Różnice populacyjne w składzie mikroflory przewodu pokarmowego

advertisement
prace poglądowe
Różnice populacyjne w składzie
mikroflory przewodu pokarmowego
a działanie probiotyków
w chorobach alergicznych
Population differences in intestinal microbiota composition
and the effect of probiotics on allergic diseases
Bożena Cukrowska
Zakład Patologii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Streszczenie
Abstract
Mikrobiotyczna teoria rozwoju alergii zakłada, że zmieniona mikroflora (mikrobiota) jelitowa, zasiedlająca
przewód pokarmowy w okresie niemowlęcym, może
aktywować procesy immunologiczne proalergicznie.
Probiotyki, modulując skład mikroflory, wpływają na
kształtowanie ekosystemu jelitowego, dlatego znalazły
zastosowanie w prewencji pierwotnej alergii i leczeniu
chorób alergicznych. Efekty kliniczne działania probiotyków mogą zależeć zarówno od czynników genetycznych, jak i środowiskowych, wpływających na populacyjne zróżnicowanie mikroflory jelitowej. W pracy
przedstawiono różnice populacyjne składu mikroflory
jelitowej, które mogą wpływać na rozwój alergii i efekty
działania probiotyków, oraz przegląd badań klinicznych
oceniających skuteczność działania probiotyków w zapobieganiu i leczeniu alergii, w których zastosowano
ten sam szczep probiotyczny w różnych populacjach.
Omówiono również badania wykonane w populacji
polskiej.
Microbial theory of allergy development assumes that
the modified microflora (microbiota) colonizing the intestinal tract in infants can activate the immune system
towards proallergic processes. Probiotics modulating
the composition of the microflora affect the development of the intestinal ecosystem, and therefore found
application in the primary prevention of allergy and in
the treatment of allergic diseases. Clinical effects of
probiotics may depend both on genetic and environmental factors influencing population variation of the
gut microflora. The paper presents a population-based
differences in the composition of gut microflora, which
may affect the development of allergies and a review of
clinical trials evaluating the effectiveness of probiotics
in the prevention and treatment of allergies, especially
those using the same probiotic strain in different populations. Research performed in Polish population has
also been presented.
Słowa kluczowe:
n alergia n mikroflora jelitowa n mikrobiota
n probiotyki
www.standardy.pl/pediatria
Key words:
n allergy n intestinal microflora n microbiota
n probiotics
standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744
737
prace poglądowe
Wstęp
Choroby alergiczne stanowią obecnie jeden z waż‑
niejszych problemów medycyny. Odsetek chorych
z tego powodu w krajach europejskich sięga ponad
35% i ciągle wykazuje tendencję wzrostową1. Najwię‑
cej zachorowań na alergię obserwuje się w dużych
aglomeracjach miejskich i krajach wysokorozwi‑
niętych. Badania przeprowadzone w Polsce umiej‑
scawiają nasz kraj wśród społeczeństw o wysokiej
zachorowalności na choroby alergiczne. Ocena czę‑
stości występowania alergii w Polsce przeprowadzo‑
na przez Samolińskiego i wsp. w ramach badania
ECAP (Epidemiology of Allergic Disorders in Poland)
wykazała, że odsetek chorych na alergię w grupie
wiekowej 6–7 lat sięga 45%, 13–14 lat – 47%, 20–44
lata – aż 52%2.
Choroby alergiczne rozwijają się u osób z predys‑
pozycją genetyczną, ale tendencja wzrostowa aler‑
gii w populacjach o podobnym genotypie świadczy
o znacznej roli czynników środowiskowych w akty‑
wacji nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej.
Uważa się, że wzrost zachorowalności na alergię
wynika z „zachodniego stylu życia”, związanego
ze zwiększonym reżimem higienicznym, częstym
przyjmowaniem antybiotyków, nieliczną rodziną,
zmianą nawyków żywieniowych, zmniejszeniem
zachorowalności na choroby zakaźne wieku dziecię‑
cego3. Pierwotnie uważano, że zachodni styl życia
doprowadza do zmniejszonego kontaktu z drobno‑
ustrojami patogennymi, które aktywują reakcje
przeciwzapalne i hamują rozwój procesów proaler‑
gicznych (tzw. teoria higieniczna rozwoju alergii)4.
Obecnie teoria higieniczna uległa modyfikacji i idzie
w stronę teorii mikrobiotycznej. Zakłada ona, że pod‑
stawowe znaczenie w rozwoju procesów regulujących
odporność i rozwoju tolerancji immunologicznej
na antygeny zewnętrzne mają drobnoustroje fizjo‑
logicznie zasiedlające przewód pokarmowy (mikro‑
flora, mikrobiota jelitowa)5. Opóźniona i/lub zmie‑
niona kolonizacja przewodu pokarmowego w okresie
kształtowania się ekosystemu jelitowego (głównie
w okresie noworodkowo‑niemowlęcym) może akty‑
wować układ immunologiczny proalergicznie. Pro‑
biotyki podawane doustnie modulują skład ekosy‑
stemu jelitowego, dlatego też znalazły zastosowanie
w działaniach prewencyjnych, mających na celu
zarówno profilaktykę pierwotną, obejmującą zapo‑
bieganie rozwojowi alergii u dzieci o zwiększonym
ryzyku zachorowania, jak i profilaktykę wtórną,
738
standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744
związaną z zapobieganiem konsekwencjom choro‑
by alergicznej i zahamowaniem postępu choroby
alergicznej (zahamowaniem marszu alergicznego).
