Różnice populacyjne w składzie mikroflory przewodu pokarmowego
advertisement
prace poglądowe Różnice populacyjne w składzie mikroflory przewodu pokarmowego a działanie probiotyków w chorobach alergicznych Population differences in intestinal microbiota composition and the effect of probiotics on allergic diseases Bożena Cukrowska Zakład Patologii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa Streszczenie Abstract Mikrobiotyczna teoria rozwoju alergii zakłada, że zmieniona mikroflora (mikrobiota) jelitowa, zasiedlająca przewód pokarmowy w okresie niemowlęcym, może aktywować procesy immunologiczne proalergicznie. Probiotyki, modulując skład mikroflory, wpływają na kształtowanie ekosystemu jelitowego, dlatego znalazły zastosowanie w prewencji pierwotnej alergii i leczeniu chorób alergicznych. Efekty kliniczne działania probiotyków mogą zależeć zarówno od czynników genetycznych, jak i środowiskowych, wpływających na populacyjne zróżnicowanie mikroflory jelitowej. W pracy przedstawiono różnice populacyjne składu mikroflory jelitowej, które mogą wpływać na rozwój alergii i efekty działania probiotyków, oraz przegląd badań klinicznych oceniających skuteczność działania probiotyków w zapobieganiu i leczeniu alergii, w których zastosowano ten sam szczep probiotyczny w różnych populacjach. Omówiono również badania wykonane w populacji polskiej. Microbial theory of allergy development assumes that the modified microflora (microbiota) colonizing the intestinal tract in infants can activate the immune system towards proallergic processes. Probiotics modulating the composition of the microflora affect the development of the intestinal ecosystem, and therefore found application in the primary prevention of allergy and in the treatment of allergic diseases. Clinical effects of probiotics may depend both on genetic and environmental factors influencing population variation of the gut microflora. The paper presents a population-based differences in the composition of gut microflora, which may affect the development of allergies and a review of clinical trials evaluating the effectiveness of probiotics in the prevention and treatment of allergies, especially those using the same probiotic strain in different populations. Research performed in Polish population has also been presented. Słowa kluczowe: n alergia n mikroflora jelitowa n mikrobiota n probiotyki www.standardy.pl/pediatria Key words: n allergy n intestinal microflora n microbiota n probiotics standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744 737 prace poglądowe Wstęp Choroby alergiczne stanowią obecnie jeden z waż‑ niejszych problemów medycyny. Odsetek chorych z tego powodu w krajach europejskich sięga ponad 35% i ciągle wykazuje tendencję wzrostową1. Najwię‑ cej zachorowań na alergię obserwuje się w dużych aglomeracjach miejskich i krajach wysokorozwi‑ niętych. Badania przeprowadzone w Polsce umiej‑ scawiają nasz kraj wśród społeczeństw o wysokiej zachorowalności na choroby alergiczne. Ocena czę‑ stości występowania alergii w Polsce przeprowadzo‑ na przez Samolińskiego i wsp. w ramach badania ECAP (Epidemiology of Allergic Disorders in Poland) wykazała, że odsetek chorych na alergię w grupie wiekowej 6–7 lat sięga 45%, 13–14 lat – 47%, 20–44 lata – aż 52%2. Choroby alergiczne rozwijają się u osób z predys‑ pozycją genetyczną, ale tendencja wzrostowa aler‑ gii w populacjach o podobnym genotypie świadczy o znacznej roli czynników środowiskowych w akty‑ wacji nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Uważa się, że wzrost zachorowalności na alergię wynika z „zachodniego stylu życia”, związanego ze zwiększonym reżimem higienicznym, częstym przyjmowaniem antybiotyków, nieliczną rodziną, zmianą nawyków żywieniowych, zmniejszeniem zachorowalności na choroby