Ocena zależności poziomu antygenu Ca 125 od nikotynizmu u

PRACE ORYGINALNE
Ewa Posadzka
Robert Jach
Dorota Babczyk
Anna Knafel
Kazimierz Pityński
Ocena zależności poziomu antygenu Ca 125
od nikotynizmu u pacjentek z łagodnymi
guzami jajników, w tym z torbielami
endometrialnymi
The assessment of the dependence between antigen
CA 125 and nicotinism in patients with benign ovarian
tumors including endometrial cysts
Klinika Ginekologii i Onkologii,
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Kierownik:
Prof. Dr hab. n. med. Antoni Basta
Dodatkowe słowa kluczowe:
nikotynizm
antygen Ca 125
guzy łagodne jajnika
Additional key words:
nicotinism
antigen Ca 125
benign ovarian tumor
Adres do korespondencji:
Ewa Posadzka
Klinika Ginekologii I Onkologii
Ul. Kopernika 23, 31-501 Kraków, Polska
Tel: +48124248560,
fax.: +48 12 424 85 64
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 6
Antygen Ca 125 jest markerem
wykorzystywanym przede wszystkim
w różnicowaniu guzów łagodnych
i złośliwych oraz w monitorowaniu
leczenia raka jajnika. Rozpatrywany
jako osobny marker wykazuje niską
czułość i swoistość w diagnozowaniu
raka jajnika, jednak w połączeniu z
innymi markerami może być skutecznie zastosowany, szczególnie
u kobiet po przebytej menopauzie.
Podwyższone poziomy antygenu Ca
125 w surowicy krwi stwierdzamy w
chorobach onkologicznych jak i nieonkologicznych. Wciąż trwają badania
nad poszukiwaniem czynników środowiskowych mogącymi wpływać na
poziom antygenu Ca 125 a tym samym
na ocenę zastosowania tego markera w
diagnostyce chorób ginekologicznych
i onkologicznych.
Cel badania: Celem niniejszego
badania jest próba oszacowania wpływu nikotynizmu na poziom antygenu
Ca 125 w surowicy krwi u pacjentek
z rozpoznanymi łagodnymi guzami
jajników, w tym z torbielami endometrialnymi.
Materiały i metody: Do badania
zakwalifikowano 174 pacjentki w wieku
16-85 lat, u których rozpoznano łagodnego guza jajnika/ów. U wszystkich
pacjentek oceniono przedzabiegowo
poziom antygenu Ca 125 w surowicy
krwi oraz zebrano wywiad dotyczący
nikotynizmu. Wykonano również ultrasonograficzne badanie dopochwowe uzyskując wstępne rozpoznanie.
Pacjentki palące i niepalące zakwalifikowano do grupy z potwierdzonymi
histopatologicznie torbielami o charakterze endometrialnym oraz grupy z innymi niż endometriotyczne, łagodnymi
guzami jajnika/ów.
Wyniki: Po analizie statystycznej
nie wykazano zależności pomiędzy
poziomem antygenu Ca 125 a nikotynizmem w żadnej z grup. Dodatkowa
analiza z podziałem na pacjentki przed
i po przebytej menopauzie również
nie wykazała istotnej statystycznie
Cancer antigen CA-125 is a marker
that is primarily used to differentiate
benign from malignant tumors as well
as to monitor response to ovarian
cancer treatment. Taken as a separate
marker, it displays low sensitivity and
specificity in ovarian cancer diagnosis;
however, in combination with other
markers it may be successfully applied
especially in postmenopausal women.
Elevated CA-125 levels in blood serum indicate cancerous as well as
non-cancerous diseases. Research
aiming to determine environmental
factors that may have influence on
antigen CA-125 level, and thus on the
assessment of this marker’s application in gynecological and oncological
diseases continues.
Objectives: the aim of the present
research is an attempt to estimate the
influence of nicotinism on antigen
CA-125 in blood serum in patients
with diagnosed benign ovarian tumors
including endometrial cysts.
Material and methods: 174 women
aged 16-85 years with diagnosed
benign ovarian tumor were qualified
for the study. In all patients level of
antigen CA-125 in blood serum was assessed preoperatively and nicotinism
history was taken. Also transvaginal
ultrasound was performed to obtain
preliminary diagnosis. Smoking and
non-smoking patients were classified
into two groups, namely of those with
histopathologically confirmed cysts of
endometrial type and those with nonendometrial benign ovarian tumors.
