki cyklosporyny i azatiopryny. 104 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 104 2016-11-24 13:35:49 Obowiązuje profilaktyka anty-CMV. Gancyklowir dożylnie przez okres stosowania przeciwciał minimum 10 dni a następnie doustnie przez kolejne 14 dni lub dłużej zależnie od indywidualnych wskazań. Dalsza profilaktyka przeciwwirusowa – do rozważenia Acyklowir doustnie. W przypadku leukopenii < 1500/mm3 do rozważenia zastosowanie preparatu immunoglobulin. W dalszym postępowaniu do rozważenia modyfikacja leczenia podstawowego schematu leczenia: podwyższenie zalecanych poziomów terapeutycznych stosowanych leków immunosupresyjnych bądź konwersja leczenia immunosupresyjnego. Pacjenci leczeni cyklosporyna otrzymają leczenie prografem. Pacjenci leczeni prografem do rozważenia dołączenie mykofenolanu mofetilu. III. Proces ostrego odrzucania w późnym okresie po transplantacji Ostre odrzucanie przeszczepu, które wystąpiło w późnym okresie po transplantacji (powiej 6 miesięcy) intensywne leczenie pulsami metylprednisolonu 500–1000 mg przez trzy kolejne dni. Do rozważenia ponadto modyfikacja podstawowego leczenia immunosupresyjnego np. konwersja cyklosporyny na prograf, dołączenia mykofenolanu mofetylu lub zamiana azatiopryny na mykofenolan mofetylu. PRZEWLEKŁE ODRZUCANIE Wprowadzenie do leczenia takrolimusu i mykofenolanu mofetylu tworzyło nowe możliwości leczenia przewlekłego procesu odrzucania. Szereg opublikowanych obiecujących rezultatów tzw. „leczenia ratunkowego” zwłaszcza takrolimusem może stać się podstawą do szerszego ich stosowania. Rapamycyna z uwagi na mechanizm działania antyproliferacyjnego postrzegana jest jako potencjalny lek modulujący proces przewlekłego odrzucania. Dostępne obecnie dane kliniczne są nadal niewystarczające i wymagają dalszej obserwacji. Wobec braku udowodnionej skuteczności glikokorykosteroidów w zwiększonych dawkach, rozważyć należy w pierwszej kolejności konwersję leczenia immunosupresyjnego na takrolimus oraz podwyższenie poziomu terapeutycznego leku. Następnie rozważyć należy dołączenie mykofenolanu mofetylu w dawce 2g/dobę lub rapamycyny. RETRANSPLANTACJA W przypadku retransplantacji schemat leczenia immunosupresyjnego należy konstruować indywidualnie zależnie od przyczyny niewydolności pierwszego przeszczepu. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 105 105 2016-11-24 13:35:49 Bardziej intensywne leczenie immnuosupresyjne należy zaproponować biorcy poddanemu retransplantacji z powodu przewlekłego odrzucania. W przypadku nawrotu choroby podstawowej i pozapalnego uszkodzenia wątroby (HBV, HCV) schemat pierwszy z zastosowaniem glikokorykosteroidów i takrolimusu. W przypadku powikłań naczyniowych zakrzep tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej nie jest niezbędne intensywne leczenie immunosupresyjne. Również schemat pierwszy może być zastosowany. Należy zawsze indywidualnie, w każdym przypadku uwzględniać przyczynę wystąpienia tych powikłań oraz współistniejące obciążenia kliniczne. Lekarz klinicysta prowadząc leczenie chorego po przeszczepieniu powinien pamiętać o ważnych interakcjach pomiędzy lekami immunosupresyjnymi a szeregiem preparatów, które potencjalnie mogą być podane biorcy przeszczepu. Najważniejsze z nich zestawiono w tabeli na końcu opracowania. Trwają nadal badania kliniczne i eksperymentalne w poszukiwaniu nowych rozwiązań w zakresie leczenia immunosupresyjnego po Ltx. Wszelkie starania zmierzają ku temu, by zaproponować optymalne leczenie, zapewniające nie tylko adekwatną immunosupresję układu immunologicznego biorcy ale jednocześnie po to by zredukować niepożądane działania uboczne oraz wczesne i późne powikłania leczenia immunosupresyjnego. Uwagę przywiązuję się do redukcji bądź odstawiania glikokortykosteroidów szczególnie u chorych z marskością pozapalną HCV, gdyż GS są uznanym czynnikiem ryzyka nawrotu HCV w narządzie przeszczepionym. Wobec tego zaleca się unikanie nadmiernego leczenia immunosupresyjnego w tej grupie chorych, a szczególnie unikania dużych dawek (bolusów) GS. Wiele uwagi poświęca się indukcji tolerancji po transplantacji wątroby. W kilku ośrodkach podejmuje się próby planowego odstawiana leczenia immunosupresyjnego. Nie ma dotychczas jednoznacznych wytycznych odnośnie możliwości odstawiania leczenia immunosupresyjnego, ale przewiduje się że w około 25% wyselekcjonowanych chorych może odnieść wymierne korzyści z takiego postępowania( dłuższe przeżycie graftu i biorcy a także poprawa jakości życia). W grupie chorych z marskością pozapalną HCV obserwuje się znaczące spowolnienie procesu nawrotu choroby podstawowej w grupie chorych u których odstawiono leczenie immunosupresyjne Minimalizacja leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu wątroby Ostatnia dekada nie wniosła do praktyki klinicznej nowych leków immunosupresyjnych, ale mimo to wyniki przeszczepiania wątroby na skutek rozwoju technik chirurgicznych, intensywnego nadzoru anestezjologicznego, metod przechowywania narządów, oraz opieki długoterminowej sprawowanej nad pacjentem przez zespół wielodyscyplinarny są zadowalające. 106 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 106 2016-11-24 13:35:49 Glikokokrtykosteroidy nadal stanowią podstawę leczenia immunosupresyjnego poprzez działanie zmniejszające ryzyko ostrego odrzucania grafu, a także jego leczenie. Biorąc pod uwagę liczne działania niepożądane glikokortykosteroidów immunosupresja "wolna od sterydów" stosowana jest coraz częściej. W zestawieniu Sgourakisa z 2014 roku (36 badań klinicznych i 2 metaanalizy) zwrócono uwagę na rzadsze występowanie ostrego odrzucania w grupie chorych leczonych bez steroidów (natomiast dowody mają umiarkowaną wartość). Objawy uboczne pod postacią niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego de novo, czy objawy neurologiczne nie różniły się znamiennie w grupach z użyciem glikokortykosteroidów i bez nich. Natomiast istnieje silny związek pomiędzy częstością występowania cukrzycy, zaburzeń gospodarki lipidowej i zakażeniami CMV w grupie chorych leczonych immunosupresyjnie za pomocą glikokortykosteroidów vs w grupie bez nich. W grupie chorych po przeszczepieniu wątroby z powodu marskości pozapalnej HCV nie ma wystarczająco mocnych dowodów dotyczących przewagi stosowania immunosupresji „wolnej od sterydów”: nie udowodniono zmniejszenia całkowitej śmiertelności i śmiertelności z powodu nawrotu HCV. Natomiast stwierdzono zmniejszone ryzyko nawrotu zakażenia HCV, i nawrotu pod postacią ostrego zapalenia wątroby. Zatem dotychczasowe wyniki badań klinicznych i ich metaanalizy nie dały odpowiedzi na pytanie o bezpieczeństwo i odległe wyniki (powyżej 10 lat) w tym ocenę włóknienia, terapii immunosupresyjnej która eliminuje glikokortykosteroidy ze schematu leczenia. Reasumując wydaje się, że w roku 2014 leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu wątroby opiera się nadal na podstawowych grupach leków tj.: glikokortykosteroidach, inhibitorach kalcyneuryny, lekach antyproliferacyjnych , przeciwciałach i inhibitorach m-TOR. Strategia leczenia immunosupresyjnego dąży do zmniejszenia zastosowania inhibitorów kalcyneuryny i glikokortykosteroidów zarówno w okresie okołotransplantacyjnym jak i w odległym okresie po przeszczepieniu. Sprowadza się to do częstszego stosowania przeciwciał zarówno poliklonalnych jak i monoklonalanych celem zmniejszania ryzyka ostrego odrzucania i/lub odroczenia włączenia inhibitorów kalcyneuryny. Dostępność leków immunosupresyjnych generuje powstawanie licznych schematów leczenia, co z jednej strony zwiększa szanse na uzyskanie dłuższego przeżycia zarówno chorych jak i graftów, a z drugiej zmniejsza ilości powikłań, głównie dzięki minimalizacji immunosupresji. Zastosowanie określonych schematów leczenia immunosupresyjnego (grupy leków, rodzaj preparatu i wielkość ich dawek) powinno uwzględniać, nie tylko wskazanie do przeszczepienia (czyli chorobę będącą przyczyną niewydolności wątroby), ale także stan biorcy, jego wiek, choroby współistniejące, czas który upłynął od transplantacji, stan graftu i płeć dawcy, oraz doświadczenia własne ośrodka. Każdorazowo schemat leczenia immunosupresyjnego należy ustalać indywidualnie mając na uwadze powyższe czynniki. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 107 107 2016-11-24 13:35:49 Tabela 1. Interakcje cyklosporyny i takrolimusu Leki zwiększające stężenie CsA Leki zmniejszające stężenie CsA Ketokonazol, Amiodaron, Glikokortykosteroidy, Erytromycyna, Dosycyklina, Josamycyna, Imipenem, Ranitydyna, Isoptin, Diitiazem, Nikardypina, Kumaryna, Metoklopramid, Cymetydyna, furosemid w dużych dawkach, leki antykoncepcyjne, ibuprofen Rifampicyna, Karbamazepina, Izoniazyd, Fenytoina, Barbiturany, Kotrimoksazol i.v., Alkohol, Fenylbutazon Leczenie zakażenia HCV a leczenie immunosupresyjne u chorych po przeszczepieniu wątroby Do nawrotu zakażenia wirusem HCV dochodzi u prawie wszystkich pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których stwierdzono replikację w momencie transplantacji. Również zakażenie HCV de novo u biorców może być problemem klinicznym, wobec którego staje lekarz prowadzący opiekę nad chorym po przeszczepieniu wątroby. Od dwóch lat leczenie zakażenia HCV za pomocą leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA – Direct Acting Antivirals) jest dostępne w naszym kraju także dla chorych po transplantacji wątroby. Wprowadzenie tzw. terapii bezinterferonowej pozwoliło na kwalifikację do leczenia szerokiej grupy chorych, którzy w erze "terapii interferonowej" nie byli do takiego leczenia kierowani, bądź z niej wykluczani ze względu na liczne przeciwwskazania i nietolerancję leczenia. Obecnie terapia oparta na interferonie nie jest zalecana u chorych po przeszczepieniu wątroby. Terapia nowymi lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym charakteryzuje się wysokim odsetkiem (> 95%) trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR Sustained Virologic Response), krótszym czasem leczenia i stosunkowo nielicznymi działaniami niepożądanymi. Na rokowanie pacjentów z HCV po przeszczepieniu wątroby ma wpływ wiele czynników: optymalny dawca, minimalizacja immunosupresji, a także możliwość skutecznego leczenia nawrotu zakażenia. Do czynników ryzyka agresywnego nawrotu zakażenia HCV zalicza się: wysoką replikację HCV wiremię we wczesnym okresie potransplantacyjnym, płeć żeńską i podeszły wiek dawcy, stłuszczenie graftu, oraz niezgodności w układzie HLA dawcy i biorcy. Istotną rolę odgrywa również wybór schematu leczenia immunosupresyjnego. Stosowanie pulsów z metylprednisolonu w leczeniu incydentów ostrego odrzucania może prowadzić do agresywnego nawrotu zakażenia HCV zwiększając ryzyko utraty przeszczepu. Z kolei inne doniesienia potwierdzają korzystne działanie everolimusu w hamowaniu włóknienia wątroby przeszczepionej. Uważa się, że cyklosporyna ma przewagę nad innymi lekami immunosupresyjnymi ze względu na swoją udokumentowaną rolę w hamowaniu replikacji wirusa HCV( białko docelowe cyklosporyny cyklofilina A bierze udział w replikacji HCV), ponadto potęguje uzyskanie SVR (trwałej odpowiedzi wirusologicznej) u chorych leczonych terapią interfron – ribawiryna, a w przypadku terapii trójlekowej w przeciwieństwie do innych leków immunosupresyjnych ma nieliczne interakcje. Schematy leczenia immunosupresyjnego 108 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 108 2016-11-24 13:35:49 z wykluczeniem steroidów są bezpieczne i skuteczne, ale nie mają wpływu na nawrót zakażenia HCV po przeszczepieniu. Cały czas kontrowersyjny jest wybór optymalnego leku antyproliferacyjnego u biorców przeszczepów wątroby zakażonych HCV. Badania obserwacyjne sugerują że azatiopryna zmniejsza progresję włóknienia w porównaniu z mykofenolanem. W erze nowych dostępnych leków przeciwwirusowych wiele z tych problemów związanych ze sposobem leczenia może mieć ograniczone znaczenie, ze względu na fakt że większość chorych może być bezpiecznie i skutecznie leczona. W chwili obecnej nie określono jednoznacznie optymalnego czasu po przeszczepieniu wątroby, kiedy należy rozpocząć leczenie przeciwwirusowe nawrotu zakażenia HCV, ale uważa się, że mimo dobrego profilu bezpieczeństwa, leki te powinny być stosowanie niezwykle ostrożnie we wczesnym okresie po zabiegu przeszczepienia z uwagi na potencjalną niestabilność biochemiczną i kliniczną chorego, możliwość powikłań chirurgicznych i efekty uboczne wynikające z zastosowanego w tym okresie silnego leczenia immunosupresyjnego (np. zakażenia oportunistyczne). Tabela 2. Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA – Direct Acting Antivirals) i inne stosowane w leczeniu zakażenia HCV Klasy Inhibitory NS3 (proteazy) Leki asunaprewir (ASV) 200 mg/dobę w dwóch dawkach boceprewir (BOC) 2400 mg/dobę w trzech dawkach grazoprewir (GZR) 100 mg/dobę w jednej dawce parytaprewir (PTV) 150 mg/dobę w jednej dawce symeprewir (SMV) 150 mg/dobę w jednej dawce telaprewir (TVR) 2250 mg/dobę w dwóch dawkach Inhibitory NS5B (polimerazy) dazabuwir ( DSV) Inhibitory NS5A Inne Dawkowanie 500 mg/dobę w dwóch dawkach sofosbuvir (SOF) 400 mg/dobę w jednej dawce daklataswir (DCV) 60 mg/dobę w jednej dawce elbaswir (EBR) 50 mg/dobę w jednej dawce ledipaswir (LDV) 90 mg/dobę w jednej dawce ombitaswir (OBV) 25 mg/dobę w jednej dawce velpataswir (VEL) 100 mg/dobę w jednej dawce rybawiryna (RBV) 1000 lub 1200mg/dobę w zależności od masy ciała < 75 kg lub >75 kg rytonawir * 100 mg * Rytonawir- nie jest lekiem przeciwwirusowym- jest inhibitorem CYP3A, który zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na parytaprewir będący substratem CYP3A Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 109 109 2016-11-24 13:35:49 Preparaty handlowe: asunaprewir – Sunvepra; boceprewir – Victrelis; symeprewir – Olysio; telaprewir – Incivo; dazabuwir – Exviera; sofosbuwir- Sovaldi; daclataswir – Daclinaza; rybawiryna – Copegus, Rebetrol, Moderiba. Preparaty złożone (w jednej tabletce) – nazwy handlowe: GZR + EBR – Zepatier PTV + OBV + rytonawir – Viekirax SOF + LDV – Harvoni SOF + VEL – Epclusa Ze względu na ryzyko selekcji szczepów opornych (RAV – Resistance Associated Variants) niedopuszczalna jest monoterapia z zastosowaniem DDA. Terapia bezinterferonowa to połączenie od dwóch do trzech inhibitorów NS3, NS5A i NS5B z ewentualnym uzupełnieniem o rybawirynę. Tabela 3. Schematy leczenia skojarzonego HCV lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym w zależności od genotypu. Schemat leczenia Genotyp Genotyp 1 2 Genotyp Genotyp Genotyp 3 4 5 i 6 Sofosbuwir + rybawiryna - ± ± - - Sofosbuwir/ledipaswir ± rybawiryna + - - + + Sofosbuwir/velpataswir±rybawiryna + + + + + Ombitaswir/paritaprewir/ritonawir+ dasabuwir ± rybawiryna + - - - - Ombitaswir/paritaprewir/ritonawir ± rybawiryna - - - + - Grazoprewir/elbaswir ± rybawiryna + - - + - Sofosbuwir/declataswir ± rybawiryna + + + + + Sofosbuwir + simeprewir ± rybawiryna ± - - + - + wskazany, ± dopuszczalny, nieoptymalny, – niewskazany Wybór preparatów w leczeniu chorych po przeszczepieniu wątroby podyktowany jest wieloma czynnikami – stanem wydolności wątroby, zaawansowaniem włóknienia, genotypem, współistniejącymi chorobami, w tym stopniem upośledzenia funkcji nerek, a także koniecznością ordynacji innych leków (kluczowa rola interakcji lekowych). Decyzja o wyborze schematu terapeutycznego powinna uwzględniać aktualną dostępność, skuteczność oraz profil bezpieczeństwa. Chory rozpoczynający leczenie powinien otrzymać zrozumiałą informację o czasie trwania terapii, możliwych działaniach niepożądanych, 110 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 110 2016-11-24 13:35:49 konieczności przestrzegania zalecanego reżimu leczenia oraz zasadach kontynuowania i przerywania terapii. Przy wyborze każdego z preparatów należy bardzo dokładnie zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego, z uwzględnieniem interakcji lekowych. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest sprawdzenie potencjalnych interakcji z innymi lekami przyjmowanymi przez chorego, które mogą mieć wpływ na skuteczność, dawkowanie i bezpieczeństwo terapii. W przypadku stwierdzenia występowania interakcji należy zmienić wcześniej stosowane leki na bezpieczne lub rozważyć inny schemat terapii zakażenia HCV. Na szczególną uwagę, ze względu na stosowanie leczenia immunosupresyjnego zasługuje preparat złożony Viekirax (parytaprewir + ombitaswir + rytonawir) stosowany zazwyczaj w skojarzeniu z dazabuwirem (Exviera) lub/i z rybawiryną. Kombinacja parytaprewiru z ombitaswirem i rytonawirem zwiększa stężenia zarówno takrolimusu jak i cyklosporyny wobec czego wskazana jest redukcja dawek tych leków. Zaleca się stosowanie 0,5 mg takrolimusu jeden raz w tygodniu lub 0,2 mg co 72 godziny, a w przypadku stosowania cyklosporyny redukcję dawki do 20% w stosunku do tej stosowanej przed rozpoczęciem leczenia. Te ogólne zalecenia nie zwalniają od regularnego monitorowanie stężeń leków immunosupresyjnych. Jako, że ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie zaleca się monitorowanie stężeń ewerolimusu u pacjentów we krwi pełnej przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami. Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6-metylotioinozyny, co wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną. Viekirax i Daclinaza mogą być stosowane u chorych we wszystkich stadiach PCHN, natomiast pozostałe DAA mogą być stosowane u chorych z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek. Nie ma badań oceniających bezpieczeństwo stosowania tych leków u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) lub w krańcowym stadium choroby nerek (ESRD) wymagającym hemodializy. Zalecane schematy dawkowania rybawiryny zależą od masy ciała i wynoszą 1200 mg u chorych z masą >75 kg i 1000 mg u chorych z masa ciała < 75 kg. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej lub równym 50 ml/min, całkowitą dawkę dobową rybawiryny należy zmniejszyć (eGFR 30–50ml/min – dobowa dawka rybawiryny naprzemienne dawkowanie: 200 mg i 400 mg co drugi dzień; eGFR < 30 ml/min i chorzy hemodializowani 200 mg rybawiryny/dobę). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 111 111 2016-11-24 13:35:49 Tabela 3. Interakcje lekowe pomiędzy lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) stosowanymi w leczeniu zakażenia HCV, a lekami immunosupresyjnymi. SOF SOF/LDV SOF/VEL rytonawir +PTV/ OBV/ DSV GZR/EER DCV SIM Azathiopryna ● ● ● ● ● ● ● Cyklosporyna ● ● ● ▲ ▀ ● ▀ Everolimus ● ▲ ▲ ▀ ▲ ▲ ▲ Mykofenolany ● ● ● ▲ ● ● ● Sirolimus ● ● ● ▲ ▲ ● ▲ Tacrolimus ● ● ● ▲ ▲ ● ▲ ● – nie występują klinicznie istotne interakcje ▲– możliwe występowanie interakcji wymagające zmiany dawkowania i konieczności monitorowania stężeń leków ▀ – nie zaleca się leczenia skojarzonego Zalecenia EASL (European Association for the Study of the Liver) rekomendują do leczenia zakażenia HCV u chorych po przeszczepieniu wątroby następujące schematy w zależności od genotypu : 1. Sofosbuwir+ ledipaswir + rybawiryna dla biorców z genotypem 1, 4, 5 lub 6. – czas terapii 12 tygodni; chorzy nie wymagają zmiany dawkowanie inhibitorów kalcyneuryny. W przypadku leczenia everolimusem należy ze szczególną uwagą monitorować leczenie, istnieje prawdopodobieństwo konieczności zmiany dawkowania. 2. Sofosbuwir+ daclataswir + rybawiryna dla biorców z genotypem 1, 2, 4, 5 lub, 6 czas terapii 12 tygodni; chorzy nie wymagają zmiany dawkowanie inhibitorów kalcyneuryny W przypadku leczenia everolimusem należy ze szczególną uwagą monitorować leczenie, istnieje prawdopodobieństwo konieczności zmiany dawkowania. 3. Sofosbuwir+ daclataswir + rybawiryna dla biorców z genotypem 3; czas terapii 24 tygodnie; chorzy nie wymagają zmiany dawkowanie inhibitorów kalcyneuryny W przypadku leczenia everolimusem należy ze szczególną uwagą monitorować leczenie, istnieje prawdopodobieństwo konieczności zmiany dawkowania. 4. Sofosbuwir + velpataswir+ rybawiryna dla biorców z wszystkimi typami genotypów; czas terapii wynosi 12 tygodni dla genotypu 1, 2, 4, 5 i 6, natomiast 24 tygodnie w przypadku genotypu 3, lub występowania niewydolności wątroby (Child-Pugh B i C). Chorzy wymagają monitorowania stężeń leków immunosupresyjnych (szczególnie do czasu publikacji trwających badań klinicznych oceniających interakcje lekowe) . 