zakaźne wieku dziecię‑ cego3. Pierwotnie uważano, że zachodni styl życia doprowadza do zmniejszonego kontaktu z drobno‑ ustrojami patogennymi, które aktywują reakcje przeciwzapalne i hamują rozwój procesów proaler‑ gicznych (tzw. teoria higieniczna rozwoju alergii)4. Obecnie teoria higieniczna uległa modyfikacji i idzie w stronę teorii mikrobiotycznej. Zakłada ona, że pod‑ stawowe znaczenie w rozwoju procesów regulujących odporność i rozwoju tolerancji immunologicznej na antygeny zewnętrzne mają drobnoustroje fizjo‑ logicznie zasiedlające przewód pokarmowy (mikro‑ flora, mikrobiota jelitowa)5. Opóźniona i/lub zmie‑ niona kolonizacja przewodu pokarmowego w okresie kształtowania się ekosystemu jelitowego (głównie w okresie noworodkowo‑niemowlęcym) może akty‑ wować układ immunologiczny proalergicznie. Pro‑ biotyki podawane doustnie modulują skład ekosy‑ stemu jelitowego, dlatego też znalazły zastosowanie w działaniach prewencyjnych, mających na celu zarówno profilaktykę pierwotną, obejmującą zapo‑ bieganie rozwojowi alergii u dzieci o zwiększonym ryzyku zachorowania, jak i profilaktykę wtórną, 738 standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744 związaną z zapobieganiem konsekwencjom choro‑ by alergicznej i zahamowaniem postępu choroby alergicznej (zahamowaniem marszu alergicznego). Antyalergiczny mechanizm działania probiotyków związany jest z bezpośrednią (poprzez układ GALT) oraz pośrednią (poprzez wpływ na mikroflorę jelito‑ wą) aktywacją procesów regulujących równowagę cytokinową Th1/Th26. W pracy zostaną przedstawione różnice popula‑ cyjne składu mikroflory jelitowej, które mogą wpły‑ wać na rozwój alergii i efekt działania probiotyków, oraz przegląd badań klinicznych, oceniających sku‑ teczność działania probiotyków w chorobach aler‑ gicznych, ze szczególnym uwzględnieniem badań, w których zastosowano ten sam szczep probiotyczny w różnych populacjach. Omówiono również badania wykonane w populacji polskiej. Rozwój ekosystemu jelitowego a choroby alergiczne Mikrobiota zasiedlająca przewód pokarmów tworzy skomplikowany zespół różnorodnych grup mikroor‑ ganizmów zwany ekosystemem jelitowym, w skład którego wchodzi od 500 do 1000 gatunków w licz‑ bie 1012/gram kału7. Zastosowanie molekularnych metod oceniających kompleksowo genom bakterii zasiedlających przewód pokarmowy pokazało, że 60–80% mikroorganizmów tworzących ekosystem jelitowy pozostaje niezidentyfikowana, a osobnicze i populacyjne zróżnicowanie składu mikroflory jest większe niż pierwotnie sądzono. Najliczniejsza mi‑ krobiota znajduje się w końcowym odcinku jelita cienkiego i w jelicie grubym, w którym u osób do‑ rosłych ok. 80% stanowią beztlenowe bakterie na‑ leżące do dwóch grup filogenetycznych: Firmicutes (wśród których przeważają bakterie Clostridium, reprezentujące ok. 30% bakterii jelitowych) i Bacteroidetes (z obecnym u większości osób gatunkiem Bacteroides thetaiotaomicron). Bifidobacterium two‑ rzy ok. 4% ekosystemu, a Proteobacteria, do których należy Escherichia (E.) coli to zaledwie około 0,1% bakterii zasiedlających przewód pokarmowy. Bak‑ terie Lactobacillus, chociaż wykrywane u ok. 80% dorosłych, występują w minimalnej liczbie, często poniżej progu detekcji mikrobiologicznymi metoda‑ mi hodowlanymi. Rozwój ekosystemu jelitowego zaczyna się tuż po urodzeniu8. Bakterie jelitowe, zasiedlające przewód pokarmowy, stanowią jeden z pierwszych www.standardy.pl/pediatria prace poglądowe ­ ntygenów wpływających na dojrzewanie układu a immunologicznego noworodka. W życiu płodowym odporność rozwija się w środowisku nastawionym na proalergiczny profil cytokinowy Th2, co zapobiega odrzuceniu ciąży przez organizm kobiety. Dlatego też układ immunologiczny noworodka zaraz po uro‑ dzeniu charakteryzuje się przewagą funkcjonalną limfocytów Th2. Teoria