Results: statistical analysis did not
prove any dependence between the
CS-125 antigen level and nicotinism
in any of these groups. Also additional
analysis with division into premenopausal and postmenopausal patients
did not determine any statistically
significant dependence.
Conclusion: Nicotinism does not
significantly influence the CA-125
antigen level in patients with benign
ovarian tumors or endometrial cysts.
319
zależności.
Wnioski: Nikotynizm nie wpływa istotnie na poziom
antygenu CA 125 u pacjentek z łagodnymi guzami jajnika/
ów i torbielami endometriotycznymi. Niewykluczony jest
jednak związek pomiędzy stopniem nasilenia nałogu a jego
wpływem na poziom antygenu Ca 125 w surowicy krwi.
320
podwyższony poziom Ca 125 w surowicy
krwi. Większość badań dotyczących oceny
czynników środowiskowych pozostających
w korelacji z poziomem Ca 125 obejmowało
kobiety po przebytej menopauzie, bez wywiadu w kierunku schorzeń onkologicznych
i przewlekłych.
Cel badania
Celem niniejszego badania była próba
oceny wpływu nikotynizmu na poziom antygenu Ca 125 w surowicy krwi u pacjentek z
rozpoznanymi guzami łagodnymi jajników,
w tym torbieli endometrialnych.
Materiały i metodyka
Badanie przeprowadzono w grupie 174
pacjentek w wieku 16-85 lat z potwierdzonymi w badaniu histopatologicznym guzami
łagodnymi jajnika/ów, w tym z rozpoznanymi
histopatologicznie torbielami endometrialnymi. Wszystkie pacjentki poddano leczeniu
operacyjnemu w latach 2011-2012 w Klinice Ginekologii i Onkologii w Krakowie. Na
przeprowadzenie badania uzyskano zgodę
Komisji Bioetycznej Collegium Medicum UJ.
Za kryteria wykluczające z badania uznano:
wywiad onkologiczny, przewlekłe stany chorobowe wątroby, nerek, trzustki, mięśniaki
macicy, stosowanie hormonoterapii w tym
hormonalnej antykoncepcji. Do badania
nie kwalifikowano również pacjentek po
przebytym usunięciu macicy. U wszystkich
pacjentek po zebraniu wywiadu, w tym
uzyskaniu danych dotyczących nikotynizmu,
wykonano badanie ultrasonograficzne przy
użyciu głowicy wolumetrycznej dopochwowej 2D/3D/4D 5-9 MHz aparatu Voluson
E6, potwierdzając obecność guza jajnika o
ultrasonograficznych cechach zmian łagodnych. W okresie przedzabiegowym pobrano
10 ml surowicy krwi na badanie poziomu
antygenu Ca 125. Za prawidłowe poziomy
antygenu Ca 125 ustalono wartości poniżej 35 U/ml. Pooperacyjny wynik badania
histopatologicznego pozwalał ostatecznie
zakwalifikować pacjentki do grupy z torbielami endometriotycznymi (n-85) oraz grupy
z innymi guzami łagodnymi (n-99).
Do analizy statystycznej użyto testów
z programu STATISTICA, w tym do oceny
zależności pomiędzy poziomem antygenu
Ca 125 a grupami pacjentek palących vs.
niepalących testu Chi-kwadrat Pearsona.
Poziom istotności statystycznej ustalono na
poziomie p< 0,05.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 174 pacjentek w wieku 16-85 lat (mediana 37 lat).
Grupę pacjentek z potwierdzoną endometriozą stanowiły 85 kobiet (49%), wśród
których 41 (48%) było palących a 44 (52%)
niepalących. Grupę z guzami łagodnymi
innymi niż endometriotyczne utworzyło 99
pacjentek (51%), wśród których 45 (51%)
było palących, a 43 (49%) niepalących. U
101 (58%) pacjentek poziom Ca125 był w
normie (<35 U/ml), pozostałe wyniki były
powyżej normy (max. poziom antygenu Ca
125-500 U/ml) (Ryc. 1).
Rozkład poziomu antygenu Ca 125 w
Tabela I
Charakterystyka badanej grupy (n-174).
Characteristics of the study patients.
Mediana
Min.
Max.
