Wydalanie leków
advertisement
Wydalanie leków i ich metabolitów Wydalanie leków i ich metabolitów przez organizm ludzki zachodzi poprzez: • nerki – większość leków – w postaci niezmienionej albo jako rozpuszczalne w wodzie metabolity • wątrobę i żółć – niektóre leki – wydzielane do żółci podlegają później często wtórnej reabsorpcji z jelit • płuca – substancje lotne np. gazy znieczulające • mleko, pot, ślina – w mniejszym stopniu Najważniejszym mechanizmem wydalania leków i ich metabolitów jest eliminacja przez nerki. Niektóre substancje (np. penicylina) przechodzą szybko i niemal całkowicie z krwi do nerek a inne (np. diazepam) bardzo powoli. Produkty metabolizmu (reakcji I i II fazy) zawsze przechodzą szybciej do nerek niż związki macierzyste. Za eliminację leków w nerkach odpowiedzialne decydują 3 mechanizmy: • filtracja kłębuszkowa • czynne wydzielanie i reabsorpcja kanalikowa • bierna dyfuzja przez nabłonek kanalików Filtracja kłębuszkowa • Filtracji przez kłębuszki nerkowe ulega ok. 20% przepływającej przez nerki krwi. • Do przesączu pierwotnego przedostać się mogą jedynie cząsteczki leków o masie cząsteczkowej do 20 000. Dlatego większość leków przesącza się bez problemów. • Jeśli jednak lek w dużym stopniu związany jest z albuminami (m. cz. 68 000), to nie przechodzi do przesączu a jego klirens jest odpowiednio mniejszy. • Na filtrację kłębuszkową mają wpływ czynniki zmieniające przepływ nerkowy. 1 Czynne wydzielanie kanalikowe i reabsorpcja • 80% krwi przepływającej przez nerki przechodzi przez naczynia włosowate okołokanalikowe kanalika proksymalnego. Z nich do światła kanalika transportowane są leki. • Ponieważ leki transportowane są z wykorzystaniem mechanizmu transportu aktywnego (a więc także wbrew gradientowi stężeń) czynne wydzielanie kanalikowe jest najbardziej efektywnym mechanizmem eliminacji leków przez nerki – stężenie leku w osoczu może zmniejszyć się nawet do wartości bliskich zera. • Białka przenośnikowe można podzielić na dwie grupy w zależności od tego czy transportują leki o odczynie kwaśnym czy zasadowym. • W przeciwieństwie do filtracji kłębkowej, transport czynny osiąga duże wartości klirensu nawet jeśli lek jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (spadek stężenia wolnego leku w osoczu wskutek jego transportu do kanalika powoduje dysocjację leku z połączenia z albuminami i ponowny wzrost fazy wolnej) • Duża grupa leków korzystać może z tego samego układu transportującego, co powodować może zjawisko kompetycyjnego hamowania. Można to wykorzystać – np. probenecyd hamuje wydalanie penicyliny przedłużając w ten sposób jej działanie. Dyfuzja przez kanaliki nerkowe • Podczas przechodzenia przesączu przez kanalik dochodzi do biernej reabsorpcji wody (ok. 99% objętości pierwotnego przesączu ulega biernej reabsorpcji). • Jeśli ściana kanalika jest przepuszczalna dla cząsteczek danego leku zostanie on ponownie wchłonięty wraz z wodą. • Dlatego leki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach są tak wolno wydalane przez nerki. • Jeśli lek składa się z cząsteczek spolaryzowanych, a więc słabo przenikających przez ścianę kanalika – jego stężenie w świetle kanalika będzie wielokrotnie wyższe niż w osoczu (glikozydy, aminoglikozydy). • Dla leków będących słabymi kwasami lub zasadami kluczowe znaczenie dla tego mechanizmu ma pH moczu – w moczu kwaśnym gromadzić się będą słabe zasady, a w moczu zasadowym – słabe kwasy. 2 Klirens nerkowy Klirens nerkowy jest to objętość osocza ulegająca całkowitemu oczyszczeniu przez nerki z danej substancji w jednostce czasu (minuta). C V CL = m m Co Cm – stężenie leku w moczu Vm – objętość moczu Co – stężenie leku w osoczu Czyli klirens leku równy np. 20 ml/min oznacza, że w ciągu minuty z danego leku oczyszczane jest całkowicie 20 ml osocza. Przepływ krwi przez: Nerki Kłębuszki nerkowe (20%) ~ 600 ml/min ~ 120 ml/min W związku z tym: Substancje • wydalane wyłącznie poprzez przesączanie kłębuszkowe • nie wchłaniane zwrotnie w kanalikach będą miały klirens nerkowy ok. 120 ml/min (inulina) Substancje • wydalane poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz wydalanie czynne w kanalikach • nie wchłaniane zwrotnie w kanalikach będą miały klirens nerkowy ok. 600 ml/min (kwas p-aminohipurowy) Substancje • wchłaniane zwrotnie w kanalikach będą miały niski klirens nerkowy (nawet poniżej 1 ml/min) 3 Pacjenci z niewydolnością nerek powinni mieć korygowaną dawkę leku w zależności od wyliczonego klirensu kreatyniny endogennej wg wzoru: klirens kreatyniny Dawka = Dawka normalna × 100 ml / min Wzór ten jest odpowiedni jedynie dla leków wydalanych w całości przez nerki. Jeśli lek jest wydalany także w inny sposób należy uwzględnić tylko frakcję wydalaną przez nerki. Wydalanie z żółcią • • • • Komórki wątrobowe wydzielają do żółci różnorodne substancje zarówno na drodze dyfuzji biernej jak i aktywnego transportu. Leki lipofilne oraz sprzężone formy leków hydrofilnych (szczególnie z kw. glukuronowym) gromadzą się w ten sposób w żółci i z nią dostają się do jelita. W jelicie kwas glukuronowy zwykle się odszczepia, uwalniając aktywną postać leku, która po ponownym wchłonięciu z jelita może ten cykl powtórzyć. Cykl ten nazywa się krążeniem jelitowo-wątrobowym. Mechanizm ten może przedłużyć działanie niektórych leków, takich jak morfina czy etynyloestradiol 4
