STRESZCZENIE

STRESZCZENIE
STRESZCZENIE
Poszukiwanie nowych form jest obecnie jedną z podstaw procesu rozwoju kandydata na
lek i stanowi ważną część zarządzania cyklem życiowym produktu farmaceutycznego.
Otrzymanie najkorzystniejszej z punktu widzenia właściwości fizykochemicznych postaci
substancji leczniczej przez firmę innowacyjną najczęściej skutkuje uzyskaniem bardzo
wartościowej wieloletniej wyłączności na jej produkcję. Natomiast nieprawidłowo
przeprowadzony skrining i nieudana strategia patentowa otwierają nowe możliwości dla firm
konkurencyjnych.
Skrining
nowych
odmian
polimorficznych
stanowi
zatem
integralną
część
opracowywania potencjalnie leczniczej substancji. Procedurę tę należy przeprowadzać od
początku rozwoju związku (badania przedkliniczne) aż do zaawansowanych etapów fazy
2 i 3. Poszukiwanie nowych postaci substancji czynnych wiąże się przeprowadzeniem szeregu
eksperymentów i badań, w tym również badań fizykochemicznych. Konwencjonalna metoda
skriningowa wymaga konieczności przeprowadzenia kilkudziesięciu lub nawet kilkuset
krystalizacji. Opracowanie i wprowadzenie do praktyki nowej i szybkiej metody
poszukiwania nowych form substancji czynnej (API) umożliwiłoby znaczne uproszczenie tej
procedury przy jednoczesnym skróceniu czasu poświęconego na etap skriningu.
Ciągłe dążenie firm farmaceutycznych do obniżania kosztów wytworzenia substancji
leczniczej skłania do nieustających poszukiwań cząsteczek, których proces otrzymywania nie
będzie przysparzał problemów technologicznych, natomiast sama substancja będzie stabilna
zarówno chemicznie jak i fizycznie. W przypadku firm generycznych istotne jest uzyskanie
modyfikacji znanej substancji leczniczej o lepszych właściwościach fizykochemicznych
(przede wszystkim wykazującą większą rozpuszczalność w wodzie).
Głównym celem pracy było wyselekcjonowanie i otrzymanie nowych postaci substancji
farmaceutycznych o lepszych możliwościach terapeutycznych. Korzystniejsze właściwości
terapeutyczne osiąga się miedzy innymi na drodze poprawy rozpuszczalności. Jako substancję
modelową wybrano baklofen, który posiada dwie opisane w doniesieniach patentowych
formy polimorficzne, jeden hydrat i chlorowodorek, wszystkie dopuszczone jako środki
terapeutyczne (oraz inne, niedopuszczone formy). Krystalizacja baklofenu niesie pewne
komplikacje technologiczne, charakteryzuje się on również niewielką rozpuszczalnością w
wodzie.
Badania prowadzone w ramach niniejszej rozprawy doktorskiej dotyczyły poszukiwań
nowych postaci baklofenu o korzystniejszych właściwościach fizykochemicznych. Dlatego
w pracy poszukiwano techniki, która w sposób trafny i szybki pomogłaby znaleźć substancję
o pożądanych właściwościach. W rozprawie wykorzystano i opisano metody przewidywania
STRESZCZENIE
i skriningu nowych form krystalicznych w sposób szybki i ekonomiczny z wykorzystaniem
narzędzi komputerowych (Polymorph Predictor) oraz technik ucierania substancji aktywnej
bez dodatku rozpuszczalnika, jak i „na mokro” (SDG – Solvent Drop Grinding).
W części teoretycznej pracy scharakteryzowano postacie ciała stałego oraz opisano
oddziaływania występujące pomiędzy cząsteczkami budującymi to ciało stałe. Obszerny
rozdział poświęcono zjawisku polimorfizmu substancji leczniczych skupiając się na poznaniu
zależności pomiędzy różnymi formami polimorficznymi oraz przemian jakim ulegają.
Opisano również proces krystalizacji jako kluczowy etapy decydując o późniejszych
właściwość fizykochemicznych API. W odrębnym rozdziale opisano podstawy rozpuszczania
ciał stałych. W pracy dokonano szczegółowego przeglądu literatury dotyczącego poprawy
właściwości fizykochemicznych substancji oraz metod poszukiwania nowych postaci API.
substancji leczniczych oraz omówiono możliwości wprowadzenia substancji aktywnej na
nośnik. Ponadto przedstawiono metody fizykochemiczne charakterystyki materiałów
hybrydowych oraz badania dostępności farmaceutycznej Szczególną uwagę poświęcono
zjawisku polimorfizmu oraz przemianom jakim one ulegają.
W
części
eksperymentalnej
dokonano
charakterystyki
materiałów
wyjściowych
wykorzystanych do otrzymania nowych postaci baklofenu oraz opisano metodykę ich otrzymywania.
Otrzymane związki scharakteryzowano wykorzystując szereg metod analitycznych np.
rentgenografię mono- i polikrystaliczna, różnicową kalorymetrię skaningową (DSC),
spektroskopię w podczerwieni oraz wysokosprawną chromatografię cieczową. Dostępną
w literaturze metodę analityczną HPLC badania czystości dostosowano do ilościowego
oznaczenia otrzymanych związków biologicznie aktywnych w płynach ustrojowych.
Tematyka podjęta w ramach niniejszej rozprawy oprócz elementów poznawczych miała
duże znaczenie praktyczne. W ramach niniejszej rozprawy opracowano nową, nieopisaną
dotychczas strategię poszukiwania nowych postaci substancji leczniczej oraz metodę ich
otrzymywania. Zastosowanie metody ucierania na mokro pozwoliło wyznaczyć obiecujące
układy baklofen–substancja pomocnicza (komponent). Opracowano schemat postepowania
pozwalający na usprawnienie procesu poszukiwania nowych form substancji czynnych,
znacząco go upraszczając przy jednoczesnej redukcji zużycia rozpuszczalników stanowi
ciekawą alternatywę dla standardowych metod skriningu.
Opisana w rozprawie strategia postępowania okazała się być skuteczna i pozwoliła na
uzyskanie i pełne scharakteryzowanie 8 nowych związków baklofenu. Otrzymane substancje
najczęściej wykazywały znacząco korzystniejsze właściwości zarówno fizykochemiczne (tzn.
rozpuszczalność) jak i procesowe w porównaniu z baklofenem.
Słowa kluczowe: polimorfizm, baklofen, poszukiwanie nowych postaci substancji leczniczej,
STRESZCZENIE