Wiek (lata)
37
16
85
średnica zmian (mm)
50
15
290
Poziom Ca 125 (U/ml)
27
0
500
Nikotynizm (sztuki/dzień)
8
1
40
Rozkład stężenia CA125 w badanej grupie
w zależności od narażenia na dym papierosowy
Niepalące
Palące
25
liczba pacjentek
Wstęp
Antygen Ca 125 (Cancer Antigen 125)
jest glikoproteiną o wysokim ciężarze
molekularnym kodowaną przez gen MUC
2 występujący na chromosomie 19, a rozpoznawanym przez przeciwciało monoklonalne OC 125. Zastosowanie tego markera
w medycynie jest powszechne, zwłaszcza
w onkologii, gdzie oznaczenie antygenu
Ca 125 wraz z HE4 (Human Epididymis
Protein 4), składa się na algorytm ROMA
(Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)
wspomagający różnicowanie guzów łagodnych od złośliwych [1]. Izolowana ocena
poziomu antygenu nie wykazuje właściwej
swoistości i czułości we wczesnym rozpoznawaniu raka [2], jednak monitorowanie
poziomu antygenu znalazło zastosowanie
w ocenie efektów leczenia raka jajnika oraz
wstępnym różnicowaniu charakteru guzów
przydatków [3]. Podwyższony poziom antygenu Ca 125 stwierdza się w schorzeniach
onkologicznych (rak jajnika, rak oskrzela,
trzustki, piersi, jelita, nerki) [4], w niezłośliwych schorzeniach ginekologicznych tj.
endometrioza, mięśniaki macicy, jak również
w stanach patologicznych dotyczących
innych narządów (np. w niewydolności
nerek czy zapaleniu trzustki). Powszechnie
stosowany przede wszystkim w monitorowaniu efektów leczenia cytostatykami
raka jajnika [5], poziom antygenu Ca 125
może być uzależniony od wielu czynników
środowiskowych, m.in. od wieku [6], rasy
[7], masy ciała, palenia papierosów czy
zastosowania hormonoterapii [8]. Wykazano
podwyższony poziom antygenu u kobiet
starszych, z późno przebytą menopauzą,
z nikotynizmem w wywiadzie i stosujących
hormonoterapię. Co ciekawe, niektóre z
wymienionych czynników demograficznych
tj. rasa biała, starszy wiek, pokrywają się
z czynnikami ryzyka występowania raka
jajnika [9]. Poziom antygenu Ca125 wzrasta
wraz z wiekiem u kobiet przed okresem
menopauzy [10] stosujących hormonoterapię [11], a szczególnie estrogenoterapię
po zabiegu usunięcia macicy [12]. Z kolei u
badanych kobiet po przebytej menopauzie
poziom antygenu Ca 125 malał i nie wykazywał zależności od wieku. Szczególnie
niskie wartości tego markera odnotowano u
kobiet po usunięciu trzonu macicy. Odwrotną
zależność stwierdzono u pacjentek otyłych,
u których zaznaczyła się ujemna korelacja
pomiędzy stopniem otyłości a poziomem Ca
125 w surowicy krwi [13]. Wynikało to prawdopodobnie z większej objętości osocza u
pacjentek z otyłością, co obniżało poziom
tego antygenu. Aktywne palenie papierosów również stanowiło czynnik redukujący
poziom antygenu w surowicy krwi, pośrednio, prawdopodobnie poprzez nasilenie
aktywności enzymów wątrobowych a co za
tym idzie, przyspieszając degradacje Ca
125 [14]. Nie dotyczyło to pacjentek z paleniem w wywiadzie, u których stwierdzono
However, the connection between the addiction severity
and its influence on antigen CA-125 in blood serum cannot
be excluded.
20
15
10
5
0
0-9
10-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
90-99
>=100
poziom CA125 [U/ml]
Rycina 1
Rozkład wartości Ca 125 w badanej grupie (n-174).
Ca-125 antigen value distribution in the studied group (n-174).
E. Posadzka i wsp.
Rozkład poziomu CA125 u kobiet palącyc i niepalących
w grupie pacjentek z endometriozą
450
poziom CA125 [U/ml]
400
350
300
250
niepalące
200
palące
150
100
50
Omówienie
Otrzymane w analizie wyniki nie pokrywają się z obecnie uzyskiwanymi wynikami
badań nad wpływem czynników środowiskowych na poziom antygenu Ca 125 w
surowicy krwi. W analizie Johnson i wsp.