112 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 112 2016-11-24 13:35:49 W grupie chorych, u których istnieją przeciwwskazania do podawania rybawiryny, lub u których obserwujemy złą tolerancję takiego leczenia zaleca się stosowanie przez 24 tygodnie schematów bez rybawiryny: 1. sofosbuwir + ledipaswir- dla genotypu 1,4,5,6 2. sofosbuwir+ velpataswir- dla wszystkich genotypów 3. sofosbuwir+ daclataswir- dla wszystkich genotypów Wprowadzenie do leczenia leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym stanowi początek nowej ery w terapii dla chory zakażonych wirusem HCV, ale jest też poważnym wyzwaniem terapeutycznym dla lekarzy prowadzących leczenie immunosupresyjne pacjenta po transplantacji wątroby. Piśmiennictwo: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Evangelos Cholongitas, Chrysoula Pipili, George Papatheodoridis. Interferon-free regimens for the treatment of hepatitis C virus in liver transplant candidates or recipients. World J Gastroenterol 2015 August 28; 21(32): 9526-9533 Chrysoula Pipili, Evangelos Cholongitas. Treatment of chronic hepatitis C in liver transplant candidates and recipients: Where do we stand? World J Hepatol 2015 June 28; 7(12): 1606-1616 European Associstion for the Study of the Liver; EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation. Journal of Hepatology 2016 vol. 64;433-485 Waldemar Halota, Robert Flisiak, Anna Boroń-Kaczmarska, Jacek Juszczyk, Piotr Małkowski, Małgorzata Pawłowska, Krzysztof Simon, Krzysztof Tomasiewicz. Rekomendacje leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Polskiej Grupy Ekspertów HCV – 2016; http://www.pasl.pl/zalecenia/ EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. Charakterystyka Produktu Leczniczego Incivio Charakterystyka Produktu Leczniczego Sovaldi Charakterystyka Produktu Leczniczego Daclinaza Charakterystyka Produktu Leczniczego Rebetrol Charakterystyka Produktu Leczniczego Harvoni Charakterystyka Produktu Leczniczego Viekirax Charakterystyka Produktu Leczniczego Olysio Charakterystyka Produktu Leczniczego Epclusa Charakterystyka Produktu Leczniczego Zepatier Conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in liver transplant patients presenting gastrointestinal disorders:a pilot study. Liver Transplant 2006;13(5):1342-46 M.Lao, T. Bączkowska Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów unaczynionych. W : Transplantologia Kliniczna, PZWL, 2004, pod redakcją W.Rowinskiego, J.Wałaszewskiego, L.Pączka M.Lao, L.Pączek, W.Rowinski. Protokoły immunosupresji w przeszczepianiu narządów unaczynionych. W : Transplantologia Kliniczna PZWL, 2004, pod redakcją W.Rowinskiego, J.Wałaszewskiego, L.Pączka Florman S,Alloway R., Klayoglu M. I wsp. Once-daily tacrolimus extended release formulation: experience at 2 years postconversion from a prograf based regimen in stable liver transplant recipients. Transplantation 2007, 83:1639 –42 Heffron TG.,I wsp. Once daily tacrolimus extended-release formulation:1-year post conversion in stable pediatric liver transplant recipients. Am J Transplant 2007;7:1609-15 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 113 113 2016-11-24 13:35:49 20. Berenguer M., Aguilera V,Prieto M. I wsp. Effect of calcineurin inhibitors on survival and histologic disease severity in HCV-infected liver transplant recipients. Liver Transplant 2006; 12:762-74 21. Martin P. Recurrent Hepatitis C post-liver transplant : the lesson learned. Liver Transplant 2006; 12:710-12 22. Berenguer M., Aguilera V., Prieto M. i wsp.: Delayed onset of severe hepatitis C-related liver damage following liver transplantation: a matter of concern? Liver Transpl. 2003, 9, 1152. 23. Brillanti S., Vivarelli M., De Ruvo N. i wsp.: Slowly tapering off steroids protects the graft from against hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl. 2002, 8, 884. 24. Calmus Y., Scheele J. R., Gonzalez-Pinto I. i wsp.: Immunoprophylaxis with basiliximab, a chimeric anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody, in combination with azathioprine-containing triple therapy in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2002, 8, 123. 25. Charlton M.: Liver biopsy, viral kinetics, and the impact of viremia on severity of hepatitis C virus recurrence. Liver Transpl. 2003, 9 (suppl.), S58. 26. Davis G. L.: New approaches and theapeutic modalities for the prevention and treatment of recurrent HCV after liver transplantation. Liver Transpl. 2003, 9, S114. 27. Eason J. D., Loss G. E., Blazek J. i wsp.: Steroid-free transplantation using rabbit antithymocyte globulin induction: results of a prospective randomized trial. Liver Transpl. 2001, 7, 693. 28. Fasola C. G., Netto G. L., Klintmalm G. B. i wsp.: Recurrence of hepatitis C in liver transplant recipients treated with mycophenolate mofetil. Transpl. Proc. 2002, 34, 1563. 29. Gane E.: The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis C virus-infected recipients. Liver Transpl. 2003, 9, S28. 30. Graziadei I. W.: Recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation. Liver Transpl. 2002, 8, 575. 31. Haagsma E. B., Van der Berg A. P., Kleibeuker J. H. i wsp.: Inflammatory bowel disease after liver transplantation: the effect of different immunosuppressive regimens. Aliment Pharmacol. Ther. 2003, 18, 33. 32. Heffron T. G., Smallwood G. A., Oakley B. i wsp.: Autoimmune hepatitis following liver transplantation: relationship to recurrent disease and steroid weaning. Transplant. Proc. 2002, 34, 3311. 33. Jain A., Kashyap R., Demetris A. J. i wsp.: A prospective randomized trial of mycophenolate mofetil in liver transplant recipients with hepatitis C. Liver Transpl. 2002, 8, 40. 34. Jain A., Kashyap R., Marsh W., i wsp.: Reasons for long-term use of steroid in primary adult liver transplantation under tacrolimus. Transplantation 2001, 71, 1102. 35. 21. Khettry U., Anand N., Faul P. N. i wsp.: Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: A long-term Pathologic Study. Liver Transplant. 2003, 9, 87. 36. 22. Kugelmas M., Spiegelman P., Osgood M. J. i wsp.: Different immunosuppressive regimens and recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation. Liver Transpl. 2003, 9, 727. 37. Martin P., Busutil R.W., Goldstein R. i wsp. Impact of tacrolimus versus cyclosporine in hepatitis C virus- infected liver transplant recipients on recurrent hepatitis: a prospective, randimized trial. Liver Transpl. 2004,10,1258. 38. Shiffman M. L., Vargas H. E., Everson G. T.: Controversies in the menagement of hepatitis C virus infection after liver transplantation. Liver Transpl. 2003, 9, 1129. 39. Sylvestre P. B., Batts K. P., Burgart L. J. i wsp.: Recurrence of primary biliary cirrhosis after liver transplantation:histologic estimate of incidence and natural history. Liver Transpl. 2003, 9, 1086. 40. U.Ołdakowska-Jedynak Nawrót choroby podstawowej po transplantacji wątroby, jego wpływ na losy biorców i czynność przeszczepu . Rola stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Rozprawa habilitacyjna 2005 114 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 114 2016-11-24 13:35:49 41. Llado L.,Faberegat J I wsp. Impact of immunosuppression without steroids on rejection and hepatitis C virus evolution after liver transplantation:results of a randomized study. Liver transplantation 2008;14:1752-60 42. Schumacher G I wsp. Sirolimus growth of human hepatoma cells alone or combined with tacrolimus, while tacrolimus promotes cell growth.World J Gastroenterol 2005;14:1420-5 43. Meier-Kriesche HU I wsp. Immunosuppression: evolution in practice and trends, 19942004. Am J Transplant 2006:6: 1111-31 44. First M.R. first clinical experience with new once-daily formulation of tacrolimus. The Drug Monit 2008;30:159-66 45. Furukawa H, Todo S. Evolution of immunosuppression in liver transplantation: contribution of cyclosporine. Transplant proc 2004;36:S274-84 46. Kornberg A I wsp. Conversion to mycophenolate mofetil for mosdulating recurrent hepatitis C in liver transplant recipients. Transpl Infect Dis 2007;9(4): 295-301 47. Yang YJ. I wsp. Sirolimus-based immunosuppressive therapy in liver transplant recipient with tacrolimus-related chronic renal insufficiency. Transplant Proc 2008;40: 1541-44 48. Zerky A,Gleeson M,Guney S I wsp. A prospective cross-over study comparing the effect of mycophrnolate versus azathioprine on allograft function and viral load in liver transplant recipient swith recurrent chronic HCV infection. Liver Transpl 2004;10:52-57. 49. Kerkar N.,Dugan C.,Rumbo C. i wsp. Rapamycin successfully treats post-transplant autoimmune hepatitis. Am JTransplant 2005;5:1085-89. 50. Steroid avoidance in liver transplantation: meta-analysis and meta-regression of randomized trials. Segev DL, Sozio SM, Shin EJ, Nazarian SM, Nathan H, Thuluvath PJ, Montgomery RA, Cameron AM, Maley WR. Liver Transpl. 2008 Apr;14(4):512-25. 51. Interleukin 2 receptor antagonists for liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of controlled studies. Goralczyk AD, Hauke N, Bari N, Tsui TY, Lorf T, Obed A. Hepatology. 2011 Aug;54(2):541-54. 52. Sirolimus-based immunosuppression in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liang W, Wang D, Ling X, Kao AA, Kong Y, Shang Y, Guo Z, He X. Liver Transpl. 2012 Jan;18(1):62-9. 53. Calcineurin inhibitor minimisation versus continuation of calcineurin inhibitor treatment for liver transplant recipients. Penninga L, Wettergren A, Chan AW, Steinbrüchel DA, Gluud C. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD008852. 54. Immunosuppression and hepatocellular carcinoma.Schlitt HJ, Mornex F, Shaked A, Trotter JF. Liver Transpl. 2011 Oct;17 Suppl 2:S159-61. 55. Corticosteroid-free immunosuppression in liver transplantation: a meta-analysis and meta-regression of outcomes. Sgourakis G, Radtke A, Fouzas I, Mylona S, Goumas K, Gockel I, Lang H, Karaliotas C.Transpl Int. 2009 Sep;22(9):892-905. 56. Charakterystyka produktu leczniczego- Certican. 57. De Simone P, Metselaar HJ, Fischer L, et al.: Conversion from a calcineurin inhibitor to everolimus therapy in maintenance liver transplant recipients: a prospective, randomized, multicenter trial. Liver Transpl. 2009; 15(10): 1262-1269. 58. De Simone P, Carrai P, Precisi A, et al.: Conversion to everolimus monotherapy in maintenance liver transplantation: feasibility, safety and impact on renal function. Transpl Int. 2009; 22(3): 279-286 59. De Simone P., Nevens F., De Carlis L. et al.: Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial. Am. J. Transplant. 2012; 12: 3008-3020. 60. Saliba F, De Simone P, Nevens F, et al; H2304 Study Group. Renal function at two years in liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2013; 13(7): 1734-1745. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 115 115 2016-11-24 13:35:49 61. Masetti M, Montalti R, Rompianesi G, et al.: Early withdrawal of calcineurin inhibitors and everolimus monotherapy in de novo liver transplant recipients preserves renal function. Am J Transplant. 2010; 10(10): 2252-2262. 62. Fischer L, Klempnauer J, Beckebaum S, et al. A randomized, controlled study to asssess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation – PROTECT. Am J Transplant. 2012: 12(7): 1855-1865 63. The H2304E1 Study: Efficacy and Safety of Everolimus With Reduced Tacrolimus Versus Standard Tacrolimus in De Novo Liver Transplant Recipients at 36 Months; ILTS 2014, oral presentation June 5 2014; De Simone et al 64. Sterneck M, Kaiser GM, Heyne N. et al.: Everolimus and early calcineurin inhibitor withdrawal: 3-year results from from a randomized trial in liver transplantation. AM J Transplant. 2014; 14: 701-710 65. mpact of Everolimus on the Recurrence Rate of Hepatocellular Carcinoma after Liver Transplantation – 12, 24, and 36 Months Data from 719 LTx Recipients; ILTS 2014, oral presentation June 7 2014; G. Junge et al; H2304 Study Group, 66. Cholongitas E, Mamou C, Rodriguea-Castro KI, Burra P: Mammalian target of rapamycin inhibitors are associated with lower rates of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: a systematic review. Transpl Int. 2014 Oct;27(10):1039-49 67. Klintmalm G. et al: The Role of mTOR Inhibitors in Liver Transplantation: Reviewing the Evidence; Journal of Transplantation, Volume 2014, Article ID 845438 68. Berenguer M et al. Hepatology 2002;36:202-10; 69. Patsenker E, Schneider V, Ledermann M, et al.: Potent antifibrotic activity of mTOR inhibitors sirolimus and everolimus but not of cyclosporine A and tacrolimus in experimental liver fibrosis. J Hepatol 2011; 55: 388-98. 70. Villamil FG, Gadano AC, Zingale F, et al.: Fibrosis progression in maintenance liver transplant patients with hepatitis C recurrence: a randomized study of everolimus vs. calcineurin inhibitors. Liver Int 2013. Doi:10.1111/liv.12416 71. Thimonier E, Guillaud O, Walter T, Decullier E, Vallin M, Boillot O, Dumortier J.: Conversion to everolimus dramatically improves the prognosis of de novo malignancies after liver transplantation for alcoholic liver disease. Clin Transplant 2014, doi 10.1111/ctr. 12430 72. Trotter J.F. Lizardo- Sanchez L. Everolimus in liver transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2014 Sep 24. [Epub ahead of print]. 73. Sgourakis G., Dedemadi G. Corticosteroid-free immunosuppression in liver transplantation: An evidence-based review. World J Gastroenterol 2014 August 21; 20(31): 10703-10714. 74. Sgourakis G, Radtke A, Fouzas I, Mylona S, Goumas K,Gockel I, Lang H, Karaliotas C. Corticosteroid-free immunosuppression in liver transplantation: a meta-analysis and metaregression of outcomes. Transpl Int 2009; 22: 892-905. 75. Weiler N, Thrun I, Hoppe-Lotichius M, Zimmermann T, Kraemer I, Otto G. Early steroid-free immunosuppression with FK506 after liver transplantation: long-term results of a prospectively randomized double-blinded trial. Transplantation 2010; 90: 1562-1566. 76. Neumann U, Samuel D, Trunečka P, Gugenheim J, Gerunda GE, Friman S. A Randomized Multicenter Study Comparing a Tacrolimus-Based Protocol with and without Steroids in HCV-Positive Liver Allograft Recipients. J Transplant 2012; 2012: 894215. 77. Ramirez CB, Doria C, Frank AM, Armenti ST, Marino IR. Completely steroid-free immunosuppression in liver transplantation: a randomized study. Clin Transplant 2013; 27: 463-471 78. Gotthardt DN, Bruns H, Weiss KH, Schemmer P. Current strategies for immunosuppression following liver transplantation. Langenbecks Arch Surg. 2014 Apr 20. [Epub ahead of print] 116 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 116 2016-11-24 13:35:50 5. Zasady immunosupresji u dzieci po transplantacji wątroby, jelita cienkiego oraz kombinowanych przeszczepieniach wątroby i nerki oraz wątroby i jelita Piotr Kaliciński, Joanna Teisserye Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów u dzieci powinno mieć na celu skuteczne zapobieganie wszystkim formom odrzucania przeszczepu, a jednocześnie ograniczać do minimum działania niepożądane związane z przewlekłym, kilkudziesięcioletnim podawaniem leków immunosupresyjnych. Nie ma jednego powszechnie uważanego za optymalny standardu immunosupresji w bezpośrednim okresie po transplantacji wątroby u dzieci. Tym niemniej podczas ostatnich kilkunastu lat zaobserwować można następujące zjawiska w tym zakresie w praktyce klinicznej i piśmiennictwie naukowym: – podstawowym lekiem u ponad 90% dziecięcych biorców przeszczepu wątroby jest takrolimus, który niemal całkowicie wyparł w cyklosporynę z tego zastosowania, – nastąpiło znaczne ograniczenie w stosowaniu kortykosteroidów po transplantacji wątroby u dzieci poprzez ich: – całkowite usunięcie ze schematu IS, – ograniczenie czasu podawania do jednej dawki przed reperfuzją przeszczepu, kilku dni lub kilku miesięcy po transplantacji, – ograniczenie do stosowania wyłącznie w indywidualnych wskazaniach, – zwiększa się systematycznie odsetek dzieci, u których stosuje się rutynowo indukcję przeciwciałami po TxW (Ig antyIL-2rec, ATG, inne) – zaleca się wczesną minimalizację immunosupresji u dzieci poprzez: – ograniczenie liczby stosowanych leków immunosupresyjnych do monoterapii (takrolimus) – wczesne obniżenie zalecanego stężenia „na czczo” podstawowego leku immunosupresyjnego (takrolimus) – planowe odstawianie leczenia immunosupresyjnego u wyselekcjonowanych biorców – zaleca się indywidualizację leczenia immunosupresyjnego w każdym okresie po TxW wg indywidualnych wskazań – w żadnym wypadku nie zaleca się stosowania inhibitorów m-Tor w bezpośrednim okresie po transplantacji Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 117 117 2016-11-24 13:35:50 Indywidualizacja immunosupresji Istnieje szereg sytuacji wymagających indywidualizacji immunosupresji u pediatrycznych biorcó zarówno we wczesnym jak i odległym czasie po przeszczepieniu wątroby. Wczesna indywidualizacja immunosupresji może być wskazana w następujących sytuacjach: 1. Przeszczepienie wątroby przy niezgodności w głównych grupach krwi w układzie AB0 między dawcą i biorcą: wskazana jest wówczas immunosupresja z indukcją przeciwciałami anty IL-2rec oraz podawaniem 3 leków przez okres przynajmniej 1 roku po transplantacji (takrolimus, mykofenolan mofetilu, prednison); 2. Choroby autoimmunologiczne jako wskazanie do transplantacji wątroby (PSC, AIH, zespoły nakładania, itp. ): wskazana jest trójlekowa immunosupresja z utrzymaniem przewlekłego podawania prednisonu, oraz antymetabolitu (MMF albo azathiopryna) oraz takrolimusu lub cyklosporyny 3. Przeszczepienia wielonarządowe z watrobą (nerka, jelito itp.): wskazana indukcja przeciwciałami anty IL-2rec lub ATG (jelito) oraz immunosupresja trojlekowa przez okres co najmniej 1 roku po transplantacji 4. Biorca przeszczepu wątroby w trakcie chemioterapii z powodu nowotworu wątroby (hepatoblastoma, hepatocarcinoma, inne guzy): wskazana jest wczesna immunosupresja inhibitorem kalcyneuryny (np. takrolimus w stężeniu „na czczo” 7–10 ng/ml) oraz prednisonem, bez antymetabolitu (ze względu na możliwą kumulacje supresji szpiku) 5. Biorca przeszczepu w fazie niewydolności wielonarządowej w tym niewydolności nerek: wskazana indukcja przeciwciałami anty IL-2rec oraz opóźnione włączenie inhibitora kalcyneuryny (takrolimus) o kilka dni. W odległym czasie po transplantacji indywidualizacja immunosupresji może być wskazana m. in. z następujących przyczyn: 1. Rozwój de novo autoimmunologicznego zapalenia w przeszczepionej wątrobie: wymaga włączenia kortykosteroidów oraz antymetabolitu, najlepiej azathiopryny 2.Rozwój przewlekłej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m2) wymaga wprowadzenia immunosupresji nefroprotekcyjnej i zamiany inhibitora kalcyneuryny na mykofenolan mofetilu z prednisonem lub na inhibitor m-Tor (sirolimus, everolimus) 3. Rozwój cukrzycy potransplantacyjnej wymaga znacznego ograniczenia dawki lub eliminacji inhibitora kalcyneuryny oaz kortykosteroidów jelśli były podawane i wprowadzenia inhibitora m-Tor (sirolimus, everolimus) ew. z mykofenolanem mofetilu 4. Podejrzenie lub rozpoznanie potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej wymaga w pierwszym okresie znacznej redukcji immunosupresji, a następnie jej odstawienia ew. z pozostawieniem minimalnej dawki prednisonu. 118 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 118 2016-11-24 13:35:50 5. W przypadku pierwotnych nowotworów wątroby u dzieci nie stosuje się rutynowo inhibitorów m-Tor. Dzieci otrzymują po transplantacji kontynuację chemioterapii zgodną ze schematem leczenia danego nowotworu (tak samo jak po zabiegu re-sekcyjnym guza) oraz relatywnie łagodną standardową immunosupresję. 6. W ostatnich latach coraz więcej ośrodków próbuje selekcjonować dzieci po transplantacji wątroby do planowego odstawienia leków immunosupresyjnych, co udaje się nawet u 1/3 pacjentów. Ma to olbrzymie znaczenie biorąc pod uwagę efekty niepożądane przewlekłej immunosupresji oraz bardzo młody wiek większości pediatrycznych biorców przeszczepu wątroby. 