mikrobiotyczna zakłada, że fizjologiczna kolonizacja, występująca u zdrowych noworodków, aktywuje limfocyty Th1 oraz limfocyty regulujące odpowiedź immunologiczną (Treg.), które są odpowiedzialne za utrzymanie równowagi cyto‑ kinowej Th1/Th2 oraz rozwój tolerancji na antygeny zewnętrzne5. Przewód pokarmowy noworodka, który w życiu płodowym pozostaje sterylny, jest zasiedlany bakteriami pochodzącymi od matki (z kału, dróg rod‑ nych, skóry) lub ze środowiska zewnętrznego (szpital, dom, rodzeństwo, personel medyczny). Kształtowa‑ nie ekosystemu zależy więc od profilu mikroorgani‑ zmów znajdujących się w danej populacji, na który wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środo‑ wiskowe: dieta, styl życia, położenie geograficzne8. Badania mikrobiologiczne, wykorzystujące trady‑ cyjne metody hodowlane, przeprowadzone w latach 70. i 80., wykazały, że w pierwszej fazie w przewo‑ dzie pokarmowym noworodka przeważają względnie beztlenowe bakterie E. coli oraz enterokoki, które namnażają się w bogatym w tlen jego przewodzie po‑ karmowym i stwarzają warunki do dalszej koloniza‑ cji bakteriami bezwzględnie beztlenowymi, w tym bakteriami Bifidibacterium, Lactobacillus, Bacteroides i Clostridium9. Rozwój mikrobioty jelitowej trwa do ok. 2. r.ż. W tym wieku mikroflora dziecka przypomina składem mikroflorę osoby dorosłej. W okresie noworodkowym optymalny rozwój mi‑ kroflory jest warunkowany naturalnym porodem i pokarmem matki8. W trakcie porodu naturalnego dochodzi do kontaktu noworodka z mikroflorą matki, którego pozbawiony jest noworodek urodzony przez cięcie cesarskie. Dane epidemiologiczne wskazują, że poród przez cięcie cesarskie stanowi ryzyko rozwoju w późniejszym życiu alergii pokarmowej i astmy10,11. Natomiast analiza mikrobiologiczna potwierdza, że u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie dochodzi do opóźnienia w fizjologicznej kolonizacji przewodu pokarmowego, głównie przez bakterie beztlenowe, i mniejszego zróżnicowania mikrobioty12. Obser‑ wowano u nich również zmniejszenie liczby E. coli, natomiast częściej izolowano bakterie ­K lebsiella www.standardy.pl/pediatria i ­Clostridium oraz bakterie pochodzące ze środowi‑ ska szpitalnego. U dzieci karmionych piersią już pod koniec 1. tyg.ż. w przewodzie pokarmowym dominują bifi‑ dobakterie, które w okresie wyłącznego karmienia pokarmem matki stanowią ponad 90% wszystkich bakterii9. W odróżnieniu od dzieci z porodów natural‑ nych, w przypadku noworodków urodzonych przez cięcie cesarskie – pomimo wyłącznego karmienia piersią – opisano obniżenie liczby gatunków Bifidobacterium oraz liczby dzieci zasiedlonych tymi bak‑ teriami w 3. dobie13. U dzieci żywionych mieszanka‑ mi mikroflora jest bardziej zróżnicowana, a jej skład gatunkowy różni się w porównaniu z tą u dzieci ży‑ wionych naturalnie. Wprowadzanie pokarmów sta‑ łych i odstawianie niemowląt od piersi zwiększa licz‑ bę Clostridium i Bacteroides, ale u dzieci wcześniej karmionych piersią nadal dominują bifidobakterie8, 9. Już w okresie noworodkowym obserwuje się różnice w składzie mikrobioty jelitowej pomiędzy populacjami z niską i wysoką zachorowalnością na choroby alergiczne9,14. U noworodków urodzonych w krajach wysokorozwiniętych obserwuje się mniej‑ sze zróżnicowanie składu mikroflory w porównaniu do noworodków urodzonych w krajach rozwijających się. W krajach wysokorozwiniętych występuje rów‑ nież coraz rzadsze i późniejsze zasiedlanie przewodu pokarmowego przez pałeczki z rodziny Enterobacteriacae, głównie E. coli pochodzenia matczynego, oraz enterokoki i Lactobacillus. Proces ten, podobnie jak zachorowalność na choroby alergiczne, postępuje w ostatnich dziesięcioleciach, co pokazują badania przeprowadzone w populacji szwedzkiej, wykazu‑ jącej jeden z najwyższych wskaźników zachorowal‑ ności na alergię. Badania Alderberth i wsp. z lat 90. ub.w. pokazały, że w pierwszym tygodniu pobytu w szpitalu ok. 75% noworodków zasiedlanych jest przez bakterie z rodziny Enterobacteriacae14. W pra‑ cy opublikowanej w 2006 r. ten sam zespół badawczy wykazał, że w pierwszych 3 dobach życia pałeczki z tej rodziny występują w przewodzie pokarmowym noworodków sporadycznie (u mniej niż 1% dzieci), ale aż 99% noworodków jest kolonizowanych przez Staphylococcus aureus15. Bakterie E. coli stwierdzo‑ no w przewodzie pokarmowym tych dzieci dopiero około 2. m.