[15] wykazano negatywną korelację pomiędzy paleniem papierosów a poziomem
antygenu Ca 125 u kobiet po menopauzie.
Badanie przeprowadzono na populacji 25,
608 kobiet zdrowych, bez wywiadu w kierunku schorzeń onkologicznych i przewlekłych.
Podobne wyniki otrzymał Pauler i wsp. [14].
W analizie statystycznej w tym badaniu
uwzględniono jednak pacjentek z wywiadem
w kierunku raka jajnika lub innych nowotworów. Identyczne z uzyskanymi w naszym
badaniu wynikami otrzymał natomiast Green
i wsp. [16]. Badanie przeprowadzono na
zasadach badania przesiewowego i obejmowało badanie poziomu antygen w populacji
496 zdrowych dawców krwi. Również Hornstein i wsp. [17] uzyskali zbliżone wyniki, a
ich badanie opierało się właśnie na grupie
pacjentek z nieonkologicznymi schorzeniami
ginekologicznymi, w tym m.in. z rozpoznanymi łagodnymi guzami jajników. Biorąc
pod uwagę uzyskane w badaniu wyniki,
wydaje się, iż rodzaj łagodnego guza jajnika
(endometriotyczny vs. inny guz łagodny) nie
wpływa na zależność nikotynizm-poziom
antygenu Ca 125.
W najnowszych badaniach analizujących ujemny wpływ nikotynizmu na poziom
antygenu Ca 125 postuluje się mechanizm
aktywizowania przez nikotynę enzymów
wątrobowych przyspieszających degradację antygenu. Fakt zależności poziomu
Ca 125 od funkcji wątroby sugeruje wiele
badań [18,19]. Z kolei wpływ nikotynizmu
na czynność wątroby ocenili Wannamethee
i wsp. [20] oraz Park i wsp. [21]. W obu baPrzegląd Lekarski 2014 / 71 / 6
53
51
48
46
43
42
40
40
38
37
37
35
35
34
33
32
31
30
28
27
26
16
0
wiek (lata)
Rycina 2
Rozkład wartości antygenu Ca 125 w grupie pacjentek z torbielami endometrialnymi.
Ca 125 antigen value distribution in group with endometrial cysts.
Rozkład poziomu CA125 u kobiet palącyc i niepalących
w grupie pacjentek z łagodnym guzem jajnika
poziom CA125 [u/ml]
250
200
150
niepalące
palące
100
50
24
85
74
66
63
60
58
51
48
48
45
40
40
36
33
32
30
29
27
25
25
23
0
17
poszczególnych grupach przedstawiono na
Rycinach 2 i 3. Charakterystykę całej grupy
przedstawiono w Tabeli I.
Zbadano zależność pomiędzy poziomem antygenu Ca 125 a faktem palenia
papierosów w obu grupach pacjentek. W
grupie pacjentek z torbielami endometriotycznymi nie wykazano statystycznie znamiennej zależności pomiędzy nikotynizmem
a poziomem antygenu Ca 125 (p -0, 67)
(Tab. II). Podobnie w grupie z rozpoznanymi
guzami łagodnymi innymi niż endometriotyczne, również nie stwierdzono znamiennej
statystycznie zależności pomiędzy faktem
palenia a poziomem antygenu Ca 125 (p- 0,
34) (Tab. III). Dodatkowo przeprowadzono
analizę zależności pomiędzy poziomem
antygenu a nikotynizmem z uwzględnieniem
przebytej menopauzy. Liczebność grupy
pacjentek po menopauzie wynosiła 100
osób ( 57%) w tym palących -37 ( 21%),
niepalących -42 pacjentki (24%). Grupa
pacjentek przed menopauzą wynosiła 73
osoby (42%), w tym palące- 55 (31, 6%), niepalące -45 (25,8%). Uzyskano następujące
wyniki: nie stwierdzono zależności pomiędzy
nikotynizmem a poziomem antygenu Ca 125
u pacjentek palących i niepalących przed
menopauzą (p-0, 41) (Tab. IV). Zależności
istotnej statystycznie nie potwierdzono także
dla pacjentek palących i niepalący po przebytej menopauzie (p-0, 88) (Tab. V).
wiek [lata]
Rycina 3
Rozkład wartości antygenu Ca 125 w grupie pacjentek z łagodnymi guzami jajnika, innymi niż torbiele endometrialne.