7. W przypadku rozpoznania przewlekłego odrzucania przeszczepionej wątroby wskazane jest nasilenie immunosupresji, skuteczne jest zwykle połączenie takrolimusu i sirolimusu. Powikłania immunosupresji u dzieci U dzieci występują typowe powikłania immunosupresji jakkolwiek ich częstość jest inna niż u dorosłych. Znacznie rzadziej obserwuje się niewydolność nerek, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, częściej natomiast potransplantacyjne choroby rozrostowe układu limfatycznego, zwłaszcza związane z pierwotnym zakażeniem wirusem EBV. U dzieci z czasem obserwacji ponad 10 lat od przeszczepienia coraz częściej stwierdza się otyłość, hipercholesterolemię i hiperlipidemię. Podsumowanie Leczenie immunosupresyjne u dzieci po przeszczepieniu wątroby musi uwzględniać potencjalnie bardzo długi czas leczenia, możliwość wystąpienia wielu powikłań immunosupresji, które są przyczyną ponad połowy późnych zgonów po transplantacji wątroby, a jednocześnie adekwatne zapobieganie procesom immunologicznym prowadzącym do nieodwracalnych zmian w przeszczepionej wątrobie. Późne biopsje wątroby po 5, 10, 15 latach od przeszczepienia wykazują u wielu biorców pediatrycznych szereg zmian patomorfologicznych (włóknienie, zapalenie, marskość) pomimo często prawidłowych wyników badań laboratoryjnych, co może wskazywać, że zbyt agresywne minimalizowanie immunosupresji (utrzymywanie skrajnie niskich stężeń inhibitorow kalcyneuryny, stosowanie immunosupresji pozbawionej sterydów), może w nie wystarczający sposób zabezpieczać przeszczep przed procesami odrzucania, zwłaszcza humoralnego. Poniżej podano zasady leczenia immunosupresyjnego stosowane u biorców przeszczepu wątroby w Instytucie Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 119 119 2016-11-24 13:35:50 Standard leczenia immunosupresyjnego u dzieci po przeszczepieniu wątroby stosowany w Instytucie Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka 1. Standardowa immunosupresja (bez sterydów) LEK a. śródoperacyjnie: SoluMedrol DAWKA (pojedyncza) UWAGI DAWKA (dobowa) PRZEWLEKŁE LECZENIE 10 mg/kg mc 10 minut przed reperfuzją przeszczepu nie 0,075–0,1 mg/kg mc co 12 godzin (8-20) 0,15–0,2 mg/kg mc b. po operacji: bezpośrednio Prograf (takrolimus) bezpośrednio CellCept (mykofenolan mofetylu) 10–15 mg/kg mc w kolejnych dniach dostosować dawkę do stężenia leku na czczo 10–12 ng/ml co 12 godzin (9–21) 20–30 mg/kg/ mc monoterapia od 3–6 mies. po TxW: dostosować dawkę po 3 mies. do stęż. na czczo 8–10 ng/ml; po 6 mies. stęż. na czczo 6–8 ng/ml; po 12 mies. stęż. na czczo 4–6 ng/ml) odstawić po 3-6 mies od Tx jeśli pacjent nie odrzucał 2. Immunosupresja u biorcy z niewydolnością nerek, GFR przed Tx < 60 ml/min/1,73 m2 LEK śródoperacyjnie: SoluMedrol a. W faze bezwątrobowej operacji basiliximab DAWKA (pojedyncza) UWAGI DAWKA (dobowa) PRZEWLEKŁE LECZENIE 10 mg/kg mc 10 minut przed reperfuzją przeszczepu (5 mg < 15 kg; 10 mg < 35 kg; 20 mg >35 kg mc) 2 dawka w "4" dobie po TxW nie 120 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 120 2016-11-24 13:35:50 LEK DAWKA (pojedyncza) UWAGI DAWKA (dobowa) PRZEWLEKŁE LECZENIE 20 mg/kg mc do 12 mies. po Tx lub dłużej jeśli pcjent odrzucał lub ma GFR < 60 ml/ min/1,73m2 b. po operacji: bezpośrednio c. od 4 d po Tx mykofenolan mofetylu 10–15 mg/kg mc co 12 godzin (9–21) 20–30 mg/kg/mc 0,05 mg/ kg mc co 12 godzin (8–20) 0,1 mg/kg mc takrolimus w kolejnych dniach dostosować dawkę do stężenia leku na czczo 6–8 ng/ml utrzymać do 6 mies. dawkę dostosowaną do stęż na czczo 6–8 ng/ml a po 6 mies stęż. na czczo 3–6 ng/ml) Immunosupresja u dziecka leczonego sterydami przed Tx i/lub z chorobą 3. autoimmunologiczną (AIH, PSC i in.) oraz u biorcy wysokiego ryzyka immunologicznego (AB0 niezgodny przeszczep, reTx itp.) a. śródoperacyjnie: W faze bezwątrobowej operacji b. LEK DAWKA (pojedyncza) UWAGI DAWKA (dobowa) PRZEWLEKŁE LECZENIE SoluMedrol 10 mg/kg mc 10 minut przed reperfuzją przeszczepu (5 mg < 15 kg; 2 dawka 10 mg w „4” dobie basiliximab < 35 kg; po TxW 20 mg > 35 kg mc) nie po operacji: 0,075–0,1 mg/kg mc bezpośrednio takrolimus dostosować co 12 godzin 0,15–0,2 dawkę po (8–20) mg/kg mc 3 mies. do stęż. na czczo 8–10 ng/ml, po 6 mies. do w kolejnych dniach dostostęż. na czczo sować dawkę do stężenia 6–8 ng/ml, leku na czczo a po 12 mies. 10–12 ng/ml stęż. na czczo 4–6 ng/ml) Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 121 121 2016-11-24 13:35:50 bezpośrednio LEK DAWKA (pojedyncza) mykofenolan mofetylu 10–15 mg/kg mc > 30 kg mc: bezpośrednio SoluMedrol < 30 kg mc DAWKA (dobowa) PRZEWLEKŁE LECZENIE co 12 godzin 20–30 (9–21) mg/kg/mc 20 mg/kg mc UWAGI 1 d: 4 x 50 mg; 2 d: 4 x 30 mg; 3 d: 4 x 10 mg; 4 d: 2 x 10 mg 5 d: 1 x 10 mg; 6 d: 1 x 7,5 mg 7 d: 1 x 5 mg 1 d: 4 x 25 mg; 2 d: 4 x 15 mg; 3 d: 4 x 5 mg; 4 d: 2 x 5 mg 5 d: 1 x 5 mg; 6 d: 1 x 3 mg 7 d: 1 x 2 mg od 8 d Encorton (prednison) 0,1–0,2 mg/kg mc; ewentualnie odstawić sterydy po 1–3 miesiącach po 3 mies. dawka podtrzymująca prednisonu 0,1-0,2 mg/kg mc/d lub co 2 dni wg indywidualnych wskazań 122 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 122 2016-11-24 13:35:50 4. Immunosupresja po TxWątroby + TxNerki LEK a. śródoperacyjnie: SoluMedrol b. DAWKA (pojedyncza) UWAGI DAWKA (dobowa) PRZEWLEKŁE LECZENIE 10 mg/kg mc 10 minut przed reperfuzją przeszczepu nie 2 dawki: w dniu Tx i „4” dobie po TxW co 12 godzin (8–20) 0,15–0,2 mg/kg mc dostosować dawkę po 3 mies. od TxW do stęż. na czczo 8–10 ng/ml; po 6 mies. stęż. na czczo 6–8 ng/ml; po 12 mies. stęż. na czczo 4–6 ng/ml) po operacji: bezpośrednio basiliximab (5 mg < 15 kg; 10 mg < 35 kg; 20 mg > 35 kg mc) bezpośrednio takrolimus 0,075–0,1 mg/kg mc bezpośrednio mykofenolan mofetylu 10–15 mg/kg mc w kolejnych dniach dostosować dawkę do stężenia leku na czczo 8–12 ng/ml co 12 godzin (9–21) 20–30 mg/kg/mc 20 mg/kg/mc Leczenie epizodu ostrego odrzucania po TxW zakończyć po 3 dniach jeśli pełna poprawa biochemiczna SoluMedrol kontynuować prze kolejne 3 dni jeśli cechy kliniczne 10 mg/kg mc ustępującego AR ale niepełna normalizacja biochemiczna recycling po zakończeniu leczenia pulsami jeśli w kontrolnej biopsji sladowe odrzucanie lub minimalnie podwyższone transpaminazy) Takrolimus zwiększyć dawkę o 25% podwyższyć dotychczasowe stężenie takrolimusu na czczo o 25% redukować stężenie do podtrzymującego po 2-3 mies. od epizodu odrzucania Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 123 123 2016-11-24 13:35:50 Leczenie epizodu ostrego odrzucania po TxW redukować stężenie takrolimusu do podtrzymującego po 4–6 mies. od epizodu odrzucania sterydoopornego ATG, rituximab, lub dodać sirolimus w przypadku sterydooprornego odrzucania indywidualnie Immunoglobuliny 0,5 g/kg mc x 5 dawek co 2 dni,; plazmafereza x 6 co 2 dni; rituximab 375mg/1m2 BSA W przypadku podejrzenia ostrego humoralnego odrzucania dodatnie barwienie C4D w bioptacie wątroby, wysokie stężenia DSA, wysokie miano izoaglutynin przeciwgrypowych w ABOi przeszczepieniu 5. Immunosupresja po TxW + TxJ lub TxJ LEK a. zaraz po rozpoczęciu operacji, przed reperfuzją) Thymoglobulina (Fresenius) u dzieci < 10 rż DAWKA (pojedyncza) UWAGI DAWKA (dobowa) wlew przez 6 godzin; u dzieci < przed 20 kg podać podaniem połowę 5 dawki przed premedykacja: mg/kg mc iv pyralgin iv, reperfuzją zantac iv, itp.. i drugą połowę po zakończeniu operacji Campath 0,4–0,5 (alemtuzumab) mg/kg mc u dzieci > 10 rż (max 30 mg) jednorazowo przed reperfuzją nie 10 minut przed reperfuzją przeszczepu b. SoluMedrol 20 mg/kg mc c. po operacji: 0,1 mg/kg mc co 12 godzin (8-20) 0,2 mg/kg mc takrolimus nie wlew iv przez 2–3 godziny; śródoperacyjnie: bezpośrednio PRZEWLEKŁE LECZENIE w kolejnych dniach dostosować dawkę do stężenia leku na czczo 12–15 ng/ml monoterapia: po 3 mies. po Tx dostosować dawkę do stęż na czczo 6–10 ng/ml; 124 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 124 2016-11-24 13:35:50 bezpośrednio w okresie pooperacyjnym d. po epizodzie odrzucania plazmafereza powtórzyć 4–6 razy immunoglobuliny iv 5 dawek 0,4–0,5 g/kg mc co 2 dni mykofenolan mofetylu 10 mg/kg mc SoluMedrol/ Enkorton recycling po zakończeniu leczenia pulsami jako leczenie wspomagające w przypadku stwierdzenia DSA (donor specific antibodies) lub (+) X-M jako leczenie wspomagające w przypadku stwierdzenia DSA (donor specific antibodies) lub (+) X-M 20 mg/kg/mc odstawić jeśli nie będzie odrzucnia przez 6 miesięcy po recyclingu: 0,5 mg/kg mc redukować w czasie następnych 3 miesięcy do odstawienia co 12 godzin (9–21) Leczenie epizodu ostrego odrzucania po TxJ zakończyć po 3 dniach jeśli w biopsji bez AR SoluMedrol 20 mg/kg mc Thymoglobulina 1–1,5 mg/kg mc przez 7 dni plazmafereza powtórzyć 4–6 razy jako leczenie wspomagające zawsze w przypadku stwierdzenia DSA (donor specific antibodies) immunoglobuliny iv 5 dawek 0,4–0,5 g/kg mc co 2 dni jako leczenie wspomagające zawsze w przypadku stwierdzenia DSA (donor specific antibodies) usunięcie przeszczepu brak odpowiedzi na leczenie AR, zakażenie zagrażające życiu biorcy, rozwój CHR kontynuować przez kolejne 3 dni jeśli cechy ustępującego AR w biopsji w przypadku braku reakcji na 3 dniowe leczenie SM (w biopsji nadal ciężkie AR) Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 125 125 2016-11-24 13:35:50 Piśmiennictwo: 1. 2. 3. 4. 5. 1. Feng S: Long-term Management of Immunosuppression After Pediatric Liver Transplantation: Is Minimization or Withdrawal Desirable and/or Possible? Curr Opin Organ Transplant. 2008 October; 13(5): 506–512 2. Kelly DA, Bucuvalas JC, Alonso EM, Karpen SJ, Allen U, Green M, Farmer D, Shemesh E, McDonald RA: Long-Term Medical Management of the Pediatric Patient After Liver Transplantation: 2013 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. LIVER TRANSPLANTATION 2013, 19:798–825 3. Pawłowska J: Immunosuppression strategies in children after liver transplantation. Report from 16th Annual Congress of the International Liver Transplantation Society E&C Hepatology, 2010; 6(3-4): 35-37 Dhawan A: Immunosuppression in Pediatric Liver Transplantation: Are Little People Different? LIVER TRANSPLANTATION 17:S13-S19, 2011 Feng S, Ekong UD, Lobritto SJ, Demetris J, Roberts JP, Rosenthal P, Alonso EM, Philogene MC, Ikle D, Poole KM, Bridges ND, Turka LA, Tchao NK: Complete Immunosuppression Withdrawal and Subsequent Allograft Function Among Pediatric Recipients of Parental Living Donor Liver Transplants JAMA, 18, 2012, Vol 307, No. 3 126 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 126 2016-11-24 13:35:50 6. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepianiu trzustki i wysp trzustkowych Tadeusz Grochowiecki Jacek Szmidt 1. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu trzustki Przeszczepienie trzustki można wykonać jako jednoczasowe przeszczepienie trzustki i nerki (spktx), przeszczepienie samej trzustki (pta) oraz przeszczepienie trzustki u biorcy z czynnym przeszczepem nerki (pak). W analizie danych z International Pancreas Transplant Registry (IPTR) podkreśla się podobne podejście do leczenia immunosupresyjnego dla tych trzech rodzajów transplantacji (1). Opublikowane badania dotyczą głównie jednoczasowej transplantacji trzustki i nerki, ponieważ ten rodzaj transplantacji trzustki jest wykonywany najczęściej (1, 2). Nie mniej jednak podkreślone będą różnice w podejściu do leczenia immunosupresyjnego dla przeszczepienia samej trzustki. Trzeba zaznaczyć, że z powodu spadku liczby transplantacji trzustki na świecie bardzo trudno zdobyć dowody oparte na faktach dotyczące ustalenia najlepszego leczenia immunosupresyjnego (2). Z tej przyczyny rodzaj leczenia immunosupresyjnego, zależy nadal od doświadczenia ośrodka, w którym wykonano transplantacje. 1.1. Leczenie indukcyjne przeciwciałami Wykazano, że czynność przeszczepu trzustki jest lepsza w przypadku leczenia indukcyjnego z użyciem przeciwciał niż bez zastosowania tego rodzaju postępowania, dlatego też ponad 80 % biorców trzustki otrzymywało leczenie indukcyjne, co stanowi bardzo wysoki odsetek w porównaniu z biorcami innych narządów unaczynionych (1, 2, 3, 4, 5 ). W leczeniu indukcyjnym po przeszczepieniu trzustki najczęściej stosowane są przeciwciała poliklonalne – głównie królicza globulina antytymocytarna (rATG) (4,6). Nadal jednak pozostaje otwarte pytanie o optymalną dawkę oraz czas stosowania rATG. Ostatnio w badaniu retrospektywnym, porównano 1,5 mg/kg przez 4 dni z 2 mg/kg przez 3 dni. Biorcy otrzymywali jako leczenie podtrzymujace takrolimus, mykofenolan mofetilu oraz steroidy. Stwierdzono, że wyższa dawka rATG wraz z krótszym jej stosowaniem, miała przewagę nad niższą dawką, ale dłużej stosowaną (7). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 127 127 2016-11-24 13:35:50 Od 2003 roku alternatywą do rATG w leczeniu indukcyjnym stało sie niezwykle silnie działające przeciwciało monoklonalne – alemtuzumab (anty CD-52) (8). Od 2004 roku w USA u biorców po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki alemtuzumab był stosowany częściej niż inne przeciwciała monoklinalne (9). Stratta opublikował wyniki pięcioletniego randomizowanego, prospektywnego, jednoośrodkowego badania, które porównywało pojedynczą dawkę alemtuzumabu (30 mg) z wieloma dawkami rATG u biorców trzustki i nerki. Leczeniem podtrzymującym był takrolimus, mykofenolan mofetilu oraz steroidy, których dawkę szybko zmniejszano. Podczas obserwacji wykazano porównywalne przeżycia chorych i czynności obu przeszczepów. Częstość powikłań infekcyjnych nie różniła się znamiennie w obu grupach, natomiast obserwowano znamiennie mniejszą częstość zakażeń wirusem CMV dla grupy przyjmującej alemtuzumab (0% vs. 17%). Częstość ostrego odrzucania u biorców otrzymujących alemtuzumab wynosiła 21% w porównaniu do 44% w grupie przyjmującej rATG, lecz ta różnica nie była znamienna (10). Kaufman w retrospektywnym badaniu porównującym te dwa rodzaje indukcji zauważył mniejszą częstość występowania infekcji cytomegalowirusem u biorców leczonych alemtuzumabem w porównaniu z biorcami otrzymującymi rATG (11). Inni autorzy potwierdzają, że leczenie indukcyjne zarówno rATG jak i alemtuzumabem daje doskonałe wyniki przeżycia biorców jak i czynności przeszczepów. Podkreśla się, że alemtuzumab jest tańszy, wymaga podania mniej dawek i jest łatwiejszy w użyciu klinicznym, niż rATG (12). Od czasu wprowadzenia humanizowanych przeciwciał mysich skierowanych przeciw receptorowi IL-2, basiliximabu oraz daclizumabu, rozpoczęto ich wykorzystywanie w leczeniu indukcyjnym po transplantacji trzustki. Basiliximab był częściej wykorzystywany po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki, natomiast daclizumab po transplantacji samej trzustki do czasu wycofania tego ostatniego leku z rynku (9). Becker porównał wyniki jednoczasowej transplantacji trzustki i nerki biorców otrzymujących leczenie indukcyjne przeciwciałami skierowanymi przeciwko receptorowi IL-2 z biorcami, którzy nie otrzymali leczenia indukcyjnego. Immunosupresja podtrzymująca w obu grupach oparta była na takrolimusie, MMF i steroidach. Nie wykazano znamiennej różnicy w przeżyciu pacjentów, czynności przeszczepów oraz częstości występowania ostrego odrzucania. Zaobserwowano, że względne ryzyko zgonu z powodu zakażenia było dwukrotnie wyższe u biorców otrzymujących leczenie indukcyjne (13). Stratta w wielośrodkowym, randomizowanym, prospektywnym badaniu porównał wyniki transplantacji w trzech grupach biorców trzustki i nerki: nie otrzymujących leczenia indukcyjnego, otrzymujących daclizumab w dawce 2 mg/kg w dobie 0 i 14 oraz otrzymujących 1 mg/kg w dobie 0, 14, 28, 42. Stwierdził, że dawka daclizumabu 2 mg/kg nie tylko zmniejsza częstość występowania ostrego odrzucania, ale także opóźnia czas wystąpienia pierwszego epizodu ostrego odrzucania. Jednakże autor nie stwierdził znamiennej różnicy w przeżyciu biorców i czynności przeszczepów pomiędzy badanymi grupami po trzech latach obserwacji (14). 128 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 128 2016-11-24 13:35:50 Magliocca i wsp. przedstawili retrospektywną analizę wyników przeszczepienia nerki i trzustki u 331 biorców. 226 z nich otrzymało dwie dawki basiliximabu (2x20 mg; doba 0, 4), a pozostałych 105 dwie dawki alemtuzumabu (2x30 mg; doba 0, 1). Wszyscy chorzy mieli trójlejkową immunosupresję: takrolimus (stężenie 6–10 ng/dL), MMF (2 g/dobę) i steroidy (których dawkę szybko zmniejszano). Dwuletnie przeżycie chorych i obu narządów było porównywalne w obu grupach natomiast ryzyko choroby CMV było mniejsze po leczeniu basiliximabem (15). Pascual zaobserwował, że leczenie indukcyjne alemtuzumabem skuteczniej zapobiegało ostremu odrzucaniu komórkowemu nerki u biorców przeszczepu nerki i trzustki niż stosowanie basiliximabu, jednakże nie stwierdził różnicy w zapobieganiu ostremu odrzucaniu związanemu z przeciwciałami (16). Ostatnie doniesienia wskazują, że indukcja basiliximaem w porównaniu z ATG znamiennie rzadziej zapobiega wystąpieniu ostrego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji, ale nie wpływa na odległe wyniki (17). Reasumując indukcja przeciwciałami przeciwko receptorowi Il-2 lub brak leczenia indukcyjnego powodowało zwiększoną częstość ostrego odrzucania w porównaniu z leczeniem rATG lub alemtuzumabem jednakże czynność przeszczepu była porównywalnie dobra (18). Monoklonalne przeciwciało OKT3 nie jest wykorzystywane do indukcji ze względu na szereg działań niepożądanych. 1.2 Immunosupresyjne leczenie podtrzymujące po transplantacji trzustki 1.2.1 Inhibitory kalcyneuryny Podstawowym lekiem immunosupresyjnym po przeszczepieniu trzustki z grupy inhibitorów kalcyneuryny pozostaje takrolimus, a jego przewagę nad cyklosporyną udowodniono w badaniu Euro – SKP 001 (19, 20). Takrolimus stosowany jest w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) (2 x 1 g/dobę) u 65% biorców (3). Rzadziej łączony jest z rapamycyną. Podejmuje się próby stosowania takrolimusu w monoterapii po leczeniu indukcyjnym rATG lub alemtuzumabem (21, 22, 23). Po leczeniu indukcyjnym alemtuzumabem Thai uzyskał podobne wyniki w grupie biorców otrzymujących tylko takrolimus w porównaniu z grupą leczoną małymi dawkami takrolimusu (stężenie 6–8 ng/ml) i MMF (24). Podejmowane są badania co do skuteczności preparatów taktrolimusu o przedłużonym uwalnianiu podawanym w dawce raz na dobę (preparaty: Advagraf, Graceptor). W badaniu Schenkera podano Advagraf od pierwszej doby po transplantacji trzustki w początkowej dawce 0,15 mg/kg m.c. Między 7 a 21 dobą aby utrzymać odpowiedni poziom leku we krwi konieczne było zwiększenie dawki tego preparatu nawet do 0,2–0,25 mg/kg m.c. W tym okresie oprócz trudności w utrzymaniu odpowiedniego stężenia leku we krwi zaobserwowano zwiększoną częstość odrzucania trzustki. Trudności w utrzymaniu odpowiedniego poziomu tacrolimusu we krwi autorzy tłumaczyli gastroplegią spowodowaną neuropatia cukrzycową (25). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 129 129 2016-11-24 13:35:50 Autorzy z Uniwersytetu w Osace leczyli biorców trzustki takrolimusem dwa razy dziennie przez 14 dni po transplantacji, a następnie w 15 dobie podawali preparat przedłużonym uwalnianiu. Badane dwie postacie takrolimusu nie różniły się parametrami farmakinetycznymi, co więcej gastroplegia u biorców nie wypływała na badane parametry farmakokinetyczne, co potwierdzają inni autorzy (26, 27). Należy wspomnieć o próbach ustalenia protokołów immunosupresji po transplantacji trzustki bez inhibitorów kalcyneuryny. Knight i wsp. stosował rATG, rapamycynę (przez 3 miesiące poziom 10–15 ng/ml, a potem 8–10 ng/ml), steroidy oraz cyklosporynę. W wyselekcjonowanej grupie biorców (niskie PRA < 30%) steroidy zaprzestawano stosować w 5. dobie, a w 6. miesiącu po transplantacji zamieniano cyklosporynę na MMF. Autorzy uważają, że leczenie indukcyjne rATG z rapamycyną i MMF jako leczeniem podtrzymującym pozwala nie tylko na eliminację steroidów, ale także zmniejszenie dawki lub całkowitą eliminację cyklosporyny (28). Kauffman stosując indukcję alemtuzumabem (dwie dawki po 30 mg iv) porównał dwa protokoły leczenia podtrzymującego: trzy dawki steroidów/sirolimus (8–10 ng/ml)/MMF (2 g/dobę) oraz brak steroidów/takrolimus/sirolimus. Autorzy sformułowali wnioski, że jest możliwa rezygnacja z inhibitorów kalcyneuryny oraz eliminacja lub brak podawania steroidów u większości biorców trzustki i nerki, jednakże jest to związane ze znamiennym zwiększeniem częstości ostrego odrzucania, a co za tym idzie koniecznością wprowadzenia u 30% chorych inhibitorów kalcyneuryny. W grupie bez inhibitorów kalcyneuryny widoczna była lepsza czynność nerki przeszczepionej, natomiast sirolimus zwiększał częstość występowania przepuklin pooperacyjnych (29, 30). Pomimo tych badań widoczna jest tendencja do mniejszego stosowania inhibitorów mTOR (spadek z 20% do 10 %) (2). Mujtaba zapobiegł postępującej przewlekłej niewydolności nerki biorcy trzustki oraz niewydolności przewlekłej przeszczepu u biorcy trzustki z nerką, stosując zamiast takrolimusu na belatacept oraz sirolimus (31). W toku jest badanie CTOT-15 które ma wyjaśnić czy zastosowanie belataceptu jako leczenia indukcyjnego i zarazem podtrzymujacego wraz z MMF i wczesnym odstawieniem sterydów, może zminimalizować dawkę inhibitorów kalcyneuryny z możliwością zaprzestania ich podawania u biorców jednoczasowej transplantacji trzustki i nerki (32). Zastosowanie belataceptu łączy się z powtarzanymi iniekcjami dożylnymi . Nie można tej terapii stosować u biorców, którzy nie zetknęli sie z wirusem Epstein – Barr. 1.2.2 Leki antyproliferacyjne Podstawowym lekiem antyproliferacyjnym w przeszczepieniu trzustki jest mykofenolan mofetylu (MMF) (4). Badania kontrolowane porównujące stosowanie azatiopryny i MMF wykazały statystycznie znamienną różnicę przeżycia przeszczepów na korzyść tego drugiego leku. Po roku 2001 azatioprynę stosowano u mniej niż 3% biorców trzustki (9). 