ż. Szwedzkie noworodki są również póź‑ niej zasiedlane przez bakterie z rodziny Lactobacillus i Eubacterium niż noworodki urodzone w Estonii, tj. w kraju o niższej zachorowalności na alergię16. standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744 739 prace poglądowe Znaczenie składu ekosystemu w okresie noworod‑ kowo‑niemowlęcym na rozwój procesów alergicznych pokazują również badania prospektywne, które jed‑ nak różnią się w zależności od kraju, w którym były wykonane. Badania przeprowadzone przez grupę fiń‑ ską wykazały zwiększoną liczebność bakterii Clostridium i zmniejszoną Bifidobacterium u noworodków, u których wystąpiły objawy alergii do 2. r.ż.17 U dzieci z alergią w okresie noworodkowym dominował ga‑ tunek Bifidobacterium aldolescence, podczas gdy u dzieci zdrowych Bifidobacterium infantis. Badania szwedzkie pokazały natomiast, że dzieci, u których stwierdzono alergię w ciągu pierwszych 5 lat życia miały w 2. m.ż. obniżoną liczbę bakterii Lactobacillus, Bifidobacterium aldolescence i Clostridium difficile18. Zmiany ekosystemu obserwowane w okresie niemowlęcym utrwalają się, co potwierdzają anali‑ zy składu mikroflory dzieci alergicznych w porów‑ naniu do populacji dzieci zdrowych. Dlatego też okres kształtowania ekosystemu jelitowego, tj. wiek do 2. r.ż., jest optymalnym momentem modulowania składu mikroflory poprzez podawanie probiotyków. Zmniejszoną liczbę Lactobacillus i Bifidobacterium opisano u dzieci z alergią do 2. r.ż. zarówno w Esto‑ nii, jak i w Szwecji16. Badania własne w populacji polskiej pokazały, że w grupie niemowląt chorych na alergię pokarmową i z objawami AZS jest więcej dzieci z niską liczbą bakterii z rodzaju Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacteroides oraz Enterobacteriacae niż w grupie dzieci zdrowych19. Probiotyki w prewencji i leczeniu chorób alergicznych Pierwsza publikacja opisująca efekt doustnego po‑ dawania probiotyków w leczeniu alergii pojawiła się w 1997 r.20, natomiast w 2001 r.21 opublikowano pierw‑ szą próbę zastosowania bakterii probiotycznych w profilaktyce pierwotnej. W obu przypadkach uży‑ to do badań bakterii probiotycznych Lactobacillus rhamnosus, szczep GG (LGG), w populacji fińskiej. Efekt leczniczy LGG oceniano w grupie niemowląt z atopowym zapaleniem skóry (AZS) – miesięczna kuracja probiotykami istotnie statystycznie obniża‑ ła indeks SCORAD (indeks oceniający rozległość, rodzaj i stopień nasilenia zmian skórnych oraz ob‑ jawy subiektywne, takie jak świąd i zaburzenia snu). W celu osiągnięcia efektu profilaktycznego, LGG podawano prenatalnie (kobietom ciężarnym, 2–4 tyg. przed porodem), a następnie przez 6 mies. po porodzie kobietom karmiącym lub niemowlętom karmionym sztucznie. W grupie stosującej LGG ob‑ serwowano dwukrotne zmniejszenie ryzyka wystą‑ pienia AZS w 2. r.ż., jak również w kolejnych latach: 4. i 7. r.