Ca 125 antigen value distribution in group with benign tumors other than endometrial cysts.
Tabela II
Analiza zależności pomiędzy poziomem antygenu Ca 125 a nikotynizmem u pacjentek z torbielami endometrialnymi.
Analysis of dependence between antigen Ca-125 level and nicotinism in patients with endometrial cysts.
Tabela III Analiza zależności pomiędzy poziomem antygenu Ca 125 a nikotynizmem u pacjentek z guzami
łagodnymi, innymi niż torbiele endometrialne.
Analysis of dependence between antigen CA-125 level and nicotinism in patients with benign tumors other than
endometrial cysts.
321
daniach wykazano znaczący wpływ palenia
papierosów na funkcjonowanie wątroby, ale
analizie poddano pacjentów wypalających
średnio 20-40 papierosów/dobę. W przeprowadzonym przez nas badaniu średnia liczba
papierosów wypalanych przez pacjentki wynosiła 8 sztuk/dobę. Uzyskany brak korelacji
pomiędzy nikotynizmem a poziomem antygenu Ca 125 sugerowałby niedostateczna
stymulację pracy wątroby przez stosunkowo
niską liczbę papierosów wypalanych na
dobę przez pacjentki poddane analizie. W
związku u z tym, za uzasadnione wydaje się
ustalenie średniej liczby papierosów/dobę,
powyżej której możemy rozpatrywać wpływ
nikotynizmu na poziom antygenu Ca 125.
Biorąc pod uwagę uzyskane przez nas wyniki oraz analizy Wannamethee i Parka, za
potencjalnie znamienną dla oceny poziomu
antygenu Ca 125 należałoby uznać wartość
minimum 20 -stu papierosów na dobę. Prawdopodobnie dopiero taka wartość minimalna
może wykazywać wpływ na poziom markera. Ustalenie granicznej wartości pozwoliłoby na bardziej precyzyjne diagnozowanie
pacjentek przygotowywanych do zabiegów
z rozpoznaniem guzów jajnika, oraz bardziej
wiarygodny monitoring chorych w trakcie
leczenia raka jajnika.
Wnioski
Niewielkie nasilenie nikotynizmu nie
wpłynie istotnie na poziom antygenu Ca
125 u pacjentek z łagodnymi guzami jajnika,
niezależnie od rodzaju guza. W ocenie zależności pomiędzy poziomem antygenu Ca
125 a nikotynizmem u kobiet z łagodnymi
guzami jajników należy raczej brać pod
uwagę liczbę wypalanych papierosów/dobę,
niż sam fakt nikotynizmu. Powołując się na
przedstawione piśmiennictwo, za znamienną dla korelacji z poziomem antygenu liczbę
wypalanych papierosów można wstępnie
uznać poziom minimum 20 sztuk na dobę.
Ostateczne ustalenie wartości referencyjnej
wymaga jednak dalszych badań.
Piśmiennictwo
1. Ruggeri G1, Bandiera E, Zanotti L, Belloli S,
Ravaggi A. et al: HE4 and epithelial ovarian cancer:
comparison and clinical evaluation of two immunoassays and a combination algorithm. Clin Chim Acta
2011; 412: 1447-1453.
2. Duffy MJ1, Bonfrer JM, Kulpa J, Rustin GJ, Soletormos G. et al: Ca 125 in ovarian cancer: European
group on tumor markers guidelines for clinical use.
Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 679-691.
3. Wilbaux M, Hénin E, Oza A, Colomban O, PujadeLauraine E. et al: Prediction of tumor response
induced by chemotherapy using modeling of Ca-125
kinetics in recurrent ovarian cancer patients. Br J
Cancer 2014; 110: 1517- 1524.
4. Lucarelli G, Ditonno P, Bettocchi C, Vavallo A,
Rutigliano M. et al: Diagnostic and prognostic role of
preoperative circulating CA 15-3, Ca 125, and beta-2
microglobulin in renal cell carcinoma. Dis Markers.
2014; Published online Feb 17
5. Verheijen RH, Mensdorff-Pouilly S, van Kamp
GJ, Kenemans P: Ca 125: fundamental and clinical
aspects. Semin Cancer Biol. 1999; 9: 117–124.