130 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 130 2016-11-24 13:35:50 W niektórych protokołach immunosupresyjnych MMF próbuje się zastąpić rapamycyną. Porównanie skuteczności rapamycyny z mykofenolanem mofetylu w immunosupresji opartej na takrolimusie było celem badania Euro SPK 002. Wykazano, że roczne przeżycie chorych oraz roczna czynność przeszczepu nerki i trzustki były odpowiednio: 97%, 95% i 86% u biorców otrzymujących MMF i takrolimus oraz: 96%, 94% i 76% u pacjentów otrzymujących rapamycynę i takrolimus. Autorzy zaobserwowali w grupie przyjmującej takrolimus i MMF lepszą czynność przeszczepionej nerki, rzadsze występowanie hiperlipidemii oraz mniej powikłań związanych z gojeniem się rany pooperacyjnej w porównaniu z grupą leczonych rapamycyną. Pomimo że częstość ostrego odrzucania była podobna w obu grupach (37% vs 40%), to odrzucanie przeszczepu miało cięższy przebieg w grupie leczonej MMF i takrolimusem (33, 34). W retrospektywnym badaniu porównującym leczenie podtrzymujące takrolimus/MMF i takrolimus/rapamycyna po leczeniu indukcyjnym rATG nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ostrego odrzucania, zakażeń, nowotworów i chorób sercowo-naczyniowych (35). W prospektywnym, jednoośrodkowym, randomizowanym badaniu po indukcji rATG porównano protokół takrolimus z sirolimusem z protokołem takrolimus z MMF. Wykazano podobne 10-letnie przeżycie biorców trzustki i nerki. Podobna była również 10-letnia czynność nerki i trzustki przeszczepionej. Natomiast mniejsza była częstość zakażenia CMV w grupie przyjmującej takrolimus i sirolimus (12 vs 29%) (36). 1.2.3 Steroidy Z powodu działania diabetogennego i innych efektów nieporządanych steroidy stały się one jednym z głównych celów modyfikacji protokołów immunosupresji po transplantacji trzustki. Stosuje się dwa podejścia do tego problemu. Pierwsze polega na stopniowym zmniejszaniu dawek, aż do całkowitego zaniechania ich podawania (withdrawal). Ocenia się, że jest to możliwe u 66% biorców trzustki leczonych takrolimusem i 73% leczonych cyklosporyną (37). W naszym własnym doświadczeniu całkowite zaprzestanie podawania steroidów u biorców po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki było możliwe średnio po 6 miesiącach od transplantacji (38). Drugie podejście polega na całkowitej rezygnacji z podawania steroidów lub szybkiej ich eliminacji, niezależnie od czynności przeszczepu (avoidance). Brak stosowania steroidów jest częstszy u biorców leczonych globuliną antytymocytarną lub alemtuzumabem niż u tych, którzy otrzymywali przeciwciała anti-CD-25 lub w ogóle nie mieli indukcji (39, 40, 41). Według IPTR jedna trzecia biorców trzustki i nerki jest wypisywana bez leczenia steroidami, a u biorców samej trzustki ten odsetek jest większy i stanowi 46 – 48 %. Nadal jednak 60% biorców trzustki jest leczone steroidami i co ciekawe w Stanach Zjednoczonych tendencja do ich stosowania nieznacznie wzrosła (2). W pracy Aouna pomimo wczesnej, bo w 4. dobie po transplantacji, rezygnacji z podawania steroidów, 33% biorców powróciło do leczenia steroidami w ciągu 6 miesięcy (42). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 131 131 2016-11-24 13:35:50 W 2014 roku w przeglądzie Cochrane stwierdzono, że nie ma wystarczających dowodów, żeby poprzeć strategię rezygnacji lub zaprzestania (wczesnego lub późnego) podawania steroidów po transplantacji trzustki i nerki (43). Niektórzy podkreślają, ze pomimo udowodnionej skuteczności protokołów immunosupresji rezygnujących ze sterydów odległe obserwacje takiego postępowania nie jest w pełni znane. Uważa się nawet, że późne zaprzestanie podawania małych dawek sterydów (5 mg) nie jest korzystne (44). 1.3 Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepionej trzustki Na strategię leczenia miało wpływ opracowanie jednolitej klasyfikacji histologicznej odrzucania przeszczepionej trzustki (45, 46). Wprowadzenie do podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego takrolimusu z mykofenolanem mofetylu zaowocowało spadkiem częstości ostrego odrzucania trzustki. Gdy dochodziło jednak do ostrego odrzucania, u 70% biorców trzustki stosowano steroidy. Jednakże u biorców trzustki częściej niż u biorców innych narządów stosowano w ostrym odrzucaniu przeciwciała. Głównie była to królicza globulina antytymocytarna lub rzadziej OKT3 (przed rokiem 2000). Dziesięć procent biorców z ostrym odrzucaniem trzustki leczono monoklonalnymi przeciwciałami przeciwko receptorowi IL-2. Lekiem stosowanym w terapii odrzucania trzustki jest alemtuzumab, szczególnie skuteczny w przypadku przeszczepienia samej trzustki. Stwierdzenie odrzucania przeszczepu trzustki zależnego od przeciwciał (obecność przeciwciał przeciwko dawcy oraz istnienie złogów C4d) znamiennie zmniejsza wskaźnik czynności przeszczepu (47, 48, 49). Postępowanie w tym rodzaju odrzucania, podobnie jak przy transplantacji nerek, polegało na plazmaferezie lub/i podaniu rituximabu, rATG, steroidów, immunoglobulin IgG. Są doniesienia o zastosowaniu inhibitora proteasomów – bortezomibu (50, 51). Zauważono, że zastosowanie rituximabu u biorców samej trzustki w czasie transplantacji zapobiegało powstaniu przeciwciał przeciwko dawcy (52). Co ciekawe, pojawienie sie przeciwciał przeciwko dawcy u biorcy trzustki de nowo, które uważa się za niezależny czynnik ryzyka utraty przeszczepu, może być związane z indukcją alemtuzumabem oraz z rezygnacją z leczenia steroidami (53, 54). 2. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu wysp trzustkowych. Według Collaborative Islet Transplant Registy na świecie wykonano 864 allotransplantacji wysp trzustkowych w tym przeszczepienie samych wysp u 686, a przeszczepienie wysp po transplantacji nerki lub jednoczasowo z transplantacją nerki u 178 biorców (55). Przeszczepienie wysp trzustkowych lokuje sie pomiędzy przeszczepieniem narządowym a przeszczepieniem 132 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 132 2016-11-24 13:35:50 pojedynczych komórek, ponieważ przeszczepienie wysp trzustkowych jest to transplantacja zintegrowanego zespołu komórek głównie endokrynnych mających własne unaczynienie. Po transplantacji wysp Langerhansa zachodzą złożone procesy biologiczne. Oprócz allogenicznej odpowiedzi immunologicznej dochodzi do odpowiedzi autoimmunologicznej, która leży u podstaw patogenezy cukrzycy typu 1. Bezpośrednio po transplantacji zachodzi też gwałtowna aktywacja krzepnięcia i komplementu z agregację płytek na powierzchni wysp i następowym naciekiem limfocytów. Ten proces jest nazywany instant blood mediated inflamatory reaction (IBMIR). Powodzenie transplantacji wysp czyli uzyskanie insulinoniezależności biorcy wymaga kontroli wszystkich powyższych procesów co powoduję, że postępowanie terapeutyczne nie ogranicza się tylko do leczenia immunosupresyjnego, ale ma zadanie również zmniejszenie reakcji zapalnej. Chociaż nie ma ustalonego schematu terapeutycznego po transplantacji wysp, a rodzaj stosowanych leków zależy od ośrodka transplantacyjnego, tak jak w narządowym przeszczepieniu trzustki stosuje się leczenie zarówno indukcyjne jak i podtrzymujące (56). 2.1 Leczenie indukcyjne po przeszczepieniu wysp trzustkowych. W leczeniu indukcyjnym od 2000 roku najczęściej był stosowany daklizumab (57). Po wycofaniu go z rynku indukcja opiera sie głównie na ATG. Są protokoły opierające się na przeciwciałach anty CD3 (hOKT3-ala-ala) lub alemtuzumabie (56, 58). W toku jest badanie kliniczne skuteczności ATG w polaczeniu z rituximabem, który zmniejsza poziom przeciwciał przeciw insulinie (59). Leczenie indukcyjne w przeszczepianiu wysp trzustkowych ma na celu także zmniejszenie reakcji zapalnej (IBMIR). Stosuje się blokadę TNF-alfa za pomocą etanerceptu, który w przypadku przeszczepiania wysp trzustkowych ma mieć lepsze działanie niż infliximab (60, 61). Innym sposobem zmniejszenia reakcji zapalnej jest blokada Il-1 przesz anakinrę. Są doniesienia stosowania w klinice łącznie anakinry i etanerceptu (62). Do leków podawanych w trakcje indukcji należy zaliczyć heparynę lub dekstran, które wpływając na krzepnięcie, zmniejszają reakcje IMBIR. W leczeniu indukcyjnym widoczna jest tendencja do łączenia przeciwciał monoklonalnych lub stosowaniu ATG z przeciwciałem monoklonalnym. Podawanie przeciwciała monoklonalnego w okresie indukcji i kontynuacji jego podawania aż do wygaśnięcia czynności przeszczepionych wysp trzustkowych wkracza na obszar leczenia podtrzymującego. Przykładem tego są prace na temat skuteczności efalizunabu (anty-LFA-1) w schematach bez inhibitora kalcyneuryny (63, 64). Po wycofaniu efalizunabu, w próbach klinicznych jest leczenie abataceptem (CTLA4Ig) lub belataceptem w połączeniu z thymoglobulina (65, 66). W przypadku transplantacji trzustki po transplantacji wysp trzustkowych (PAI – pancreas after islet) biorcy, którzy otrzymywali protokoł Edmonton opierano indukcje rATG. Biorcy którzy otrzymywali immunosupresje belataceptem, immunosupresja po transplantacji trzustki opierała sie na tym leku (67). Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 133 133 2016-11-24 13:35:50 2.2 Leczenie podtrzymujące w przeszczepianiu wysp trzustkowych Krokiem milowym w transplantacji wysp trzustkowych było wprowadzenie w 2000 tzw protokołu z Edmonton, według którego biorcy otrzymywali daklizumab jako indukcję, a w sirolimus z takrolimusem w terapii podtrzymującej (57). Zrezygnowano z leczenia steroidami, które do 2000 roku były podstawą immunosupresji u biorców wysp trzustkowych. Obecnie nie stosuje sie steroidów w po transplantacji wysp trzustkowych, a głównymi lekami stosowanymi w terapii podtrzymującej jest takrolimus i sirolimus (56). Niektórzy rezygnują z sirolimusu i stosują immunosupresję opartą na takrolimusie i mykofenolanie mofetilu. Takrolimus, który dobrze zabezpiecza przed odrzucaniem, jest jednak toksyczny dla komórek beta dlatego istnieje tendencja do rezygnacji z tego leku i łączenia sirolimusu z mykofenolanem mofetilu. Według niektórych autorów połączenie sirolimusu i mykofenolanem mofetilu nie daje odpowiedniego długotrwałego zabezpieczenia przed odrzucaniem wysp i proponują dodatkowo leczenie podtrzymujące polegające na przewlekłej terapii przeciwciałami monoklonalnymi takimi jak efalizumab, abatacept lub belatacept (63, 64, 65, 68). Piśmiennictwo Gruessner AC Update on Pancreas Transplantation: Comprehensive Trend Analysis of 25,000 Cases Followed Up Over the Course of Twenty-Four Years at the International Pancreas Transplant Registry (IPTR) Rev Diabet Stud 2011, 8, 6-16 2. Kandaswamy R, Stock PG, Skeans MA, i wsp. OPTN/SRTR 2011 annual data report: pancreas. Am J Transplant 2013, 13 (Suppl 1), 47–72 3. Andreoni KA, Brayman KL, Giuidinger MK i wsp. Kidney and pancreas transplantation i US 1996–2006. Am J Transplant 2007, 7, 1359 – 1375 4. Stratta, R, Farney A, Rogers J i wsp Immunosuppression for pancreas transplantation with an emphasis on antibody induction strategies: review and perspective. Expert Rev Clin Immunol 2014, 10, 117-132 5. Niederhaus SV, Kaufman DB, Odorico JS Induction therapy in pancreas transplantation. Transplant Int 2013, 26, 704-714 6. Gruessner A C, Sutherland D E R. and. Gruessner RWG: Pancreas transplantation in the United States: a review. Current Opinion in Organ Transplantation 2010, 15, 93-101 7. Hardinger K i wsp Rabbit anti-thymocyte in simultaneous kidney-pancreas transplantation: does duration matter? 621.2 abstract 26th International Congress of the Transplantation Society 2016 8. Zachariah M, Gregg A, Schold J i wsp Alemtuzumab induction in simultaneous pancreas and kidney transplantation. Clin Transpl 2013, 27, 693-700 9. OPTN/SRTR 2009 Annual Report (http://www.ustransplant.org). 10. Stratta RJ, Rogers J, Orlando G i wsp. 5-Year Results of a Prospective, Randomized, Single-Center Study of Alemtuzumab Compared With Rabbit Antithymocyte Globulin Induction in Simultaneous Kidney-Pancreas Transplantation. Transplant Proceedings, 2014, 46, 1928-1931 11. Kauffman DK, Leventhal JR, Gallon LG i wsp. Alemtuzumanb induction and prednisone-free maintenance immunotherapy in simultaneous pancreas-kidney transplantation comparison with rabbit antithymocyte globulin induction: long term results. Am J Transplant 2006, 6, 331 – 339. 1. 134 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 134 2016-11-24 13:35:50 12. Reddy KS, Moss A, Heilman R, Mazur M Simultaneous kidney pancreas transplantation Rusing rapie steroid taper with protocol biopsies: comparison of rATG versus alemtuzumab. Am J Transplant 2008, 8 (suppl 2) 553. 13. Becker LE, Nogueira VA, Abensur MP i wsp. No induction versus anti-IL-2 induction therapy In simultaneous kidney pancreas transplantation: A comparative analysis. Transplant Proc 2006, 38, 1933–1936. 14. Stratta RJ, Alloway RR, Lo A i wsp. A prospective, randomized, multicenter study evaluating the safety and efficacy of two dosing regiments of daclizumab compared to no antibody induction in simultaneous kidney-pancreas transplantation: results at 3 years. Transplant Proc 2005, 37, 8, 3531-4. 15. Magliocca JF, Odorico JS, Pirsch JD i wsp. A comparison of alemtuzumab with basiliximab induction in simultaneous pancreas kidney transplantation. Am J Transplant 2008, 8, 8, 1702-10. 16. Pascual J, Pirsch JD, Odorico JS, et al. Alemtuzumab induction and antibody-mediated kidney rejection after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 2009; 87: 125 – 132. 17. Bazerbachi F, Selzner M, Boehnert MU i wsp Thymoglobulin versus basiliximab induction therapy for simultaneous kidney-pancreas transplantation: impact on rejection, graft function, and long-term outcome. Transplantation 2011, 92(9), 1039-43 18. Heilman RL, Marek J. Mazur MJ, Reddy KS. Immunosuppression in Simultaneous Pancreas-Kidney Transplantation Progress to Date. Drugs 2010, 70 (7), 793 – 804. 19. Bechstein WO, Malaise J, Saudek F i wsp. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporine microemulsion in primary simultaneous pancreas-kidney transplantation: 1-year results of a large multicenter trial. Transplantation 2004, 77 (8), 1221-1228 20. Saudek F, Malaise J, Boucek P i wsp. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporin microemulsion in primary SPK transplantation: 3-year results of the Euro-SPK 001 trial. Nephrol Dial Transplant 2005, 20 Suppl. 2 (2), ii3-10, ii62. 21. Thai NL, Khan A, Tom K i wsp. Alemtuzumab induction and tacrolimus monotherapy in pancreas transplantation: one- and two-year outcomes. Transplantation 2006, 82, 1621–1624 22. Starzl TE, Murase N, Abu-Almagd K i wsp. Tolerogenic immunosuppression for organ transplantation. Lancet 2003, 361, 1502. 23. Hakim N, McLean A, Palmer A i wsp. Campath induction and tacrolimus monotherapy in simultaneous kidney and pancreas transplantation. Am J Transplant 2008, 8 (suppl. 2) 553. 24. Thai NL, Khan A, Basu A i wsp. Campath-1H induction in pancreas transplantation: FK monotherapy and FK/MMF. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 103 -104. 25. Schenker P, Klein T, Krüger B i wsp. Modified release tacrolimus in de novo immunosuppression after simultaneous pancreas-kidney transplantation--a first single-center experience. Transplant Proc 2009, 41(6), 2573-5. 26. Tanemura M i wsp: Evaluation of clinical safety of conversion of stable pancreas transplant recipients with severe diabetic gastroparesis from a twice-daily prograf-based regimen to a once-daily modified release tacrolimus-based Sterszczenie XXIII International Congress of the Transplantation Society, 2010, P45.02. 27. Falconer SJ, Jansen C, Oniscu GC. Conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus in simultaneous pancreas-kidney transplant patients. Transplant Proc 2014, 46, 1458–1462 28. Knight RJ, Kerman RH, Zela S i wsp. Pancreas transplantation utilizing tymoglobulin, sirolimus and cyclosporine. Transplantation 2006, 81, 1101 – 1105. 29. Kauffman DB, Levental JR, Parker MA i wsp. Calcineurin inhibitor-free/rapid steroid elimination immunosuppression in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 104. 30. Kaufman DB, Toledo A, Leventhal JR i wsp. Effect of donor risk index on outcomes of simultaneous pancreas kidney transplantation using calcineurin inhibitor – free/prednisone-free immunosuppression. Am J Transplant 2008, 8 (suppl 2), 554 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 135 135 2016-11-24 13:35:50 31. Mujtaba MA, Sharfuddin AA, Taber T, et al. Conversion from tacrolimus to belatacept to prevent the progression of chronic kidney disease in pancreas transplantation: case report of two patients. Am J Transplant 2014, 14, 2657–2661 32. http://www.ctotstudies.org/Approved_Studies.htm 33. Margreiter R, Falaise J, Pratschke J i wsp. Sirolimus versus mycophenolate mofetil in tacrolimus – based primary simultaneous pancreas-kidney (SPK) transplantation: 6-month results of a multicenter trial. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 105 34. Ziaja J Selected aspects of pancreas transplantation in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia Praktyczna 2007, 8, 359 35. Gallon LG, Winowo J, Chabra D i wsp Long term transplant function in recipients of simultaneous kidney and pancreas transplant maintained with two prednisone-free maintenance immunosuppressive combinations: tacrolimus/mycophenolate mofetil versus tacrolimus/sirolimus. Transplantation 2007, 83, 1324–1329 36. Ciancio G, Sageshima J, Chen L i wsp. Advantage of rapamycin over MMF when used with tacrolimus for simultaneous pancreas kidney transplants: randomized single-center trial at 10 years. Am J Transplant 2012, 12, 3363-3376 37. Euro SPK Study Group Nephrol Dial Transplant 2005, 20 (suppl 2), ii40 – ii47. 38. Grochowiecki T i wsp. A retrospective study of steroid elimination in simultaneous pancreas and preemptive kidney transplant (sppre-ktx) recipients. Ann Transplantation 2006, 11, 41–43. 39. Kaufman DB i wsp. A prospective study of rapid corticosteroid elimination in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 2002, 7, 169–177. 40. Kaufman DB i wsp. Technical and immunologic progress in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Surgery 2002, 132, 545–554 41. Muthusamy AS, Vaidya AC, Sinha S, et al. Alemtuzumab induction and steroid-free maintenance immunosuppression in pancreas transplantation. Am J Transplant 2008, 8, 2126–2131. 42. Aoun M, Eschewege P, Hamoudi Y i wsp. Very early steroid withdrawal In simultaneous pancreas-kidney transplants. Nephrol Dial Transplant 2007, 22, 899 – 905 43. Montero N, Webster AC, Royuela A, et al. Steroid avoidance or withdrawal for pancreas and pancreas with kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2014, 9: CD007669. 44. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS Simultaneous pancreas and kidney transplantation: current trends and future directions. Curr Opin Organ Transplant 2015, 20, 94–102. 45. Drachenberg CB, Odorico J, Demetris AJ i wsp. Banff schema for grading pancreas allograft rejection: Working proposal by a multidisciplinary international consensus panel. Am J Transplant 2008, 8, 1237. 