ż.22, 23 Nie znaleziono różnic w zachorowalności na inne choroby alergiczne, np. astmę. Pomimo licznych prac klinicznych opisujących różne nowe szczepy probiotyczne mające pozytyw‑ ne (w większości) lub negatywne skutki prewencyj‑ ne i lecznicze w chorobach alergicznych (głównie AZS), jedynie szczep LGG został przebadany w róż‑ nych ośrodkach badawczych na grupach pacjentów porównywalnych wiekowo. Wyniki tych badań, przedstawione w Tabeli 1. i 2., pokazują, że efekty kliniczne podawania LGG są odmienne w różnych populacjach. Korzystny wpływ na przebieg kliniczny AZS obserwowano jedynie w populacji fińskiej20, 24, 25. Brak skuteczności LGG w leczeniu AZS wykazano natomiast w populacji niemieckiej i holenderskiej (tab. 1.)26–28. W populacji niemieckiej nie potwierdzo‑ no również znaczenia LGG w profilaktyce pierwotnej Tabela 1. Zastosowanie szczepu LGG w leczeniu AZS u dzieci. Liczba dzieci Czas trwania interwencji Efekt kliniczny Finlandia 27 4 tyg. poprawa* Majama i Isolauri/199720 Finlandia 27 8 tyg. poprawa Isolauri i wsp./200024 Finlandia 230 4 tyg. poprawa, ale tylko w AZS ­IgE-zależnym Viljanen i wsp./200525 Holandia 50 8 tyg. brak poprawy Brouwer i wsp./200626 Niemcy 54 8 tyg. brak poprawy Folster-Holst i wsp./200627 Niemcy 102 12 tyg. brak poprawy Gruber i wsp./200728 Kraj badania Autorzy badania/rok Tabela zawiera badania kliniczne dostępne w bazie komputerowej Meadline (do czerwca 2011) i Cochrane Library. Wszystkie badania z wyjątkiem badania obserwacyjnego autorów Majama i Isolauri (1997) były randomizowanymi badaniami klinicznymi kontrolowanymi placebo. *poprawa – istotne statystycznie obniżenie indeksu SCORAD w porównaniu z grupą kontrolną 740 standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744 www.standardy.pl/pediatria prace poglądowe Tabela 2. Szczep LGG w profilaktyce pierwotnej alergii – wykaz randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo. Kraj ­badania Finlandia Liczba dzieci* 132 (159) Probiotyk/dawka LGG/1x1010 Finlandia LGG + Lactobacillus rhamnosus LC705 + Bifidobacterium breve bb99 925 (1223) + Propionibacterium freudenreichii sp. shermanii JS + GOS/ 1x1010 Norwegia 278 (450) Niemcy 189 (230) LGG + Lactobacillus acidophilus La-5 + Bifidobacterium lactis Bb-12/1x1010 LGG/1x1010 Obniżenie częstości występowania AZS Obniżenie częstości występowania innej postaci alergii Autorzy ­badania/rok TAK po 2, 4 i 7 latach NIE Kalliomaki i wsp./ 200121, 200322, 200723 TAK po 2 latach, po 5 latach tylko u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie NIE Kukkonen i wsp./200730 Kuitunen i wsp/200931 TAK po 2 latach NIE Dotterud CK i wsp./201032 NIE po 2 latach NIE w grupie z interwencją wzrost liczby dzieci ze Kopp i wsp./200829 spastycznym zapaleniem oskrzeli Tabela zawiera badania kliniczne dostępne w bazie komputerowej Meadline (do czerwca 2011) i Cochrane Library, w których stosowano szczep LGG prenatalnie i postnatalnie. * w nawiasie podano liczbę dzieci rozpoczynających badanie LGG – Lactobacillus rhamnosus szczep GG; GOS – galaktooligosacharydy alergii29, podczas gdy w populacjach skandynaw‑ skich (Finlandia, Norwegia) profilaktyczne prena‑ talne i postnatalne podawanie LGG lub mieszaniny tego szczepu z innymi probiotykami powodowało zmniejszenie częstości występowania AZS po 2 la‑ tach obserwacji21, 30‑32. Kopp i wsp. wykazali nato‑ miast, że stosowanie LGG w populacji niemieckiej nie ma wpływu na zachorowalność na AZS (odsetek dzieci w grupie z interwencją i grupie kontrolnej był podobny), może natomiast indukować wzrost zacho‑ rowalności na powtarzające się (≥5/rok) spastyczne zapalenie oskrzeli29. Przedstawione dane pokazują, że działanie bak‑ terii probiotycznych nie tylko jest szczepozależne (co oznacza, że efektów działania jednego szczepu nie możemy przenosić na inne szczepy tego samego gatunku), ale również zależy od populacji, w której stosuje się probiotyki. Jednym z czynników odpo‑ wiedzialnych za niejednoznaczne wyniki badań mogą być populacyjne różnice genetyczne odpowie‑ dzialne za rozwój alergii. Potwierdzają to badania na zwiększonej liczebnie grupie niemowląt fińskich, przeprowadzone przez Viljanen i wsp., którzy wyka‑ zali, że podawanie LGG zmniejsza objawy AZS (ob‑ niża indeks SCORAD), ale głównie u dzieci z alergią IgE‑zależną25. Również profilaktyczne zastosowanie www.standardy.pl/pediatria szczepu LGG w kombinacji z 3 innymi szczepami probiotycznymi (­Lactobacillus rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve bb99, Propionibacterium freudenreichii sp. shermanii JS) w populacji fińskiej powodowało obniżenie częstości występowania AZS w 2. r.