322
Tabela IV
Analiza zależności pomiędzy poziomem antygenu Ca 125 a nikotynizmem u pacjentek przed menopauzą z
łagodnymi guzami jajników, w tym torbielami endometrialnymi.
Analysis of dependence between antigen Ca-125 level and nicotinism in premenopausal women with benign tumors
and endometrial cysts.
Tabela V
Analiza zależności pomiędzy poziomem antygenu Ca 125 a nikotynizmem u pacjentek po przebytej menopauzie
z łagodnymi guzami jajników, w tym torbieli endometrialnych.
Analysis of dependence between antigen Ca-125 level and nicotinism in postmenopausal women with benign tumors
and endometrial cysts.
6. Crump C, McIntosh MW, Urban N, Anderson G,
Karlan BY: Ovarian cancer tumor marker behavior
in asymptomatic healthy women: Implications for
screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;
9: 1107–1111.
7. Park Y, Kim Y, Lee EY, Lee JH, Kim HS: Reference ranges for HE4 and Ca125 in a large Asian
population by automated assays and diagnostic
performances for ovarian cancer. Int J Cancer 2012;
130: 1136-1144.
8. Cengiz B, Atabekoglu C, Cetinkaya E, Cengiz SD:
Effect of hormone replacement therapy on serum
levels of tumor markers in healthy postmenopausal
women. Maturitas 2003; 46: 301–306.
9. Jemal A1, Siegel R Ward E, Murray T, Xu J. et al:
Cancer statsistics 2006 CA Cancer J Clin. 2006;
56: 106-130.
10. Grover S1, Quinn MA, Weideman P, Koh H: Factors
influencing serum Ca 125 antigens levels in normal
women. Obstet Gynecol. 1992; 79: 511-514.
11. Kurihara T1, Mizunuma H, Obara M, Andoh
K, Ibuki Y. et al: Determination of a normal level
of serum CA125 in postmenopausal women as a
tool for preoperative evaluation and postoperative
surveillance of endometrial carcinoma. Gynecol
Oncol. 1998; 69: 192-196.
12. Karabacak O, Ilgin N, Tiras B, Gursoy R,
Himmetoglu O: Influence of exogenous estrogen
administration on serum CA-125 originating from
the endometrium. Int J Gynaecol Obstet. 2002; 76:
169–172.
13. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH:
Role of leptin in the regulation of body fluid volume
and pressures. Am J Ther. 2003; 10: 211–218.
14. Pauler DK, Menon U, McIntosh M, Symecko HL,
Skates SJ. et al: Factors influencing serum CA125
II levels in healthy postmenopausal women. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10: 489–493.
15. Christine C Johnson, Bruce Kessel, Thomas L
Riley, Lawrence R Ragard, Jian-Lun Xu. et al: The
Epidemiology of Ca 125 in women without Evidence
of ovarian cancer in the Prostate , Lung, Colorectal
an Ovarian cancer( PLCO) Screening trial. Gynecol
Oncol. 2008; 110: 383–389.
16. Green PJ, Ballas SK, Westkaemper P, Schwartz
HG, Klug TL. et al: .Ca 19-9 and |Ca 125 levels in the
serum of normal blood donors In relation to smoking
history. J Natl Cancer Inst. 1986; 77: 337-341.
17. Hornstein M, Goodman H, Thomas P, Knapp
RC, Harlow BL: Use of a second-generation CA125
assay in gynecologic patients. Gynecol. Obstet.
Investig. 1996; 42: 196-200.
18. Zuckerman E1, Lanir A, Sabo E, RosenvaldZuckerman T, Matter I. et al: Cancer antigen Ca
125: A sensitive marker of ascites in patients with liver
cirrhosis. Gastroenterol. 1999; 94: 1613-1618.
19. Devarbhavi H1, Kaese D, Williams AW, Rakela J,
Klee GG. et al: Cancer antigen Ca 125 in patients
with chronic liver disease Mayo Clin Proc. 2002;
776: 538-541.
20. Wannamethee SG1, Shaper AG: Cigarette smoking
and serum liver enzymes: the role of alcohol and inflammation. Ann Clin Biochem. 2010; 47: 321-326
21. Park EY1, Lim MK, Oh JK, Cho H, Bae MJ. et al:
Independent and supra-additive effects of alcohol
consumption, cigarette smoking, and metabolic
syndrome on the elevation of serum liver enzyme
levels. PLoS One 2013; 7
E. Posadzka i wsp.