46. Troxell ML, Koslin DB, Norman D, Rayhill S, Mittalhenkle A Pancreas Allograft Rejection: Analysis of Concurrent Renal Allograft Biopsies and Posttherapy Follow-Up Biopsies. Transplantation 2010, 90, 75–84. 47. de Korta H, Munivenkatappae R. B, Bergerb S P i wsp. Pancreas Allograft Biopsies with Positive C4d Staining and Anti-Donor Antibodies Related to Worse Outcome for Patients. Am J Transplant 2010, 10, 1669–1676. 48. Cantarovich D, De Amicis S, Akl A i wsp Posttransplant donor-specific antibodies anti-HLA donor specific antibodies negatively impact pancreas transplantation outcome. Am J Transplant 2011, 11, 2737-2746. 49. de Kort H, Roulosse C, Bajema IM, Drachenberg CB. Pancreas transplantation, antibodies and rejection: where do we stand? Curr Opin Organ Transplant 2013, 18, 337-344 50. Govil A, Walsh RC, Tevar A i wsp Bortezomib-based treatment of antibody mediated rejection in pancreas allograft recipients. Clin Transpl 2009, 443-53. 51. 51. Flechner SM, Fatica R, Askar M i wsp. The Role of Proteasome Inhibition With Bortezomib in the Treatment of Antibody-Mediated Rejection After Kidney-Only or Kidney-Combined Organ Transplantation. Transplantation 2010, 90, 1486–1492. 136 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 136 2016-11-24 13:35:51 52. Majtaba MA, Fridell JA, Higgins N i wsp. Early findings of prospective anti-HLA donor specific antibodies monitoring study in pancreas transplantation: Indiana university health experience. Clin Transpl 2012, 26, e492-e499. 53. Cantarovich D, De Amicis S, Akl A, et al. Posttransplant donor-specific anti-HLA antibodies negatively impact pancreas transplantation outcome. Am J Transplant 2011; 11:2737–2746. 54. Mittal S, Page SL, Friend PJ, et al. De novo donor-specific HLA antibodies:biomarkers of pancreas transplant failure. Am J Transplant 2014; 14: 1664–1671. 55. www.citregistry.org 56. McCall M, Schapiro J Update on islet transplantation. Cold Spring Harb Med doi:10.1101/ cshperspect.a007823 57. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA i wsp. . Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000, 343, 230–238. 58. Hering BJ, Kandaswamy R, Harmon JV i wsp. Transplantation of cultured islets 59. from two-layer preserved pancreases in type 1 diabetes with anti-CD3 antibody. Am J Transplant 2004, 4, 390–401. 60. Yu L, Herold K, Krause-Steinrauf H i wsp. Rituximab selectively suppresses specific islet antibodies. Diabetes 2011, 60 (10), 2560-5. 61. Gangemi A, Salehi P, Hatipoglu B i wsp. Islet transplantation for brittle type 1 diabetes: The UIC protocol. Am J Transplant 2008, 8, 1250–1261. 62. Froud T, Ricordi C, Baidal DA i wsp. Islet transplantation in type 1 diabetes mellitus using cultured islets and steroid-free immunosuppression: Miami experience. Am J Transplant 2005, 5, 2037–2046. 63. Matsumoto S, Takita M, Chaussabel D i wsp. Improving efficancy of clinical islet transplantation with iodixanol based islet purification, thymoglobulin induction and blockage of Il-1 beta and TNF-alfa. Cell Transplantation 2011, 20, 1641-1647. 64. Posselt AM, , Bellin MD, Tavakol M i wsp. Islet Transplantation in Type 1 Diabetics Using an Immunosuppressive Protocol Based on the Anti-LFA-1 Antibody Efalizumab Am J Transplant 2010, 10, 1870–188. 65. Oberholzer J, Kinzer K, Fiorina P The Anti-LFA-1 Trial in Islet Transplantation Am J Transplant 2010, 10, 1725–1726. 66. Turgeon NA, Avila JG, Cano A i wsp. Experience with a Novel Efalizumab-Based Immunosuppressive Regimen to Facilitate Single Donor Islet Cell Transplantation Am J Transplant 2010, 10, 2082–209 67. Wisel SA Pancreas-after islet transplantation: a path for long term insulin independence. Abstract 321.6 abstract 26th International Congress of the Transplantation Society 2016 68. Posselt AM, Szot GL, Frassetto LA i wsp. Islet transplantation in type 1 diabetic patients using calcineurin inhibitor-free immunosuppressive protocols based on T-cell adhesion or costimulation blockade. Transplantation 2010, 90 (12), 1595-601. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 137 137 2016-11-24 13:35:51 7. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu serca w roku 2016 Michał Zakliczyński, Piotr Przybyłowski, Małgorzata Sobieszczańska-Małek, Marian Zembala Leczenia immunosupresyjne pacjentów po transplantacji serca jest oparte na terapii trójskładnikowej i składa się z inhibitora kalcyneuryny (cyklosporyna-A lub takrolimus), leku hamującego proliferację limfocytów (mykofenolan mofetylu lub azatiopryna) oraz glikokortykosteroidu. W okresie okołooperacyjnym u prawie połowy chorych dodatkowo stosuje się indukcję przeciwciałami(1), wynika to jednak raczej z doświadczenia poszczególnych ośrodków transplantacyjnych, niż z indywidualnych wskazań do ich podania u wybranych pacjentów. Ponieważ istnieje ograniczona liczba prospektywnych badań randomizowanych, niekiedy trudno jest obiektywnie określić korzyści płynące z zastosowania poszczególnych leków. Za główne przyczyny braku takich badań przyjmuje się ograniczoną liczbę ośrodków prowadzących transplantacje serca oraz małą liczbę przeszczepów wykonywanych rocznie w tych ośrodkach(2). Największe rejestry chorych po transplantacji serca nie wykazują by jakikolwiek schematu leczenia immunosupresyjnego wydłużał przeżycie, jednak przewaga taka jest ewidentna w przypadku pacjentów u których nie stwierdzono epizodu istotnego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji(3). Inhibitory kalcyneuryny: zarówno cyklosporyna jak i takrolimus mogą być stosowane w pierwotnym schemacie leczenia immunosupresyjnego, natomiast nie należy ich łączyć ze sobą. Nie wykazano przewagi żadnego z tych leków w zakresie poprawy przeżycia pacjentów. Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali takrolimus odnotowuje się mniej epizodów ostrego odrzucania(4,5). Również porównanie skuteczności w trakcie 10 letnich obserwacji dwóch najczęściej stosowanych obecnie schematów immunosupresji po transplantacji serca – cyklosporyny-A z mykofenolanem mofetylu i takrolimusu z mykofenolanem mofetylu – wykazuje przewagę takrolimusu, polegającą na zmniejszeniu częstości występowania ostrego odrzucania oraz zmniejszenie częstości występowania waskulopatii tętnic wieńcowych przy porównywalnym profilu działań ubocznych(6, 7). Zastosowanie cyklosporyny i takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji jest związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Po podaniu cyklosporyny może wystąpić upośledzenie funkcji nerek, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia. Natomiast podanie takrolimusu jest związane ze 138 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 138 2016-11-24 13:35:51 zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy de novo.(5) Zatem o podaniu cyklosporyny lub takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji powinny decydować nie tylko względy ekonomiczne. Decyzja o zastosowaniu jednego z tych leków powinna być podjęta dla każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści zastosowania danego leku wobec ryzyka działań niepożądanych. Podstawowym wskazaniem do zastąpienia cyklosporyny takrolimusem są nawracające epizody ostrej reakcji odrzucania przeszczepu serca. Wykazano, że zamiana cyklosporyny na takrolimus wiąże się nie tylko ze zmniejszeniem odsetka ostrej reakcji odrzucania, ale również z poprawą parametrów gospodarki lipidowej.(8) Ponadto wystąpienie nasilonych działań niepożądanych po zastosowaniu cyklosporyny (wysokie nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, hipercholesterolemia, neurotoksyczność, przerost dziąseł, hirsutyzm) może być wskazaniem do zamiany cyklosporyny na takrolimus. Natomiast takrolimus ma silniejsze działanie diabetogenne i może powodować u niektórych chorych łysienie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych po takrolimusie można go zastąpić cyklosporyną. Postać farmaceutyczna takrolimusu do podawania raz na dobę zgodnie z opisem rejestracyjnym może być stosowana u pacjentów u których stosowanie dotychczasowej formy takrolimusu podawanego co 12 godzin nie przynosi zadowalającego efektu. W pojedynczym prospektywnym badaniu wieloośrodkowym wykazano bezpieczeństwo konwersji z postaci podawanej 2 razy, na postać podawaną 1 raz na dobę, przy zachowaniu tej samej dawki dobowej(9). Wydaje się jednak że szczególną korzyść z wprowadzenia formuły do stosowania raz na dobę odniosą pacjenci, którym problemy stwarza konieczność wielokrotnego przyjmowania leków w ciągu doby(9). Inhibitory kalcyneuryny powinny być podawane pod kontrolą ich stężenia minimalnego (przed podaniem kolejnej dawki) w krwi pełnej. Generalną zasadą jest utrzymywanie wyższego stężenia inhibitorów kalcyneuryny w pierwszym roku po transplantacji, a niższego w okresie późniejszym oraz w zależności od zastosowanych jednocześnie innych leków immunosupresyjnych. Dawkowanie cyklosporyny-A może być ustalane na podstawie 12 godzinnego profilu farmakokinetycznego (AUC), jednak najczęściej wykorzystuje się do tego celu oznaczenia minimalnych stężeń leku (C0).(10) Zakres stężeń terapeutycznych C0 dla cyklosporyny-A uzyskiwanych we krwi pełnej mieści się w przedziale 100-400 ng/ml. Pomimo stwierdzanej lepszej korelacji AUC ze stężeniem cyklosporyny-A oznaczanym we krwi pełnej 2 godziny po podaniu leku (C2) niż ze stężeniem minimalnym (C0), w chwili obecnej rutynowe zastępowanie oznaczeń C0 oznaczeniami C2 nie jest zalecane.(11,12,13) W praktyce klinicznej oznaczane w pełnej krwi minimalne poziomy takrolimusu powinny mieścić się w przedziale 10–20 ng/ml bezpośrednio w okresie pooperacyjnym, a następnie można je zmniejszyć do 5–15 ng/ml. Zalecenia dotyczące monitorowania stężeń inhibitorów kalcyneuryny odnoszą się do sytuacji, kiedy nie są one stosowane łącznie z inhibitorami sygnału Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 139 139 2016-11-24 13:35:51 proliferacji (inaczej inhibitorami białka mTOR) – do chwili obecnej nie ustalono jakie powinny być stężenia docelowe cyklosporyny-A i takrolimusu przy połączeniu z ewerolimusem lub syrolimusem, ale zakłada się że powinny być one niższe od zalecanych w innych przypadkach (13). Do leków hamujących proliferację limfocytów należy mykofenolan mofetylu i azatiopryna. W porównaniu do azatiopryny, zastosowanie mykofenolanu mofetylu (w kombinacji z cyklosporyną i glikokortykosteroidem) u pacjentów po przeszczepie serca powoduje zwiększenie odsetka chorych żyjących w pierwszym roku po transplantacji serca oraz zmniejszenie liczby epizodów ostrego odrzucania(14). Podobny efekt (zmniejszenie odsetka epizodów odrzucania) można uzyskać zamieniając azatioprynę na mykofenolan mofetylu.(15) Ponadto, azatiopryna ma działanie mielo- i hepatotoksyczne zwłaszcza w przypadku jednoczasowego zastosowania allopurinolu. W rezultacie, zalecanym lekiem hamującym proliferację limfocytów u wszystkich pacjentów, którzy nie mają przeciwwskazań do stosowania powinien być mykofenolan mofetylu. Mykofenolan sodu nie jest w chwili obecnej zarejestrowany do stosowania u pacjentów po transplantacji serca, ale wstępne wyniki badań na tej grupie chorych wskazują, że jego skuteczność jest porównywalna z mykofenolanem mofetylu(16,17). Zalecane dawkowanie mykofenolanu mofetylu u pacjentów po transplantacji serca to 2,0–3,0 gramów na dobę. Rutynowe oznaczanie stężenia w surowicy substancji czynnej – kwasu mykofenolowego – w celu ustalenia dawki mykofenolanu mofetylu nie jest zalecane, ale w sytuacji gdy zastosowanie typowej dawki leku nie przynosi oczekiwanego efektu klinicznego należy przyjąć, że stężenia poniżej 1,5 µg/ml są subterapeutyczne (13,18). Należy pamiętać, że w przypadku zastosowania mykofenolanu mofetylu z takrolimusem uzyskane stężenie kwasu mykofenolowego w surowicy może być wyższe, niż przy podawaniu tej samej dawki mykofenolanu mofetylu z cyklosporyną-A (19). Zamiana azatiopryny na mykofenolan mofetylu połączona ze zmniejszeniem dawkowania cyklosporyny jest zalecana u pacjentów, u których pod wpływem cyklosporyny rozwinęły się objawy niewydolności nerek. Prowadzi to do poprawy funkcji nerek przy zapewnieniu tym chorym optymalnej immunosupresji(20). Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolanu mofetylu to głównie podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, najczęściej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie u układzie białokrwinkowym. Należy pamiętać, że objawy toksyczności pojawiają się na ogół przy wartościach stężenia podstawowego zbliżonych do 4ug/ml (EMIT)(21). W przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych zalecane jest zmniejszenie dawki leku (ewentualnie pod kontrolą stężenia kwasu mykofenolowego w surowicy). Jeżeli mimo to utrzymują się objawy ze strony przewodu pokarmowego mykofenolan należy odstawić, rozważając jego zastąpienie innym lekiem immunosupresyjnym. 140 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 140 2016-11-24 13:35:51 Korzystne wyniki zastosowania takrolimusu bez leku hamującego proliferację limfocytów wskazują na możliwość rezygnacji z takiego połączenia. W szczególności wydaje się to uzasadnione, jeżeli stwierdzana jest zła tolerancja mykofenolanem mofetylu – w przypadku gdy stosowanym inhibitorem kalcyneuryny jest takrolimus, wprowadzenie dodatkowego leku (azatiopryny lub inhibitora sygnału proliferacji) w miejsce mykofenolanu mofetylu u pacjenta bez ponadprzeciętnej skłonności do odrzucania przeszczepu serca nie wydaje się bezwzględnie konieczne(22). Glikokortykosteroidy stosowane są w okresie okołooperacyjnym – zwykle 1 gram bursztynianu metylprednizolonu w trakcie zabiegu i 3 x 125 mg w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu transplantacji serca – a następnie jako element schematu podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego. Dawki glikokortykosteroidów, w przeliczeniu na prednizon, wahają się od 1mg/kg/dobę do mniej niż 2,5 mg/dobę. Korzyści wynikające z wczesnego zmniejszenia dawki a następnie zaprzestania podawania steroidów (normalizacja ciśnienia tętniczego, normalizacja gospodarki lipidowej, utrzymanie masy kostnej, redukcja masy ciała, zmniejszenie odsetka powikłań infekcyjnych), muszą równoważyć ewentualne zwiększone ryzyko odrzucania przeszczepu.(23) U chorych, u których ryzyko wystąpienia reakcji ostrego odrzucania przeszczepionego serca jest niewielkie, można bezpiecznie zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. W większości przypadków glikokortykosteroidy można odstawić około 12-go miesiąca po transplantacji serca, a w przypadku populacji charakteryzującej się niskim ryzykiem odrzucania nawet po 3 miesiącach od zabiegu.(13,24) Indukcja przeciwciałami u chorych po transplantacji serca wynika raczej ze strategii danego ośrodka transplantacyjnego niż z indywidualnych wskazań. Obecnie w indukcji stosuje się przede wszystkim króliczą immunoglobulinę antytymocytarną (RATG). Inhibitory interleukiny-2 (basiliximab, daclizumab – od roku 2009 niedostępny w Polsce i całej Unii Europejskiej), które jak dotąd nie zostały zarejestrowane do transplantacji serca, w praktyce klinicznej są również stosowane . Zastosowanie indukcji wiąże się ze zmniejszeniem odsetka epizodów ostrego odrzucania we wczesnym okresie pooperacyjnym (25,26) i pozwala na opóźnienie momentu rozpoczęcia terapii inhibitorem kalcyneuryny u chorych z upośledzoną funkcją nerek(27,28,29,30). Jednak zastosowanie terapii cytolitycznej u pacjentów, u których wcześniej profilaktycznie podano daclizumab wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu infekcji(27). W przypadku wystąpienia ostrego odrzucania komórkowego przeszczepionego serca postępowaniem pierwszego rzutu jest terapia wysokimi dawkami glikokortykosteroidów. Leczeniu powinni być poddani wszyscy objawowi chorzy bez względu na stopień odrzucania określany w biopsji endomiokardialnej ( ACR 1R, 2R lub 3R). Na ogół stosowany jest dożylnie bursztynian metylprednizolonu w dawce 1 gram/dobę przez 3 dni. Możliwe jest również zwiększenie dawki doustnego glikokortykosteroidu, np. prednizonu do 1mg/kg masy ciała. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 141 141 2016-11-24 13:35:51 W przypadku braku reakcji na zastosowane leczenie pierwszego rzutu należy podać RATG w dawce 2,5 mg/kg. Kontrolna biopsja powinna być wykonana w zależności od sytuacji klinicznej po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W przypadku stwierdzenia odrzucania 3R nawet przy braku objawów klinicznych należy rozpocząć podawanie pulsów methylprednisolonu. W przypadku rozpoznania odrzucania bezobjawowego ACR 2R w zależności od stanu klinicznego i historii pacjenta, doświadczeń i praktyki ośrodka należy rozważyć podanie dożylnych pulsów methylprednisolonu lub doustnych glikokortykoidów w zwiększonej dawce. Przy rozpoznaniu odrzucania humoralnego w leczeniu powinno się zastosować immunoadsorpcję oraz glikortykosteroidy lub plamaferezę uzupełnianą niskimi dawkami immunoglobulin i glikokortykosteroidami. Celem obniżenia ryzyka nawracających AMR, zgodnie z zaleceniami ISHLT, powinien być dołączany rituximab, jednak lek ten nie został zarejestrowany w Polsce z ww wskazań. Powinna być również rozważona zmiana/intensyfikacja immunosupresji. W przypadku wystąpienia AMR podczas stosowania cyklosporyny należy w jej miejsce zastosować takrolimus, zwiększyć dawki mykofenolanu mofetilu i sterydów. Inhibitory sygnału proliferacji (nazywane również inhibitorami białka mTOR) – ewerolimus i syrolimus – stanowią alternatywę w stosunku do leku hamującego proliferację limfocytów lub inhibitora kalcyneuryny. Zamiennie do mykofenolanu stosuje się je przede wszystkim w przypadku nawracającego odrzucania komórkowego lub nietolerancji mykofenolanu. Natomiast zamiennie do cyklosporyny lub takrolimusu podaje się je w schemacie z mykofenolanem, u chorych z rozwijającą się niewydolnością nerek. Konwersja taka jest dopuszczalna powyżej 6 miesiąca od transplantacji serca(13). Ewerolimus jest zarejestrowany do stosowania u chorych po transplantacji serca (o ile jest stosowany łącznie z cyklosporyną-A), natomiast syrolimus do chwili obecnej jest stosowany poza opisem rejestracyjnym. Stężenia docelowe ewerolimusu i syrolimusu (C0) we krwi pełnej to odpowiednio 3–8 ng/ml i 4–12 ng/ml, przy czym określono je tylko dla sytuacji, gdy podawane są łącznie z cyklosporyną-A. Wystąpienia waskulopatii przeszczepionego serca jest jednym z poważniejszych powikłań potrasplantacyjnych. Pewne nadzieje wiąże się z zastosowaniem ewerolimusu i syrolimusu w zapobieganiu tym powikłaniom. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że zastosowanie ewerolimusu w porównaniu do azatiopryny przy zachowaniu takiej samej towarzyszącej immunosupresji zmniejsza ryzyko istotnego przyrostu grubości błony wewnętrznej tętnic wieńcowych w pierwszym roku po transplantacji serca.(31) Z kolei syrolimus jest jedynym lekiem, który zastosowany u chorych ze stwierdzonymi w badaniu angiograficznym zamianami w tętnicach wieńcowych przeszczepionego serca zmniejsza liczbę epizodów klinicznych wynikających z rozwoju choroby(32). Działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (zwanych potocznie statynami) polegające na zwiększeniu szans na przeżycie pierwszego roku po transplantacji serca na skutek zmniejszenia liczby epizodów odrzucania z klinicznymi 142 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 142 2016-11-24 13:35:51 objawami niewydolności serca zostało udowodnione w prospektywnych badaniach randomizowanych, w związku z czym ich stosowanie u wszystkich pacjentów po transplantacji serca powinno rozpoczynać się już w pierwszym lub drugim tygodniu po zabiegu, niezależnie od stężenia cholesterolu w surowicy(13,33,34). Przy wyborze preparatu statyny u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne oparte na leku z grupy inhibitorów kalcyneuryny należy liczyć się z objawami ubocznymi pod postacią mialgii i rabdomiolizy, co może prowadzić do niewydolności nerek. Wyższe ryzyko objawów ubocznych występuje przy stosowaniu statyn z grupy lipofilnej (simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) niż hydrofilnej (prawastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna) oraz przy terapii skojarzonej (statyna + pochodna kwasy fibrynowego), która z tego względu nie jest zalecana (35). Doświadczenia z zastosowaniem generycznych leków immunosupresyjnych u pacjentów po transplantacji serca są zbyt słabo udokumentowane, aby sformułować rzetelne wytyczne dotyczące zasad ich stosowania. Do czasu podsumowania doświadczeń z użyciem leków generycznych proponujemy, aby przy ich stosowaniu przestrzegać wytycznych opracowanych na podstawie badań klinicznych, rejestrów i innych obserwacji poczynionych w oparciu o zastosowanie leków innowacyjnych, podkreślając jednak warunkowy charakter takiego zalecenia. Piśmiennictwo Kategorie doniesień A. wyniki wieloośrodkowych badań randomizowanych z podwójnie ślepą próbą B. wyniki dużych zestawień klinicznych C . doświadczenia własne autora 1. 