ż., ale jedynie w postaci IgE‑zależnej31. Tak więc w populacjach, w których występuje wysoka zachorowalność na choroby atopowe, skuteczność po‑ wyższych szczepów powinna być wyższa niż w popu‑ lacjach o niskiej zachorowalności na ten typ alergii. Drugim elementem, wpływającym na efekty kliniczne stosowania probiotyków, są czynniki śro‑ dowiskowe, odpowiedzialne za rozwój ekosystemu jelitowego (dieta, rodzaj porodu, stosowanie leków, głównie antybiotyków, styl życia, położenie geogra‑ ficzne). Probiotyki regulują odpowiedź immunolo‑ giczną układu GALT, współdziałając z bakteriami za‑ siedlającymi przewód pokarmowy, dlatego też skład mikroflory pacjentów, którym podaje się probiotyki, ma podstawowe znaczenie w aktywacji długotrwa‑ łych mechanizmów antyalergicznych, indukowanych przez bakterie probiotyczne. Taką tezę potwierdzają badania eksperymentalne oraz wyniki opisanych powyżej badań Kukkonena i wsp30. Dopiero 5‑letnia obserwacja pacjentów pokazała, że profilaktyczne podawanie mieszaniny LGG z 3 innymi szczepami standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744 741 prace poglądowe probiotycznymi obniża zachorowalność na AZS – ale tylko u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie, tj. dzieci, które począwszy od urodzenia miały zmie‑ nioną mikroflorę jelitową31. W świetle powyższych danych wydaje się zasadne stwierdzenie, że efektu działania szczepu probiotycz‑ nego w jednej populacji nie powinno się przenosić na inną populację, a grupa docelowa, w której może‑ my stosować probiotyki, powinna być ustalona w wie‑ loletnich populacyjnych badaniach klinicznych. Nie‑ jednoznaczne wyniki badań klinicznych wskazują na potrzebę poszukiwania szczepów probiotycznych specyficznych dla populacji, w których będą stoso‑ wane. W populacji polskiej jedynymi probiotykami, których skuteczność w chorobach alergicznych zo‑ stała potwierdzona badaniami klinicznymi, są szcze‑ py Lactobacillus casei ŁOCK 0900, Lactobacillus casei ŁOCK 0908 i Lactobacillus paracasei ŁOCK 091933, 34. Badania antyalergicznego działania probiotyków w populacji polskiej Szczepy Lactobacillus casei ŁOCK 0900, Lactobacillus casei ŁOCK 0908 i Lactobacillus paracasei ŁOCK 0919 pochodzą od zdrowych niemowląt pol‑ skich i spełniają wymagania stawiane bakteriom probiotycznym35. Efekt kliniczny mieszaniny szcze‑ pów oceniono w randomizowanym, podwójnie zaśle‑ pionym badaniu z grupą kontrolną, którym objęto dzieci do 2. r.ż. z AZS na tle alergii na białka mleka krowiego33. Dzieciom podawano probiotyki w dawce dziennej 109 cfu przez 3 mies. W obu badanych gru‑ pach (z interwencją i placebo) prowadzono rutynowe leczenie dietą eliminacyjną. Podaż szczepów istotnie statystycznie poprawiała stan kliniczny dzieci (obni‑ żenie indeksu SCORAD). Korzystny efekt stosowa‑ nia probiotyków w krótkotrwałej obserwacji (po za‑ kończeniu leczenia) był widoczny głównie w AZS IgE‑zależnym. Poprawa stanu klinicznego w grupie dzieci z alergią IgE‑zależną po 3 mies. leczenia była obserwowana u 93% dzieci przyjmujących probiotyki, podczas gdy w grupie kontrolnej – u 54%. Dwuletnia obserwacja pokazała, że niezależnie od typu alergii suplementacja Lactobacillus casei/Lactobacillus paracasei istotnie statystycznie obniżała indeks SCO‑ RAD tylko w grupie przyjmującej probiotyki oraz indukowała szybszy rozwój tolerancji na białka mle‑ ka krowiego34. W badanej grupie 81% dzieci tolero‑ wało białka mleka krowiego, podczas gdy w grupie 742 standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744 kontrolnej – 68%. Obserwowano również tendencję do zmniejszenia liczby dzieci, u których zdiagnozo‑ wano częste spastyczne zapalenie oskrzeli (≥3 razy w roku). W grupie przyjmującej probiotyki odsetek dzieci chorujących wynosił 24%, podczas gdy w gru‑ pie kontrolnej – 41%. Wykazano, że podawanie szczepów Lactobacillus casei/paracasei wpływa na kształtowanie eko‑ systemu jelitowego idące w kierunku profilu mikro‑ biotycznego znajdowanego u dzieci zdrowych oraz indukuje zwiększoną syntezę cytokin Th1, a także cytokin regulujących równowagę immunologiczną, co może wyjaśniać długotrwały antyalergiczny efekt działania tych szczepów36, 37. Podsumowanie Mikrobiota zasiedlająca przewód pokarmowy noworodka wpływa na dojrzewanie układu odpornościowego i odpowiada za aktywację procesów regulujących odpowiedź immunologiczną na alergeny. Probiotyki, aplikowane w okresie kształtowania ekosystemu jelitowego, tj. w pierwszych 2 latach życia, indukują rozwój mechanizmów antyalergicznych, ale ich działanie może być odmienne w różnych populacjach. Dlatego też w praktyce należy stosować te szczepy probiotyczne, które mają – potwierdzoną badaniami klinicznymi – skuteczność w populacji, w której będą stosowane. W Polsce takie badania posiadają szczepy naturalnie występujące w populacji polskiej: Lactobacillus casei ŁOCK 0900, Lactobacillus casei ŁOCK 0908 i Lactobacillus paracasei ŁOCK 0919, które podawane dzieciom do 2. r.ż. w dwuletniej obserwacji korzystnie wpływają na przebieg kliniczny AZS i rozwój tolerancji na białka mleka krowiego. n prof. nadzw. dr hab. n. med. Bożena Cukrowska Zakład Patologii Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” 04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20 ** [email protected] Piśmiennictwo 1 Von Mutius E. The rising trends in asthma and allergic diseases. Clin Exp Allergy 1998;28(suppl.5):45–49. 2 Samoliński B. Epidemiologia alergii i astmy w Polsce – doniesienia wstępne badania ECAP. Terapia 2008;4:127–131. 3 Noverr MC, Huffnagle GB. The ”microflora hypothesis” of allergic diseases. Clin Exp Allergy 2005;35:1511–1520. www.standardy.pl/pediatria prace poglądowe 4 Strachan DP. Hey fever, hygiene, and household size. Br Med J 1989;229: 1259–1260. 5 Cukrowska B. Mikrobiotyczna teoria rozwoju alergii – rola probiotyków w aktywacji procesów przeciwalergicznych. Zakażenia 2008;5:245–253. 6 Marco ML, Pavan S, Kleerebezem M. Towards understanding molecular modes of probiotic action. Curr Opin Biotechnol 2006;17:204–210. 7 Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN i wsp. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308:11635–1638. 8 Penders J, Thijs C, Vink C i wsp. Facctors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118:511–521. 9 Adlerberth I, Wold AE. Extablishment of the gut microbiota in Western infants Acta Paediatr 2009;98:229–238. 10 Metsala J, Klikkinen A, Kaila M i wsp. Perinatal factors and the risk of astma in childhood – a population-based register study in Finland. Am J Epidemiol 2008;168:170–178. 11 Koplin J, Allen K, Gurrin L i wsp. Is caesarean delivery associated with sensitization to food allergens and IgE-mediated food allergy: a systemic review. Peddiatr Allergy Immunol 2008; 19:682–687. 12 Wang M, Karlsson C, Olsson C i wsp. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008;121:129–134. 13 Biasucci G, Benenati B, Morelli L i wsp. Cesarean delivery may affect the early biodiversity of intestinal bacteria. J Nutr 2008;138:1796–1800. 14 Adlerberth I, Calson B, deMan P i wsp. Intestinal colonization of Enterobacteriacae in Pakistani and Swedish hospital-delivered infants. Acta Pediatr Scan 1991;80:602–610. 