2. 3. 4. 5. (B) Meier-Kirsche H.U., Li S., Gruessner R.W.G., Fung J.J., Bustami R.T. Barr M.L., Leichtman A.B.: Immunosuppression: Evolution in Practice and Trends, 1994-2004. Am. J. Transplant. 2006, 6 (Part 2), 1111-1131. (B) Hosenpud J.D.: Immunosuppression in cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 2749-2750. (B) Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Kucheryavaya AY, Hertz MI. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-fifth official adult heart transplant report--2008. J Heart Lung Transplant. 2008 Sep;27(9):943-56. (C) Meiser B.M., Groetzner J., Karczmarek I., Landwehr P., Mueller M., Jung S., Uberfuhr P., Fraunberger P., Stemple H.U., Weis M., Reichart B.: Tacrolimus or Cyclosporine: Which Is Better Partner for Mycofenolate Mofetil in Heart Transplant Recipients? Transplant 2004, 78 (4), 591-598. (A) Grimm M., Rinaldi M., Yonan N.A., Arpesella J.M., Arizon Del Prado J.M., Pulpon L.A., Villemont J.P., Frigerio M., Rodriguez Lambert J.L., Crespo-Leiro M.G., Almenar L., Duveau D., Ordonem-Fernandez A., Gandjbakhch J., Maccherini M., Laufer G.: Superior Prevention of Acute Rejection by Tacrolimus vs. Cyclosporine in Heart Transplant Recipients. A Lange European Trial. Am. J. Transplant. 2006. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 143 143 2016-11-24 13:35:51 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. (A) Kobashigawa JA, Miller LW, Russell SD, Ewald GA, Zucker MJ, Goldberg LR, Eisen HJ, Salm K, Tolzman D, Gao J, Fitzsimmons W, First R; Study Investigators. Tacrolimus with mycophenolate mofetil (MMF) or sirolimus vs. cyclosporine with MMF in cardiac transplant patients: 1-year report. Am J Transplant. 2006 Jun;6(6):1377-86. (C) Cantin B., Kwok B.W., Shiba N., Valantine H.A., Hunt S.A., Chan M.C.: Post-operative conversion from cyclosporine to tacrolimus in heart transplantation: a single-center experience. J. Heart Lung Transplant. 2003, 22 (7), 723-730. (B) Guethoff S, Meisser BM, Groetzner J et al.: Ten-year results of a randomized trial comparing tacrolimus versus cyclosporine a in combination with mycophenolate mofetil after heart transplantation. Transplantation 2013; 95: 629-34 (B) Alloway R, Vanhaecke J, Yonan N, White M, Haddad H, Rábago G, Tymchak W, Diaz Molina B, Grimm M, Eiskjaer H, Karpf C, Undre N. Pharmacokinetics in stable heart transplant recipients after conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus formulations. J Heart Lung Transplant. 2011 Sep;30(9):1003-10. (C) Dew MA, Roth LH, Thompson ME, Kormos RL, Griffith BP. Medical compliance and its predictors in the first year after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1996 Jun;15(6):631-45. (C) Kahan B.D.: The evolution of therapeutic drug monitoring of cyclosporine. Transplant. Proc. 2001, 33(7-8), 3086-3088. (B) Cantarovich M., Barkun J., Giannetti N., Cecere R., Besner J.G., Tchervenkov J.: History of C2 Monitoring in Heart and Liver Transplant Patients Treated with Cyclosporine Microemulsion. Transplant. Proc. 2004, 36 (Suppl. 2S), 442S-447S. (C) Delgado D.H., Rao V., Hamel J., Miriuka S., Cusimano R.J., Ross H.J.: Monitoring of Cyclosporine 2-Hour Post-Dose Levels in Heart Transplantation: Improvement of Clinical Outcomes. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1343-1346. (B) Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, Anderson A, Chan M, Desai S, Fedson S, Fisher P, Gonzales-Stawinski G, Martinelli L, McGiffin D, Smith J, Taylor D, Meiser B, Webber S, Baran D, Carboni M, Dengler T, Feldman D, Frigerio M, Kfoury A, Kim D, Kobashigawa J, Shullo M, Stehlik J, Teuteberg J, Uber P, Zuckermann A, Hunt S, Burch M, Bhat G, Canter C, Chinnock R, Crespo-Leiro M, Delgado R, Dobbels F, Grady K, Kao W, Lamour J, Parry G, Patel J, Pini D, Towbin J, Wolfel G, Delgado D, Eisen H, Goldberg L, Hosenpud J, Johnson M, Keogh A, Lewis C, O'Connell J, Rogers J, Ross H, Russell S, Vanhaecke J; International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2010 Aug;29(8):914-56. (A) Kobashigawa J., Miller L., Renlund D., Mentzer R., Alderman E., Bourge R., Costan zo M., Eisen H., Dureau G., Ratkovec R., Hummel M., Ipe D., Johnson J., Keogh A., Mamelok R., Mancini D., Smart F., Valantine H.: A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipiens. Mycophenolate Mofetil Investigators. Transplantation 1998 Aug. 27, 66(4), 507-15. (B) Hosenpud J.D., Bennett L.E.: Mycofenolate Mofetil versus Azathioprine in Patients Surviving the Initial Cardiac Transplant Hospitalization: an Analysis of the Joint UNOS/ ISHLT Thoracic Registry. Transplantation 2001, 72 (10), 1662-1665. (B) Kobashigawa JA, Renlund DG, Gerosa G, Almenar L, Eisen HJ, Keogh AM, Lehmkuhl HB, Livi U, Ross H, Segovia J, Yonan N; ERL2401 Heart Study Investigators. Similar efficacy and safety of enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS, myfortic) compared with mycophenolate mofetil (MMF) in de novo heart transplant recipients: results of a 12-month, single-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. J Heart Lung Transplant. 2006 Aug;25(8):935-41. (C) Zakliczynski M, Trybunia D, Nozynski J, Zembala M. Elective conversion from CellCept to Myfortic under control of mycophenolic acid concentration in stable heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2007 Mar;26(3):303-4. 144 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 144 2016-11-24 13:35:51 19. (B) Knight SR, Morris PJ. Does the evidence support the use of mycophenolate mofetil therapeutic drug monitoring in clinical practice? A systematic review. Transplantation. 2008 Jun 27;85(12):1675-85. 20. (B) Meiser BM, Groetzner J, Kaczmarek I, Landwehr P, Müller M, Jung S, Uberfuhr P, Fraunberger P, Stempfle HU, Weis M, Reichart B. Tacrolimus or cyclosporine: which is the better partner for mycophenolate mofetil in heart transplant recipients? Transplantation. 2004 Aug 27;78(4):591-8. 21. (C) Baryalei M., Zenker D., Pieske B., Tondo K., Dalichau H., Aleksic I.: Renal Function and Safety of Heart Transplant Recipients Switched to Mycophenolate Mofetil and Low Dose of Cyclosporine. Transpl. Proc. 2003, 35, 1539-1542. 22. (C) Zakliczynski M, Szewczyk M, Zakliczynska H, Zembala M. Clinical application of monitoring mycophenolic acid trough concentration in heart transplant recipients--single center's experience. Ann Transplant. 2005;10(2):38-45. 23. (B) Baran DA, Zucker MJ, Arroyo LH, Camacho M, Goldschmidt ME, Nicholls SJ, Prevost-Fernandez J, Carr C, Adams L, Pardi S, Hou V, Binetti M, McCahill J, Chichetti J, Viloria V, Sanagustin MG, Ebuenga-Smith J, Mele L, Martin A, Blicharz D, Wolski K, Olesnicky L, Qian F, Gass AL, Cohen M. A prospective, randomized trial of single-drug versus dual-drug immunosuppression in heart transplantation: the tacrolimus in combination, tacrolimus alone compared (TICTAC) trial. Circ Heart Fail. 2011 Mar;4(2):129-37. 24. (C) Olivari M.T., Jessen M.E., Baldwin B.J., Horn V.P., Yancy C.W., Ring W.S., Rosenblatt R.L.: Triple-Drug Immunosuppression with Steroid Discontinuation by Six Months after Heart Transplantation. J. Heart Lung 1995, 14 (1 Pt 1), 127:135. 25. (C) Felkel T.O., Smith A.L., Reinchenspruner H.C., LaFleur B., Lutz J.F., Kanter K.R., Gravanis M.B., Johnston T.S.: Survival and Incidence of Acute Rejection in Heart Transplant Recipients Undergoing Successful Withdrawal from Steroid Therapy. J. Heart Lung 2002, 21 (5), 530-539. 26. (C) Carrier M., White M., Perrault L.P., Pelletier G.B., Pellerin M., Robitaile D., Pelletier L.C.: A 10-year Experience with Intravenous Thymoglobuline in Induction of Immunosuppression Following Heart Transplantation. J. Heart Lung Transplant. 1999, 18 (12), 1218-1223. 27. (B) Kobashigawa J., David K., Morris J., Chu A.H., Stefen B.J., Gotz V.P., Gordon R.D.: Daclizumab is associated with decreased rejection and no increased mortality in cardiac transplant patients receiving MMF, cyclosporine, and corticosteroids. Transpl. Proc. 2005, 37 (2), 1333-1339. 28. (A) Hershberger R.E., Sterling R.C., Eisen H.J., Bergh C.H., Kormos R.L., Love R.B., Van Bekel A., Gordon R.D., Popat R., Cockey L., Memelok R.D.: Daclizumab to prevent rejection after cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005, 352 (26), 2749-2750. 29. (C) Zuckermann A.O., Grimm M., Czerny M., Ofner P., Ullrich R., Ploner M., Wolner E., Laufer G.: Improved Long-Term Results with Thymoglobulin Induction Therapy after Cardiac Transplantation: a Comparison of two Different Rabbit-antithymocyte globulins. Transplantation 2000, 69 (9), 1890-1898. 30. (C) Cantarovich M., Gianetti N., Barkun J., Cecere R.: Antithymphocyte globulin induction allows a prolonged delay in the initiation of cyclosporine in heart transplant patients with postoperative renal disfunction. Transplantation 2004, 78 (5), 779-781. 31. (C) Rosenberg P.B., Vriesendorp A.E., Deazner M.H., Dries D.L., Kaiser P.A., Hynan L.S., Dimaio J.M., Meyer D., Ring W.S., Yancy C.W.: Induction therapy with basiliximab allows delayed initiation of cyclosporine and preserves renal function after cardiac transplantation. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1327-1331. 32. (A) Eisen H.J., Tuzku E.M., Dorent R.: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N. Engl. J. Med. 2003, 349, 847-858. 33. (B) Mancini D, Pinney S, Burkhoff D, LaManca J, Itescu S, Burke E, Edwards N, Oz M, Marks AR. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circulation. 2003 Jul 8;108(1):48-53. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 145 145 2016-11-24 13:35:51 34. (A) Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, Johnson JA, Yeatman L, Wang XM, Chia D, Terasaki PI, Sabad A, Cogert GA. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med. 1995 Sep 7;333(10):621-7. 35. (A) Mehra MR, Raval NY. Metaanalysis of statins and survival in de novo cardiac transplantation. Transplant Proc. 2004 Jun;36(5):1539-41. 36. (B) Bilchick KC, Henrikson CA, Skojec D, Kasper EK, Blumenthal RS. Treatment of hyperlipidemia in cardiac transplant recipients. Am Heart J. 2004 Aug;148(2):200-10. 146 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 146 2016-11-24 13:35:51 8. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu płuc Jacek Wojarski, Sławomir Żegleń, Marek Ochman, Wojtek Karolak, Marian Zembala Przeszczepianie płuc należy do najtrudniejszych klinicznie działów medycyny. W odróżnieniu od innych narządów uszypułowanych płuco po przeszczepieniu zachowuje wraz z każdym oddechem stały kontakt ze środowiskiem zewnętrznym. Towarzyszy temu zanik lub różnego stopnia (w zależności od czasu po operacji) upośledzenie bardzo wyspecjalizowanych mechanizmów obronnych, w jaki ten narząd z natury jest wyposażony. Jest to powodem nieporównywalnie większego narażenia na zakażenia. Z drugiej strony jest to narząd o ogromnej immunogenności i potencjale do wywołania reakcji ostrego odrzucania. To wynik obecności w przeszczepionym organie dużej ilości tkanki limfatycznej oraz bardzo dużej powierzchni perfundowanej tkanki, a także dużej objętości przepływu krwi przez ten narząd (w jednostce czasu przez płuca przepływa taka sama objętość krwi jak przez cały pozostały organizm). Duży potencjał do ostrego odrzucania wymaga agresywniejszej niż w przypadku innych narządów immunosupresji, czyli głębszego upośledzania odporności oraz większego narażania chorego na działania uboczne leków. Ta kompilacja silnego upośledzenia odporności z dodatkowym aspektem toksycznego działania leków u chorych, u których natura przeszczepionego narządu jest szczególnie podatna na zakażenia, tworzy ową trudność kliniczną w prowadzeniu tych chorych. Płuca tak, jak serce, są narządem krytycznie ważnym dla życia. Ustanie funkcji tego narządu prowadzi do zgonu w przeciągu minut. U zdecydowanej większości chorych po transplantacji płuc odnotowuje się przynajmniej jeden epizod ostrego odrzucania w okresie do roku po operacji, najczęściej jednak w okresie pomiędzy siódmym a czternastym dniem po przeszczepieniu. Diagnostyka ostrego odrzucania przeszczepionego płuca wymaga różnicowania z innymi stanami klinicznymi mogącymi bardzo podstępnie przypominać odrzucanie, takimi jak: zakażenie (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), pierwotne uszkodzenie przeszczepionego narządu, zmiany związane z przeciekiem wewnątrz-płucnym, dynamicznie rozwijająca się obturacja w obrębie drzewa oskrzelowego będąca wynikiem przerostu ziarniny czy zwykłego zaczopowania oskrzela wydzieliną. Bogactwo stanów klinicznych mogących imitować odrzucanie płuc stwarza dużą trudność w rozpoznaniu i wymaga wielu badań dodatkowych (badania obrazowe, bronchoskopia, badania mikrobiologiczne, laboratoryjne, spirometria i inne…). Reakcja ostrego odrzucania przebiega bardzo szybko Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 147 147 2016-11-24 13:35:51 i gwałtownie. Nierozpoznana w czasie „okna terapeutycznego” prowadzi w krótkim czasie do nieodwracalnego uszkodzenia narządu. W rozwiniętym odrzucaniu leki cytolityczne zastosowane jako leczenie pierwszego rzutu mogą spowodować nieodwracalne lub ciężkie uszkodzenie narządu. Wyniki długoterminowe przeżycia po przeszczepie płuc są gorsze niż po przeszczepach innych narządów. Według danych ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) 10 lat przeżywa tylko do 40% chorych. Wyniki długoterminowe są limitowane głównie przez przewlekły proces nazywany zarastającym zapaleniem oskrzelików (OB, BOS). Przewlekłe odrzucanie przeszczepionego płuca może rozpocząć się już od trzeciego miesiąca po transplantacji i prowadzi do postępującej dysfunkcji przeszczepionego narządu o charakterze zarastającego zapalenia oskrzelików. Proces ten określa się jako BOS (bronchiolitis obliterans syndrome), a zmiany ograniczone są wyłącznie do oskrzelików końcowych i oddechowych, których bliznowacenie i włóknienie prowadzi do zwężenia lub zamknięcia ich światła. W następstwie dochodzi do postępującego zamykania oskrzelików włóknistą tkanką łączną. Procesowi temu towarzyszy również zanik warstwy mięśni gładkich ściany oskrzelika. Rozpoznanie kliniczne BOS można potwierdzić, wykonując biopsję transbronchialną lub otwartą przeszczepionego płuca i przy potwierdzeniu histopatologicznym rozpoznać OB. Obecnie wprowadzono nowe pojęcie, szersze, obejmujące BOS – pojęcie przewlekłej dysfunkcji przeszczepionego narządu tzw. CLAD (Chronic Lung Allograft Dysfunction). Jest to określenie szersze niż BOS gdyż zawiera w sobie oprócz opisywanej postaci obturacyjnej odrzucania również formę restrykcyjną tzw. RAS (Restrictive Allograft Dysfunction). Diagnoza obu form wymaga dodatkowych oprócz spirometrii badań (badanie tomokomputerowe, pletyzmografia) i ma znaczenie prognostyczne. Należy podkreślić że nie istnieje żaden uniwersalny schemat immunosupresji u chorych o przeszczepie płuc. Jedyna najczęściej występująca – choć też nie zawsze stosowana – reguła stanowi, że we wczesnym okresie po transplantacji immunosupresja powinna być trój-lekowa z uwzględnieniem inhibitora kalcyneuryny. Poza tym, różnorodność schematów w zależności od poszczególnych ośrodków jest bardzo duża. Dotyczy stosowania lub niestosowania indukcji, stopnia intensywności indukcji. Dotyczy również kombinacji stosowanych leków, czasu ich włączania po przeszczepieniu narządu Leki i techniki immunosupresji można podzielić na następujące grupy: I.Indukcja II. Leki i techniki zapobiegające wystąpieniu ostrego odrzucania III. Leki i techniki stosowane w terapii ostrego odrzucania IV. Leki i techniki stosowane w leczeniu humoralnego odrzucania V. Leki i techniki stosowane w leczeniu BOS, OB. 148 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 148 2016-11-24 13:35:51 I. Indukcja Specjalne postępowanie farmakologiczne/lecznicze, którego celem jest zapewnienie we wczesnym okresie po przeszczepie czasu wolnego od reakcji ostrego odrzucania komórkowego. Wg danych ISHLT (International Society for Lung and Heart Transplantation, raport 2011) w okresie około-operacyjnym u prawie połowy chorych po przeszczepie płuc stosuje się indukcję immunosupresji w postaci przeciwciał. W zależności od doświadczeń danych ośrodków stosowany jest: – basiliksimab, podawany w pierwszej oraz czwartej dobie po zabiegu przeszczepienia po 1 amp. a 40 mg. lub – alemtuzumab, podawany w pierwszej dobie po przeszczepie – 1 amp. a 30 mg/ml (w przypadku przeszczepu u dzieci oraz osób starszych lub dorosłych o niskiej masie ciała – poniżej 50 kg – należy dawkę zmniejszyć o połowę). Największe doświadczenie w tego typu indukcji po przeszczepie płuc posiada ośrodek UPMC Pittsburgh. Jest to również schemat, który stosowany jest od 2007 roku w wybranych przypadkach w Śląskim Centrum Chorób Serca w Zabrzu. lub – tymoglobulina, podawana przez pierwsze 10–21 dni po przeszczepieniu w dwojaki sposób: albo w stałych dawkach przeliczanych na masę ciała chorego, albo w zależności od poziomu komórek CD3 (poziom oznaczany jest codziennie w trakcie leczenia; docelowy poziom to mniej niż 50 komórek w mikrolitrze). Dzięki oznaczaniu poziomu komórek CD3 łączna podana dawka tymoglobuliny jest znacznie mniejsza niż w przypadku podawania leku wg masy ciała chorego (Rosengard). Stosowanie indukcji skutkuje zmniejszonym odsetkiem występowania ostrego odrzucania komórkowego we wczesnym okresie po przeszczepie oraz pozwala na opóźnienie momentu rozpoczęcia terapii inhibitorem kalcyneuryny u chorych z upośledzoną funkcją nerek. przeszczepie, tempa wysycania, poziomów stężeń poszczególnych leków, różnorodności w utrzymywaniu odpowiednich poziomów leków immunosupresyjnych w różnych okresach czasu po przeszczepie. Opis stosowanej immunosupresji po przeszczepie płuc zaprezentowany poniżej jest kompilacją podejścia do tego problemu prezentowanego w ośrodkach takich jak: Hannover, UPMC Pittsburgh, Columbia PMC NY, Papworth hospital – Cambridge, Toronto oraz własnych autorskich schematów immunosupresji rozwiniętych na bazie doświadczeń Śląskiego Centrum Chorób Serca w Zabrzu W ośrodku zabrzańskim stosowane są wszystkie wyżej wymienione metody indukcji. Można też kojarzyć wybrane schematy – łączyć podawanie basiliksimabu z podawaniem tymoglobuliny wg poziomów CD3 – aczkolwiek w ostatnim roku ukazaly się doniesienia o niezadowalających/niekorzystnych efektach tego postępowania. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 149 149 2016-11-24 13:35:51 Stosowana w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych indukcja przy użyciu przeciwciał monoklonalnych orthoklone (OKT 3, anty CD3) obecnie używana jest rzadko. Dane z rejestru ISHLT (raport online 2012) wykazały korzyść ze stosowania indukcji w postaci wydłużenia przeżycia zwracając uwagę na ograniczenia w postaci braku uwzględnienia czynników towarzyszących jak wiek, doświadczenie ośrodka przeszczepiającego, analizowany okres, stąd należy zachować ostrożność w stosunku do przedstawianych danych (zalecenia autorów rejestru). W trakcie leczenia indukcyjnego obowiązuje stosowanie oslonowe leczenia przeciwgrzybicznego (niezależnie od wyników badania mikrobiologicznego) wobec bardzo wysokiego stopnia ryzyka powikłań grzybiczych. Leczenie to powinno obejmować w swoim spektrum zarówno grzyby rodzaju Candida (również inne szczepy niż albicans) jak i Aspergillus. Należy stosować leki z grupy echinokandyn (kaspofungina, mykamina, anidulafungina), szczególnie w przypadku, kiedy niepożądane są wahania poziomów inhibitorów kalcyneuryny lub preparaty worykonazolu czy posakonazolu. W wybranych przypadkach konieczne może być podawanie amfoteryczny. II. Leki i techniki zapobiegające wystąpieniu ostrego odrzucania Leczenie podtrzymujące immunosupresyjne pacjentów po transplantacji płuc jest terapią składającą się z trzech składników. Najczęściej stosowaną i zalecaną jest kombinacja: inhibitora kalcyneuryny (cyklosporyna-A lub takrolimus), leku hamującego proliferację limfocytów (mykofenolan mofetylu lub azatiopryna) oraz glikokortykosteroidu. W doniesieniach ostatnich lat daję się zauważyć osstrożną tendencję do zastępowania leków anty-proliferacyjnych lekiem z grupy inhibitorów m-TOR (sirolimus, ewerolimus). Takie postępowanie znajduje silne odzwierciedlenie w sposobie prowadzenia immunosupresji w SCCS w Zabrzu. Inhibitory kalcyneuryny 1. Zarówno cyklosporyna A, jak i takrolimus należą do leków immunosupresyjnych o udokumentowanej skuteczności w przeszczepianiu płuc. Stosowanie cyklosporyny i takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji jest związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Działania niepożądane po podaniu cyklosporyny to upośledzenie funkcji nerek, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, przerost dziąseł, hirsutyzm. Podanie takrolimusu może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy. Decyzja o zastosowaniu jednego z tych leków powinna być podjęta dla każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści z zastosowania danego leku wobec ryzyka działań niepożądanych. U kobiet 150 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 150 2016-11-24 13:35:51 niewątpliwym problemem natury kosmetycznej jest hirsutyzm po podawaniu cyklosporyny A. 2. Inhibitory kalcyneuryny powinny być podawane pod kontrolą ich stężenia podstawowego (przed podaniem kolejnej dawki) w krwi pełnej. Podobnie jak w przypadku transplantacji innych narządów zasadą jest, że wyższe stężenia inhibitorów kalcyneuryny stosuje się w pierwszym roku po transplantacji, a niższe w okresie późniejszym oraz w zależności od zastosowanych jednocześnie innych leków immunosupresyjnych. Dawkowanie cyklosporyny-A może być ustalane na podstawie 12-godzinnego profilu farmakokinetycznego (AUC), jednak najczęściej wykorzystuje się do tego celu oznaczenia minimalnych stężeń leku (C0). Utrzymywanie leczenia immunosupresyjnego w kolejnych przedziałach czasu 1–3 miesięcy 3–6 miesięcy 6–12 miesięcy >12 miesięcy Stężenie cyklosporyny A po 12h 250–350 ng/ml 250–300 200–300 200 Poziom takrolimusu we krwi po 12h 15–17 μg/ml 12–15 10–15 8–12 Leki antyproliferacyjne 1. Do leków hamujących proliferację limfocytów stosowanych u chorych po przeszczepie płuc należy mykofenolan mofetylu lub azatiopryna. 2. Zalecane dawkowanie mykofenolanu mofetylu u pacjentów po transplantacji płuc to 1,5-3,0 gramów na dobę. W celu ustalenia optymalnego dawkowania można oznaczać stężenie substancji czynnej (kwasu mykofenolowego) w surowicy – postępowanie niestandardowe. 3. Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolan mofetylu to głównie podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, najczęściej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie u układzie białokrwinkowym. W przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych zalecane jest okresowe lub stałe odstawienie leku – prowadzenie immunosupresji dwu-lekowej (iCNI oraz steroid). Można także mykofenolan zastąpić azatiopryną. 4. Działania niepożądane po stosowaniu azatiopryny to przede wszystkim zaburzenia parametrów krwi obwodowej objawiające się głównie leukopenią. Należy wówczas odstawić azatioprynę. Można zastąpić ją mykofenolanem mofetylu. Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolan mofetylu to głównie podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, najczęściej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie w układzie białokrwinkowym. W przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych zalecane jest zmniejszenie dawki leku. Jeżeli mimo to utrzymują się objawy ze strony przewodu pokarmowego mykofenolan należy odstawić lub rozważyć zastąpienie go azatiopryną. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 151 151 2016-11-24 13:35:51 Dopuszcza się stosowanie immunosupresji dwu-lekowej. Lekiem podstawowym pozostaje inhibitor kalcyneuryny, dodatkowo podaje się steroid. Dawki leków pozostają takie same jak w terapii trójlekowej. Należy podkreślić, iż jest to minimalny schemat immunosupresji u chorego po przeszczepie płuc. Ze względu na brak jak do tej pory prospektywnych, randomizowanych badań trudno jest jednoznacznie określić korzyści ze stosowania danego leku. Podobnie jak w przypadku przeszczepiania serca w przypadku przeszczepiania płuc inhibitory kalcyneuryny, zarówno cyklosporyna, jak i takrolimus, są stosowane w pierwotnym schemacie leczenia immunosupresyjnego, natomiast nie należy ich łączyć ze sobą. Nie wykazano przewagi żadnego z tych leków w zakresie poprawy przeżycia pacjentów. Rejestr ISHLT z 2012 roku (on line) wskazuje, że w chwili obecnej częściej stosowany jest schemat takrolimus i mykofenolan mofetylu niż cyklosporyna A i azatiopryna. Inhibitory m-TOR 6. Sirolimus lub ewerolimus u chorych po przeszczepie płuc są stosowane poza opisem rejestracyjnym. W USA rapamycyna nie jest dopuszczona przez FDA do użycia w okresie wczesnym po przeszczepie płuc. Leki te mogą stanowić alternatywę dla mykofenolanu lub azatiopryny ewentualnie mogą zastąpić w długotrwałym leczeniu iCNI. Stężenia docelowe ewerolimusu (C0) we krwi pełnej to: 3–8 ng/ml z CyA i 8–10 ng/ml bez CyA, sirolimusu (C0) we krwi pełnej to: 8–12 ng/ml z CyA i 12–20 ng/ml bez CyA. 7. Należy podkreślić, że w Śląskim Centrum Chorób Serca w Zabrzu po raz pierwszy na świecie z bardzo dobrym efektem zastosowano sirolimus we wczesnym okresie po przeszczepie płuc (2001 rok, protokół autorski dr Jacek Wojarski). Warunkiem włączenia leku była ścisła kontrola bronchoskopowa prawidłowego gojenia się miejsca zespolenia oskrzelowego. Podobne próby opisano w okresie późniejszym w ośrodkach w USA i Niemczech. Stosowana indukcja pozwala na opóźnianie wdrażania leczenia cyklosporyny A oraz na delikatne stopniowe zwiększanie jej dawki w momencie włączenia. Rapamycyna z kolei włączana jest po zagojeniu się zespolenia (najwcześniej czternaście dni, przeciętnie ok. trzeciego tygodnia po zabiegu); jednocześnie w miarę wysycania stężeń rapamycyny można redukować dawki cyklosporyny, jeżeli wystąpią cechy uszkodzenia nerek. Protokół ma dwa zasadnicze cele: uchronić chorego przed nefrotoksycznym działaniem inhibitora kalcyneuryny i płynącymi stad towarzyszącymi powikłaniami (np. nadciśnienie tetnicze) oraz zastosowac od okresu wczesnego po przeszczepie lek o znanym silnym działaniu antyproliferacyjnym dla fibroblastów co może ewentualnie wpłynąć na poprawę wyników poprzez potencjalnie hamujący wpływ na rozwój OB. Chorych, u których stosuje się rapamycynę należy szczególnie monitorować pod względem zaburzeń parametrów gospodarki lipidowej oraz indukowanego rapamycyną zapalenia płuc. 152 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 152 2016-11-24 13:35:51 Glikokortykosteroidy Glikokortykosteroidy stosowane są w okresie okołooperacyjnym – zwykle 0,5 grama bursztynianu metylprednizolonu na indukcję oraz w trakcie zabiegu 0,5 g bursztynianu metylprednizolonu w czasie zabiegu. Następnie ze względu na trudno gojące się zespolenie oskrzelowe należy jak najszybciej zredukować dawkę steroidu docelowo do 5 mg prednizolonu na dobę (możliwie w drugiej/trzeciej dobie po operacji przeszczepu). Ta niska dawka prednizolonu zazwyczaj kontynuowana jest do końca życia chorego. Należy podkreślić, iż leczenie zapobiegające ostremu odrzucaniu w przypadku przeszczepu płuc wiąże się ze szczególnym ryzykiem powikłań płucnych o charakterze infekcyjnym. To z kolei pociąga za sobą często konieczność długotrwałej i szeroko spektralnej antybiotykoterapii. Tego typu leczenie wraz z charakterystyką przeszczepionego narządu niesie z sobą szczególne ryzyko powikłań grzybiczych. Stąd konieczność empirycznego, profilaktycznego stosowania leków przeciw-grzybiczych, które często może być kontynuowane miesiącami. Leczenie to powinno obejmować w swoim spektrum zarówno grzyby rodzaju Candida (również inne szczepy niż albicans) jak i Aspergillus. Można stosować leki z grupy echinokandyn (kaspofungina, mykamina, anidulafungina), szczególnie w przypadku, kiedy niepożądane są wahania poziomów inhibitorów kalcyneuryny oraz gdy leczenie będzie krótkotrwałe lub preparaty worykonazolu czy posakonazolu (możliwość kontynuowania doustnego, przez dłuższy okres). W wybranych przypadkach konieczne może być podawanie amfoteryczny (również postaci wziewnej). III. Leki i techniki stosowane w terapii ostrego odrzucania Leczenie ostrego odrzucania. Standardowo w leczeniu ostrego odrzucania podaje się metyloprednizolon w bolusie 500–1000 mg na dobę przez 3 kolejne dni. Następnie lek ten można kontynuować doustnie; podaje się przez kolejne dni (do 7 dni doustnie w dawce 0,5–1 mg/kg mc). Po takim leczeniu u większości chorych objawy ostrego odrzucania cofają się, stan chorego wyraźnie się poprawia i powraca wydolność płuc. Jeżeli na podstawie oceny klinicznej chorego i ew. wyniku biopsji transbronchialnej okazuje się, że proces odrzucania nadal się utrzymuje, wówczas postępowanie należy rozszerzyć o przeciwciała monoklonalne ATG, ewentualnie OKT3. Należy zdecydowanie podkreślić, że zastosowanie leczenia cytolitycznego jako leczenia pierwszego rzutu w rozwiniętym klinicznie lub zaawansowanym histopatologicznie procesie ostrego odrzucania płuc jest przeciwwskazane. Można też rozważyć zastosowanie napromienianie tkanki limfatycznej (total lymphoid tissue irradiation) lub fotoforezę – techniki stosowane sporadycznie. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 153 153 2016-11-24 13:35:51 W trakcie leczenia ostrego odrzucania, podobnie jak w przypadku indukcji, obowiązuje stosowanie oslonowe leczenia przeciwgrzybicznego (niezależnie od wyników badania mikrobiologicznego) wobec bardzo wysokiego stopnia ryzyka powikłań grzybiczych. Leczenie to powinno obejmować w swoim spektrum zarówno grzyby rodzaju Candida (również inne szczepy niż albicans) jak i Aspergillus. Należy stosować leki z grupy echinokandyn (kaspofungina, mykamina, anidulafungina), szczególnie w przypadku, kiedy niepożądane są wahania poziomów inhibitorów kalcyneuryny lub preparaty worykonazolu czy posakonazolu. W wybranych przypadkach konieczne może być podawanie amfoteryczny. IV. Leki i techniki stosowane w leczeniu humoralnego odrzucania Zasady leczenia odrzucania humoralnego nie odbiegają w swej istocie od tych stosowanych w przypadku leczenia odrzucania humoralnego innych narządów przeszczepionych. Stosuje się metody polegający na eliminacji krążących przeciwciał (plazmaferezy, immunoabsorpcje), hamowania tworzenia kolejnych przeciwciał (IVIG – w dawce 1g/kg m. c., rituksymab). V. Leki i techniki stosowane w leczeniu BOS, OB. Jak do tej pory nieznane pozostaje leczenie przyczynowe BOS. Strategia postępowania polega na ograniczeniu czynników prowadzących do rozwoju BOS. W przypadku współistnienia choroby refluksowej przełyku stosowane jest leczenie operacyjne (plastyka rozworu przełykowego, fundoplikacja), w przypadku istnienia kolonizacji bakteryjnych konieczna jest ich eradykacja, ważne również wydaje się zapobieganie epizodom odrzucania komórkowego w pierwszym roku po przeszczepie poprzez stosowanie bardziej agresywnej immunosupresji. Obecnie uważa się, że stosowanie azytromycyny przewlekle u chorych z BOS poprawia rokowanie, jednak mechanizm działania pozostaje nieznany – prawdopodobnie związany jest z wygaszaniem tzw limfocytarnego zapalenia płuc, które uważane jest za wstęp do BOS. Jako strategię w wybranych przypadkach już występującego zapalenia zarostowego oskrzelików, która może skutecznie powstrzymywać rozwój BOS, stosuje się oprócz ww eliminacji czynników ryzyka, całkowite napromienianie tkanki limfatycznej (TLI- protokól New Castle UK). Takie zabiegi z powodzeniem przeprowadzono u chorych w Śląskim Centrum Chorób Serca we współpracy z Instytutem Onkologii w Gliwicach. Należy jednak podkreślić, że rokowanie chorego z rozpoznaniem BOS jest złe i często stanowi wskazanie do re-transplantacji. 154 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 154 2016-11-24 13:35:51 Piśmiennictwo Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Stehlik J, Hertz MI.: The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-seventh official adult lung and heart-lung transplant report--2010. J Heart Lung Transplant. 2010 Oct;29(10):1104-18. 2. Krasinskas AM, Kreisel D, Acker MA, Bavaria JE, Pochettino A, Kotloff RM, Arcasoy S, Blumenthal N, Kamoun M, Moore JS, Rosengard BR.: CD3 monitoring of antithymocyte globulin therapy in thoracic organ transplantation. Transplantation. 2002 Apr 27;73(8):1339-41. 3. Wojarski J, Żegleń S, Kucewicz E, Przybylski R, Jastrzębski D, Sioła M, Głowacki J, Drżał K, Nożyński J, Zembala M: Wdrożenie pierwszego w Polsce programu transplantacji płuc szansą na uratowanie chorych z trwałym i nieodwracalnym uszkodzeniem tego narządu. Kardiochir.Torakochir.Pol.2008; T.5, nr 2, s.163-170. 4. Lynch JP III, Ross DJ. Lung and Heart-Lung Transplantation. New York: Taylor & Francis Group, 2006. 5. Zembala M, Wojarski J, Nożyński J, Religa Z. Przeszczep pojedynczego płuca, obu płuc, serca i płuc. Zarys immunologii klinicznej. / Red.: M. Zembala, A. Górski, Warszawa : Wydaw. Lekarskie PZWL, 2000 6. Zembala M, Wojarski J, Przybylski R, Nożyński J, Nadziakiewicz P, Czyżewski D, Perdeus J, Czapla J, Glanc W, Jastrzębski D, Zakliczyński M, Żegleń S, Białkowski J, Wodniecki J, Kozielska E, Kozielski J, Knapik P, Kalarus Z, Poloński L.: Pierwsze pomyślne transplantacje serca i płuc oraz płuc w Polsce – szansą dla chorych z nieodwracalnym uszkodzeniem tych narządów. Kardiochir.Torakochir.Pol.2004; T.1 nr 1, s.98-105. 7. Groetzner J, Kur F, Spelsberg F, Behr J, Frey L, Bittmann I, Vogeser M, Ueberfuhr P, Meiser B, Hatz R, Reichart B. Airway anastomosis complications in de novo lung transplantation with sirolimus-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant. 2004 May;23(5):632-8 8. King-Biggs MB, Dunitz JM, Park SJ, Kay Savik S, Hertz MI.: Airway anastomotic dehiscence associated with use of sirolimus immediately after lung transplantation. Transplantation. 2003 May 15;75(9):1437-43. 9. Korom S, Boehler A, Weder W. Immunosuppressive therapy in lung transplantation: state of the art. Eur J Cardiothorac Surg. 2009 Jun;35(6):1045-55. 10. Wojarski J., S. Zeglen, M. Ochman, W. Karolak, M. Zembala (Zabrze, Poland): Early sirolimus immunosuppression is safe in lung transplantation; J, Eur Respir J 2012; 40: Suppl. 56, . P2440 1. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 155 155 2016-11-24 13:35:51 9. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu kończyny górnej Adam Chełmoński (1), Maria Boratyńska (2) 1) Szpital im. Św. Jadwigi Śląskiej w Trzebnicy 2) Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej UM we Wrocławiu Wstęp Unaczynione alloprzeszczepy złożone (vascularised composite allotransplantation – VCA) stanowią wolno rozwijającą się gałąź chirurgii rekonstrukcyjnej i transplantacyjnej. Według danych światowego rejestru, do roku 2015 wykonano ponad 100 przeszczepów kończyn i 30 przeszczepów twarzy. Obserwowane wieloletnie dobre wyniki funkcji przeszczepionych kończyn górnych zmieniły podejście chirurgów do stosowania tej metody leczenia. Przeprowadzone badania wśród członków American Society for Surgery of the Hand wykazały, że utrata obu rąk była akceptowanym wskazaniem do transplantacji przez 80% chirurgów, natomiast utrata jednej dominującej ręki tylko przez 36%. Większość (82%) uważała transplantację ręki za operację wysokiego ryzyka, wskazując na długotrwałą immunosupresję jako główny czynnik ryzyka. Unaczynione aloprzeszczepy złożone składają się z tkanek o różnym stopniu immunogenności jak mięśnie, kości, chrząstki, unaczyniony szpik kostny i skóra. Produkcja komórek przez szpik dawcy może być czynnikiem immunomodulującym odpowiedź na aloprzeszczep. Skóra, natomiast jest immunologicznie aktywnym narządem w którym znajdują się liczne limfocyty T, komórki prezentujące antygen, cytokiny i gdzie toczy się intensywna reakcja odpowiedzi na aloprzeszczep. Utrzymanie takiego przeszczepu wymaga stałej, silnej immunosupresji, która powoduje wiele powikłań, znanych z transplantacji narządów unaczynionych (zaburzenia metaboliczne, choroby układu krążenia, oportunistyczne infekcje, nowotwory). Szersze stosowanie transplantacji VCA będzie możliwe po wprowadzeniu do praktyki klinicznej minimalizacji immunosupresji lub też programów pozwalających na uzyskanie tolerancji operacyjnej. Pomocne w ustaleniu siły immunosupresji jest poznanie ryzyka immunologicznego biorcy zarówno w oparciu o badania przeciwciał anty-HLA przed i po przeszczepieniu, liczby niezgodnych antygenów HLA jak i biomarkerów tolerancji lub odrzucania. Trwające obecnie badania, w kilku ośrodkach europejskich (Innsbruck, Lyon, Monza, Valencia), u 18 biorców przeszczepu ręki lub twarzy testują 156 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 156 2016-11-24 13:35:51 molekularne wzorce tolerancji, które wcześniej zidentyfikowano u biorców przeszczepu nerki z operacyjną tolerancją (ClinicalTrials.gov:numer: NCT02055520). Badania obejmują między innymi: fenotypowanie limfocytów B i wydzielanie immunoregulacyjnych cytokin, ekspresję genów charakterystycznych dla limfocytów B, repertuar receptora limfocytów T (TCR repertoire), wytwarzanie interferonu gamma w teście ELISPOT, oraz protokolarne biopsje skóry z oceną immunohistochemiczną. Oczekuje się, że badane biomarkery pozwolą wykryć pacjentów z tolerancją lub ze skłonnością do rozwoju przewlekłego odrzucania. Zwraca się uwagę, że dobór HLA, który byłby możliwy przy dużej ilości dawców, oraz udoskonalenie metod prezerwacji pobranych tkanek dla zmniejszenia ich immunogenności pozwoliłyby na zmniejszenie zapotrzebowania na immunosupresję Potrzebę przewlekłej immunosupresji mogłaby wyeliminować indukcja stanu tolerancji immunologicznej u biorców VCA. Badania na modelu dużych zwierząt wskazują, że najbardziej realistyczną metodą osiągnięcia tolerancji przeszczepów wielotkankowych jest ustalenie stabilnego mieszanego chimeryzmu, czyli stanu w którym w obrębie układu krwiotwórczego współistnieją komórki biorcy i dawcy. Przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych dawcy, które są przetrwałym źródłem leukocytów dawcy w tym tymocytów i komórek dendrytycznych ułatwia klonalną delecję prekursorów reaktywnych limfocytów T biorcy zapewniając długotrwałą tolerancję przeszczepionego narządu oraz zapobiegając chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVH – graft versus host disease). Przed przeszczepem szpiku konieczne jest kondycjonowanie (naświetlanie całego ciała w tym grasicy, podawanie ATG i innych przeciwciał), które zwiększa chorobowość biorców przeszczepu w okresie okołooperacyjnym. Ten problem rozwiązano stosując opóźnioną tolerancję to znaczy, najpierw wykonywano przeszczep samego narządu z konwencjonalnym leczeniem immunosupresyjnym (takrolimus, mykofenolan mofetilu i steroidy), a 4 miesiące później stosowano kondycjonowanie z następowym przeszczepieniem komórek szpiku dawcy. Immunosupresja w transplantacji kończyn na świecie Brak randomizowanych badań klinicznych w związku z niską liczbą przeszczepów, stanowi istotną przeszkodę w ustaleniu standardowego, skutecznego programu immunosupresyjnego o niskim stopniu szkodliwości. W rezultacie chorzy otrzymują immunosupresję podobną, ale nieco silniejszą, aniżeli biorcy unaczynionych przeszczepów narządowych. Większość biorców otrzymuje leczenie indukcyjne: u 50% stosowano thymoglobulinę; u 25% bazyliksymab; u 14% alemtuzumab (w ośrodkach w Louisville, Walencji i Innsbrucku). Podstawowy program leczenia immunosupresyjnego obejmuje takrolimus, mykofenolan mofetylu (MMF) i prednizon. Dodatkowo, korzystny wpływ takrolimusu wynika z jego działania aktywującego drogi sygnałowe obejmujące PI3K/Akt i Ras/ERK, co w rezultacie ułatwia regenerację aksonów. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 157 157 2016-11-24 13:35:51 Stosowano też inne warianty leczenia immunosupresyjnego: 21,7% pacjentów otrzymywało jedynie takrolimus i steroidy; u 8,7% stosowano sirolimus; u 8,7% stosowano niskie dawki takrolimusu, steroidów i everolimusu; 4,3% było leczonych z użyciem sirolimusu i MMF; 13% nie otrzymywało steroidów. Konwersje do inhibitorów mTOR stosowano w miejsce takrolimusu, z powodu jego nefro lub neurotoksyczności lub w miejsce MMF; w jednym przypadku z powodu chłoniaka a w 1 z powodu waskulopatii. U dwóch biorców, u których nie zastosowano indukcji oraz u dwóch, którzy otrzymywali dwu-lekowy protokół immunosupresyjny, dodatkowo w terapii podtrzymującej stosowano miejscowo maści z takrolimusem i z kortykosteroidami. Programy immunosupresyjne, z których wycofywano steroidy w różnym okresie po transplantacji, nie kontrolowały dobrze alloreaktywności i często zmuszały do przywrócenia leczenia steroidami. W ośrodku w Louisville u 4 chorych w indukcji stosowano alemtuzumab, a w leczeniu podtrzymującym takrolimus i MMF. Epizody ostrego odrzucania skóry wystąpiły u 3 chorych i były łatwe w leczeniu, natomiast u wszystkich 4 chorych rozwinęły się zmiany w naczyniach o typie hiperplazji błony wewnętrznej. Przywrócenie steroidów nie zahamowało progresji zmian. U jednego chorego wykonano reamputację 9 miesięcy po transplantacji z powodu ciężkiego niedokrwienia kończyny. W celu zminimalizowania immunosupresji, w latach 2009–2010 (Pittsburgh/Johns Hopkins), u pięciu biorców ręki zastosowano alemtuzumab w celu deplecji limfocytów, a następnie takrolimus w monoterapii utrzymując poziom 10–15 ng/ml w pierwszym miesiącu, a w kolejnych 4–12 ng/ml. W 14 dobie chorzy otrzymali infuzję niemodyfikowanych komórek szpiku kostnego dawcy (5–10 × 1000000000/kg masy ciała), które zawierały komórki CD3, CD34 i komórki mezenchymalne. Infuzja tych komórek miała spowodować wyczerpanie i usunięcie klonów limfocytów biorcy skierowanych przeciw dawcy. To leczenie nie spowodowało indukcji chimeryzmu i nie zapobiegło epizodom ostrego odrzucania skóry. W biopsji skóry obserwowano niewielkie okołonaczyniowe nacieki komórkowe. U części chorych we krwi pojawiły się DSA, a u jednego chorego łagodne zwężenie światła naczyń. U większości chorych wystąpiły przejściowo objawy uboczne leczenia takrolimusem (cukrzyca, hiperurikemia, wzrost stężenia kreatyniny). Pod patronatem Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa jest prowadzone badanie oparte na modyfikacji wyżej opisanego protokołu immunosupresyjnego, które ma objąć 30 biorców przeszczepu ręki poniżej łokcia (ClinicalTrials.gov: numer NCT01459107). Zakończenie rekrutacji ma nastąpić w 2021 roku, a zakończenie badania w 2026 roku. Celem tego badania jest redukcja reakcji odrzucania i minimalizacja immunosupresji. Kolejna próba optymalizacji immunosupresji jest prowadzona pod patronatem prof. Lindy Cendales i Uniwersytetu w Durham; USA, Karolina Płn. (ClinicalTrials.gov; numer: NCT02310867). Rozpoczęte w 2015 roku badanie ma objąć 50 pacjentów po transplantacji kończyny. Pacjenci będą leczeni belataceptem (preparat Nulojix), którego mechanizm działania polega na 158 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 158 2016-11-24 13:35:51 selektywnym hamowaniu aktywacji limfocytów T poprzez blokadę kostymulacji. Belatacept został zatwierdzony przez FDA do profilaktyki odrzucania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Przeszczepianie kończyny – doświadczenia własne Biorcami alloprzeszczepu kończyny były osoby młode (w wieku 26–45 lat), które poza utratą kończyny spowodowanej urazem, nie były obciążone żadnymi chorobami, ani zaburzeniami jak np. hyperlipidemia, nadwaga, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, zakażenie wirusami hepatotropowymi. Z naszego doświadczenia wynika, że palacze tytoniu nie powinni być kwalifikowani ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju chorób naczyniowo-sercowych już w kilka lat po transplantacji. Większość ośrodków kwalifikuje do transplantacji biorców w wieku 18-65 lat, z dobrym ogólnym stanem zdrowia, przestrzegając podobnych zasad w ocenie pacjentów jak w transplantacji nerki. W czasie oczekiwania na przeszczep oznaczane jest PRA (panel reactive antibodies), ponieważ chorzy mogą być wysokouczuleni z powodu przetaczania dużej ilości krwi w okresie urazu, w którym stracili kończynę. Oznaczane są także antygeny HLA, chociaż obecnie nie służą dobraniu dawca-biorca. Dawcami kończyn były osoby zmarłe, które również były dawcami innych narządów. Dobór dawca-biorca odbywał się na podstawie wielkości kończyny, płci (poza jednym przypadkiem, w którym rękę kobiety przeszczepiono mężczyźnie) zgodnej grupy krwi i ujemnej przedtransplantacyjnej próby krzyżowej wykonanej metodą CDC (complement dependent cytotoxicity) z użyciem limfocytów T i limfocytów B dawcy. U wszystkich chorych po przeszczepieniu kończyn górnych w Ośrodku Transplantacji w Trzebnicy stosowano czterolekowy program immunosupresyjny, w skład którego wchodziła indukcja bazylyksymabem, a w leczeniu podstawowym takrolimus, MMF i kortkosteroidy. Przed zabiegiem operacyjnym chorzy otrzymywali takrolimus 0,1 mg/kg m.c. p.o., MMF (CellCept) – 2000 mg p.o. oraz bazylyksymab (Simulect) – 20 mg w infuzji dożylnej, 2 godziny przed rozpoczęciem zabiegu operacyjnego. Śródoperacyjnie podawano metyloprednizolon (Solu-Medrol) 500 mg i. v., którego wlew kończono przed rewaskularyzacją. Dwanaście godzin po zabiegu oraz w 2 kolejnych dniach chorzy otrzymywali 250 mg metyloprednisolonu iv, w czwartym dniu 125 mg, a od piątej do 14 doby 40 mg. Od 15 doby podawano prednizon 30 mg p.o., którego dawka była stopniowo redukowana do 10 mg/dobę w 90 dniu po transplantacji. Takrolimus (Prograf) podawano w dawce 0,1 mg/kg m.c. p.o. co 12 godzin, a od 4-tej doby dawka była dostosowana do poziomu leku we krwi. W pierwszych 14 dniach poziom takrolimusu utrzymywano w zakresie 15–18 ng/ml; od 15. do 30 dnia 10–15 ng/ml, w okresie następnych 6 miesięcy 8–12 ng/ ml i powyżej tego okresu 6–8 ng/ml. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 159 159 2016-11-24 13:35:52 MMF (CellCept) podawano w dawce 3000 mg p.o. na dobę przez pierwsze 14 dni, a następnie 2000 mg/dobę, rozłożone co 12 godzin. Przy dobrej tolerancji leczenia taką dawkę stosowano przez 12 miesięcy. Powyżej roku redukowano dawkę MMF do 1500 mg, a następnie do 1000 mg/dobę. Skuteczność tego leczenia immunosupresyjnego była dobra, tylko jeden pacjent z przeszczepem obu kończyn we wczesnym okresie po transplantacji miał jawne klinicznie ostre odrzucanie, natomiast wszyscy mieli liczne objawy uboczne immunosupresji. We wczesnym okresie po transplantacji, u wszystkich wystąpiła cukrzyca, która nadal jest obserwowana u 2 chorych. Ponadto u większości chorych utrzymuje się dyslipidemia, u 2 nadciśnienie tętnicze, a u jednego znaczne obniżenie eGFR. W celu zmniejszenia wymienionych skutków ubocznych leczenia immunosupresyjnego zredukowano dawki metyloprednisolonu oraz obniżono docelowe stężenie takrolimusu, pozostawiając dotychczasową dawkę MMF. Obecnie proponowany schemat immunosupresji przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. Cztero-lekowy schemat leczenia immunosupresyjnego po transplantacji kończyny Czas po transplantacji Docelowe stężenia takrolimusu we krwi Takrolimus Mykofenolan mofetylu Kortykosteroidy Dzień „0”; bazyliksymab 20 mg iv 0,1 mg/kg m.c. p.o. 1500 mg p.o. Metyloprednizolon 500 mg przed rewaskularyzacją Dzień 1–3 0,1 mg/kg m.c. p.o. co 12 godzin 1500 mg p.o. co 12 godzin Metyloprednizolon dzień 1 – 250 mg; 2 i 3 – 125 mg Dzień 4; bazyliksymab 20 mg iv co 12 godzin, w dawce 1500 mg p.o. dostosowanej do poziomu co 12 godzin Metyloprednizolon 40 mg Około 15 ng/ml Dzień 5–14 co 12 godzin, w dawce 1500 mg p.o. dostosowanej do poziomu co 12 godzin Prednizon 20mg Około 15 ng/ml Dzień 15–30 co 12 godzin, w dawce 1000 mg p.o. dostosowanej do poziomu co 12 godzin Prednizon 15 mg 10–15 ng/ml Miesiąc 2–5 co 12 godzin, w dawce 1000 mg p.o. dostosowanej do poziomu co 12 godzin Prednizon 5–10 mg 10–15 ng/ml Miesiąc 6–12 co 12 godzin, w dawce 1000 mg p.o. dostosowanej do poziomu co 12 godzin Prednizon 5 mg 8–10 ng/ml Powyżej 1 roku co 12 godzin, w dawce dostosowanej do poziomu Prednizon 5 mg 6–8 ng/ml 500 mg p.o. co 12 godz. 160 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 160 2016-11-24 13:35:52 W okresie pooperacyjnym chorzy otrzymywali: heparynę wielkocząsteczkową 5000 UI/dobę, a następnie heparynę drobnocząsteczkową (enoksaparynę) – 2 razy dziennie 0,3 mg s.c.; dekstran (40000) 500 ml przez 4 doby; antybiotyk o szerokim zakresie działania przez 10 dni oraz nystatynę, kotrimoksazol, pantoprazol. Biorcy CMV negatywni, którzy otrzymali przeszczep od CMV pozytywnego dawcy otrzymywali profilaktykę valgancyklowirem. Seronegatywni biorcy, którym przeszczepiono kończynę od sero-negatywnego dawcy nie otrzymywali profilaktyki. W pozostałych przypadkach: biorca (+)/ dawca (+) lub biorca (+)/dawca (-) kontrolowana była wiremia i w razie potrzeby stosowano leczenie wyprzedzające gancyklowirem lub valgancyklowirem. Efektywność leczenia immunosupresyjnego, poza oznaczaniem poziomu takrolimusu, oceniano na podstawie wyglądu skóry (przede wszystkim rumień, obrzęk, wysypka), wykonywania biopsji protokolarnych oraz ze wskazań klinicznych. Stan naczyń badano metodą Dopplera. Objawy uboczne stosowanego leczenia oceniano na podstawie objawów klinicznych oraz wskaźników hematologicznych i biochemicznych. Epizody ostrego odrzucania i ich leczenie W okresie pierwszego roku po przeszczepieniu VCA objawy ostrego odrzucania skóry stwierdzano u 80% biorców. W odróżnieniu od przeszczepów narządowych, odrzucanie to jest łatwo i wcześnie rozpoznawane. Zmiana wyglądu skóry oraz łatwość wykonania biopsji dają możliwość szybkiego wdrożenia leczenia. U ponad 50% chorych epizody ostrego odrzucania nawracają. W ośrodku trzebnickim częstość ostrego odrzucania skóry rozpoznawana na podstawie protokolarnych biopsji była dość wysoka, natomiast jawne klinicznie odrzucanie (widoczne zmiany skórne) stwierdzono u 3 chorych: u jednego z przeszczepieniem obydwu rąk we wczesnym okresie po zabiegu transplantacji, u drugiego było związane z odstawieniem kortykosteroidów powyżej 2 lat po przeszczepieniu, a u trzeciego z samowolną redukcją takrolimusu do połowy poprzednio stosowanej dawki w 6.-tym roku po transplantacji. Kliniczne objawy ostrego komórkowego odrzucania skóry charakteryzują się ogniskowymi lub rozsianymi zmianami grudkowo-plamistymi, rumieniem, obrzękiem, a w ciężkiej postaci złuszczaniem naskórka, owrzodzeniami i martwicą. Zmiany mogą także objąć skórę dłoni i łożysko paznokci. Histo-patologicznie ostre odrzucanie charakteryzuje się naciekiem komórkowym złożonym z komórek CD3, CD8, CD4, CD68 i CD20 (0.5–5% wszystkich komórek). Zgodnie z klasyfikacją Banff 2007 jest określane w skali czterostopniowej. Banff stopień I (łagodne ostre odrzucanie), jest rozpoznawany, gdy okołonaczyniowy naciek limfocytarny dotyczy skóry; stopień II (umiarkowane ostre odrzucanie) charakteryzuje się okołonaczyniowym naciekiem zapalnym obejmującym tkankę śródmiąższową i przestrzeń między skórą i naskórkiem i/lub dotyczy przydatków skóry; w stopniu III (ciężkie ostre odrzucanie) stwierdzany jest gęsty Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 161 161 2016-11-24 13:35:52 naciek zapalny z zajęciem naskórka, z apoptozą, dyskeratozą i/lub keratynolizą; stopień IV, najcięższy, jest nekrotycznym ostrym odrzucaniem z martwicą naskórka i innych struktur skóry prowadzące do utraty naskórka. Oprócz odrzucania komórkowego, po przeszczepie VCA obserwowano odrzucanie humoralne z dominującą rolą alloprzeciwciał. Opisano przypadek pacjenta, u którego 9 lat po przeszczepieniu obu rąk wystąpił ich obrzęk z zaburzeniem funkcji, ale bez zmian skórnych. W biopsji skóry stwierdzano agregaty limfocytów B oraz złogi C4d, a w surowicy przeciwciała anty-HLA swoiste dla dawcy (DSA- donor specific antibodies). Odrzucanie było oporne na standardowe leczenie. Pełną remisję zmian histologicznych oraz eliminację DSA uzyskano po leczeniu przeciwciałem anty CD20 (rituximab). Odrzucanie zależne od przeciwciał częściej występowało u wysokouczulonych pacjentów po przeszczepieniu twarzy. W leczeniu tych chorych stosowano plazmaferezy, dożylne wlewy immunoglobulin, eculizumab. Według International Registry for Hand and Composite Tissue Transplantation w leczeniu ostrego odrzucania u 60% raportowanych chorych stosowano bolusy metyloprednizolonu, u 30% zwiększano doustne dawki prednizonu, u 7,5% biorców ze steroidoopornym odrzucaniem stosowano przeciwciała antylimfocytarne (ATG). Równocześnie chorzy otrzymywali leczenie miejscowe w postaci maści zawierającej tacrolimus lub kortykosteroidy. Często też zwiększano dawki podstawowych leków immunosupresyjnych. W drugim epizodzie ostrego odrzucania zawsze podawano wlewy metyloprednizolonu lub alternatywnie ATG. W jednym przypadku steroido i ATG-opornego odrzucania podano choremu alemtuzumab, który spowodował ustąpienie zmian histologicznych w skórze. Ostre odrzucanie nie było przyczyną utraty przeszczepionej kończyny u pacjentów zażywających leki immunosupresyjne. Natomiast, u chorych, którzy przestali zażywać leki, ostre odrzucanie doprowadziło do utraty funkcji i reamputacji kończyny. Takie powikłanie wystąpiło u pierwszego pacjenta przeszczepionego we Francji, w 1998 r. oraz u siedmiu z dwunastu chorych przeszczepionych w Chinach. W Ośrodku Transplantacyjnym w Trzebnicy, epizody ostrego odrzucania leczono wlewami metyloprednisolonu od 250-500 mg przez 3 dni oraz miejscowym stosowaniem takrolimusu i kortykosteroidów w postaci maści lub żelu. Dodatkowo wzmacniano podstawowe leczenie immunosupresyjne, zwiększając dawkę MMF i/lub kortykosteroidów. Przewlekłe odrzucanie Przewlekłe odrzucanie VCA jest wynikiem nieadherencji do immunosupresji i nawracającego ostrego odrzucania. Diagnoza przewlekłego odrzucania nie została ujęta w klasyfikacji Banff 2007. Do przewlekłego odrzucania można zakwalifikować, opisane przez Kaufman i wsp., zmiany w naczyniach kończyn, przypominające waskulopatię obserwowaną po transplantacji serca 162 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 162 2016-11-24 13:35:52 i nerek. Proliferację błony wewnętrznej tętnic i tętniczek z naciekiem komórkowym, okołonaczyniowe zwłóknienie, obserwowano, w różnym okresie czasu po transplantacji, u pięciu z sześciu chorych przeszczepionych w Louisville. U jednego z nich progresywne zwężenie, a w końcu zamknięcie światła naczyń spowodowało konieczność reamputacji kończyny. Progresywną waskulopatię, która także zakończyła się amputacją, obserwowano u pacjentów 36 miesięcy po allotransplantacji kolana. Możliwe są także inne manifestacje przewlekłego odrzucania VCA, jak atrofia mięśni i postępujące włóknienie skóry zaburzające funkcję kończyny. Regularnie powtarzane obrazowanie naczyń przy użyciu techniki UBM (ultrasound biomicroscopy) pozwala na wczesne wykrycie hiperplazji błony wewnętrznej w celu intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego. Podsumowanie Stosowane aktualnie leczenie immunosupresyjne, zbliżone do stosowanego w transplantacji nerek, nie chroni chorych przed ostrym komórkowym odrzucaniem skóry, odrzucaniem zależnym od przeciwciał, a także przed przewlekłym odrzucaniem w postaci progresywnej waskulopatii prowadzącej do niedokrwienia kończyny. Objawy uboczne leczenia zwiększające ryzyko chorób naczyniowo-sercowych, uszkodzenia nerek, rozwoju procesu nowotworowego, czy też oportunistycznych infekcji mogą wpłynąć na skrócenie czasu przeżycia tej grupy chorych, dla których przeszczep nie jest zabiegiem ratującym życie. Konieczna jest indywidualizacja leczenia immunosupresyjnego w oparciu o monitorowanie immunologiczne (między innymi: oznaczanie DSA, fenotypowanie limfocytów T i B, badanie testem ELISPOT produkcji interferonu gamma przez limfocyty T w odpowiedzi na antygeny dawcy). Szersze stosowanie unaczynionych alotransplantacji złożonych będzie możliwe po wprowadzeniu do praktyki klinicznej programów minimalizacji immunosupresji lub indukcji stanu tolerancji immunologicznej czy to poprzez wywołanie stabilnego mieszanego hematopoetycznego chimeryzmu uzyskanego za pomocą przeszczepienia komórek macierzystych szpiku dawcy narządu, czy też zastosowanie komórek regulatorowych T lub B, regulatorowych makrofagów, tolerogennych komórek dendrytycznych lub mezenchymalnych komórek pnia. Piśmiennictwo: 1. 2. 3. Bertrand AA, Sen S, Otake LR, Lee GK. Changing attitudes toward hand allotransplantation among North American hand surgeons. Ann Plast Surg. 2014;72 Suppl 1:S56-60. Brandacher G, Gorantla VS, Lee WP. Hand Allotransplantation. Semin Plast Surg 2010 ; 24: 11-7. Brandacher G. Minimizing immunosuppression in hand transplantation. Expert Rev Clin Immunol 2012; 8, 673. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 163 163 2016-11-24 13:35:52 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Boratyńska M, Obremska M, Małecki R et al. Impact of immunosuppressive treatment on the cardiovascular system in patients after hand transplantation. Transplant Proc. 2014; 46, 2890-93. Cendales LC, Kanitakis J, Schneeberger S. et al. The Banff 2007 working classification of skin-containing composite tissue allograft pathology. Am. J. Transplant 2008; 8(7), 1396–1400. Chen B1, Xu H, Corbin DR, Ildstad ST. A clinically feasible approach to induce delayed tolerance in recipients of prior kidney or vascularized composite allotransplants. Transplantation. 2012 Oct 15;94(7):671-8 Diefenbeck M, Nerlich A, Schneeberger S et al: Allograft vasculopathy after allogeneic vascularized knee transplantation. Transpl Int. 2011; 24:e1-5. Jablecki J, Kaczmarzyk L, Kaczmarzyk J, Chelmonski A. Unilateral arm transplant 28 years after amputation: fourteen-month result. Transplant Proc. 2011; 43:3563–5. Kanitakis J, Jullien D, Petruzzo P et al. Clinicopathologic features of graft rejection of the first human hand allograft Transplantation 2003; 76 688- 93 Kaufman CL, Ouseph R, Blair B, et al. Graft vasculopathy in clinical hand transplantation. Am J Transplant. 2012;12:1004–16. Kueckelhaus M, Fischer S, Seyda M. I wsp.:Vascularized composite allotransplantation: current standards and novel approaches to prevent acute rejection and chronic allograft deterioration. Transplant International 2016; 29: 655-662. Leonard DA, Kurtz JM, Cetrulo CL Jr. Achieving immune tolerance in hand and face transplantation: a realistic prospect? Immunotherapy. 2014; 6(5):499-502. MacKay BJ, Nacke E, Posner M. Hand transplantation-a review. Bull Hosp Jt Dis, 2014; 72(1):76-88. Petruzzo P, Kanitakis J, Badet L, et al. Long-term follow-up in composite tissue allotransplantation: in-depth study of five (hand and face) recipients. Am J Transplant. 2011; 11:808–16. Ravindra KV, Ildstad ST. Immunosuppressive Protocols and Immunological Challenges Related to Hand Transplantation w: Brandacher G, Lee WP Edit, Hand Transplantation, Hand Clinics, 2011; 27 465- 477. Roth ES, Buck DG, Gorantla VS, et al. The role of imaging in patient selection, preoperative planning, and postoperative monitoring in human upper extremity allotransplantation. J Transplant. 2014; 2014:169546. Schneeberger S, Gorantla VS, Brandacher G, i wsp. Upper-extremity transplantation using a cell-based protocol to minimize immunosuppression. Ann Surg. 2013; 257(2):345-51. Sicard A, Kanitakis J, Dubois V i wsp.: An integrated view of immune monitoring in vascularized composite allotransplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2016; 21:516-22. The International Registry on Hand and Composite Tissue Transplantation. Dostępne http://www.handregistry.com Unadkat JV, Schneeberger S, Horibe EH, et al. Composite tissue vasculopathy and degeneration following multiple episodes of acute rejection in reconstructive transplantation. Am J Transplant 2010; 10: 251. Weissenbacher A, Loupy A, Chandraker A, Schneeberger S: Donor-specific antibodies and antibody-mediated rejection in vascularized composite allotransplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2016; 21:510-15. Yamada Y, Benichou G, Cosimi AB, Kawai T. Tolerance induction after organ transplantation, “delayed tolerance,” via the mixed chimerism approach. Planting flowers in a battle field. Chimerism. 2012; 3(1): 24–28. 164 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zalecenia_immunopresyjne.indd 164 2016-11-24 13:35:52