15 Adlerberth I, Lindenberg E, Aberg N i wsp. Reduced enterobacterial and increased staphylococcal colonization of the infantile bowel: an effect of hygienic lifestyle? Pediatr Res 2006;59:96–101. 16 Bjorksten B, Naaber P, Sepp E, Mikelasaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin Exp Allergy 1999;29:342–346. 17 Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E i wsp Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001;107:129–134. 18 Sjögren YM, Jenmalm MC, Böttcher MF i wsp. Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. Clin Exp Allergy 2009;39:518–526. 19 Cukrowska B. Probiotyki w profilaktyce i leczeniu alergii. Klinika Ped. 2007;1:70–75. 20 Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997;99:179–185. 21 Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H i wsp. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1076–1079. 22 Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T i wsp. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomized placebo-controlled trial, Lancet 2003;361:1869–1871. 23 Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T i wsp. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo‑controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1019–1021. 24 Isolauri E, Arvola T, Sütas Y i wsp. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000;30:1604–1610. 25 Viljanen M, Savilahti E, Haahtela T i wsp. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo‑controlled trial. Allergy 2005; 60:494–500. 26 Brouwer ML, Wolt-Plompen SA, Dubois AE i wsp. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy 2006;36:899–906. 27 Fölster-Holst R, Müller F, Schnopp N i wsp. Prospective, randomized controlled trial on Lactobacillus rhamnosus in infants with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2006;155:1256–1261. 28 Grüber C, Wendt M, Sulser C i wsp. Randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus rhamnosus GG as treatment of atopic dermatitis in infancy. Allergy 2007;62:1270–1276. 744 standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744 29 Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, double‑blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008;121:850–856. 30 Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T i wsp. Probiotics and prebiotic galacto‑oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, ­double‑blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: 192–198. 31 Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen-Backman K i wsp. Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total kohort. J Allergy Clin Immunol 2009;123:335–341. 32 Dotterud CK, Storro O, Jansen R, Oien T. Probiotics in pregnant women to prezent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br J Dermatol 2010;163:616–623. 33 Cukrowska B, Ceregra A, Rosiak I i wsp. Wpływ probiotycznych szczepów Lactobacillus casei i paracasei na przebieg kliniczny wyprysku atopowego u dzieci z alergią pokarmową na białka mleka krowiego. Pediatr Współcz 2008;10:15–18. 34 Cukrowska B, Ceregra A, Klewicka E i wsp. Probiotyczne szczepy Lactobacillus casei i Lactobacillus paracasei w leczeniu alergii pokarmowej u dzieci. Przegl Pediatr 2010;40:21–25. 35 Cukrowska B, Motyl I, Kozakova H i wsp. Probiotic Lactobacillus strains: in vitro and in vivo studiem. Folia Microbiol 2009;54:533–537. 36 Cukrowska B, Rosiak I, Klewicka E i wsp. Impact of heat-inactivated Lactobacillus casei and Lactobacillus paracasei strains on cytokine responses in whole blood cell cultures of children with atopic dermatitis. Folia Microbiol 2010;55:277–280. 37 Motyl I, Klewicka E, Śliżewska K i wsp. Modulation in the intestinal microbiota by probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis. Biotechnology 2008;F:319–326. www.standardy.pl/pediatria