Antyalergiczny mechanizm działania probiotyków
związany jest z bezpośrednią (poprzez układ GALT)
oraz pośrednią (poprzez wpływ na mikroflorę jelito‑
wą) aktywacją procesów regulujących równowagę
cytokinową Th1/Th26.
W pracy zostaną przedstawione różnice popula‑
cyjne składu mikroflory jelitowej, które mogą wpły‑
wać na rozwój alergii i efekt działania probiotyków,
oraz przegląd badań klinicznych, oceniających sku‑
teczność działania probiotyków w chorobach aler‑
gicznych, ze szczególnym uwzględnieniem badań,
w których zastosowano ten sam szczep probiotyczny
w różnych populacjach. Omówiono również badania
wykonane w populacji polskiej.
Rozwój ekosystemu jelitowego a choroby
alergiczne
Mikrobiota zasiedlająca przewód pokarmów tworzy
skomplikowany zespół różnorodnych grup mikroor‑
ganizmów zwany ekosystemem jelitowym, w skład
którego wchodzi od 500 do 1000 gatunków w licz‑
bie 1012/gram kału7. Zastosowanie molekularnych
metod oceniających kompleksowo genom bakterii
zasiedlających przewód pokarmowy pokazało, że
60–80% mikroorganizmów tworzących ekosystem
jelitowy pozostaje niezidentyfikowana, a osobnicze
i populacyjne zróżnicowanie składu mikroflory jest
większe niż pierwotnie sądzono. Najliczniejsza mi‑
krobiota znajduje się w końcowym odcinku jelita
cienkiego i w jelicie grubym, w którym u osób do‑
rosłych ok. 80% stanowią beztlenowe bakterie na‑
leżące do dwóch grup filogenetycznych: Firmicutes
(wśród których przeważają bakterie Clostridium,
reprezentujące ok. 30% bakterii jelitowych) i Bacteroidetes (z obecnym u większości osób gatunkiem
Bacteroides thetaiotaomicron). Bifidobacterium two‑
rzy ok. 4% ekosystemu, a Proteobacteria, do których
należy Escherichia (E.) coli to zaledwie około 0,1%
bakterii zasiedlających przewód pokarmowy. Bak‑
terie Lactobacillus, chociaż wykrywane u ok. 80%
dorosłych, występują w minimalnej liczbie, często
poniżej progu detekcji mikrobiologicznymi metoda‑
mi hodowlanymi.
Rozwój ekosystemu jelitowego zaczyna się tuż
po urodzeniu8. Bakterie jelitowe, zasiedlające
przewód pokarmowy, stanowią jeden z pierwszych
www.standardy.pl/pediatria
prace poglądowe
­ ntygenów wpływających na dojrzewanie układu
a
immunologicznego noworodka. W życiu płodowym
odporność rozwija się w środowisku nastawionym
na proalergiczny profil cytokinowy Th2, co zapobiega
odrzuceniu ciąży przez organizm kobiety. Dlatego
też układ immunologiczny noworodka zaraz po uro‑
dzeniu charakteryzuje się przewagą funkcjonalną
limfocytów Th2. Teoria mikrobiotyczna zakłada, że
fizjologiczna kolonizacja, występująca u zdrowych
noworodków, aktywuje limfocyty Th1 oraz limfocyty
regulujące odpowiedź immunologiczną (Treg.), które
są odpowiedzialne za utrzymanie równowagi cyto‑
kinowej Th1/Th2 oraz rozwój tolerancji na antygeny
zewnętrzne5. Przewód pokarmowy noworodka, który
w życiu płodowym pozostaje sterylny, jest zasiedlany
bakteriami pochodzącymi od matki (z kału, dróg rod‑
nych, skóry) lub ze środowiska zewnętrznego (szpital,
dom, rodzeństwo, personel medyczny). Kształtowa‑
nie ekosystemu zależy więc od profilu mikroorgani‑
zmów znajdujących się w danej populacji, na który
wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środo‑
wiskowe: dieta, styl życia, położenie geograficzne8.
Badania mikrobiologiczne, wykorzystujące trady‑
cyjne metody hodowlane, przeprowadzone w latach
70. i 80., wykazały, że w pierwszej fazie w przewo‑
dzie pokarmowym noworodka przeważają względnie
beztlenowe bakterie E. coli oraz enterokoki, które
namnażają się w bogatym w tlen jego przewodzie po‑
karmowym i stwarzają warunki do dalszej koloniza‑
cji bakteriami bezwzględnie beztlenowymi, w tym
bakteriami Bifidibacterium, Lactobacillus, Bacteroides i Clostridium9. Rozwój mikrobioty jelitowej
trwa do ok. 2. r.ż. W tym wieku mikroflora dziecka
przypomina składem mikroflorę osoby dorosłej.
W okresie noworodkowym optymalny rozwój mi‑
kroflory jest warunkowany naturalnym porodem
i pokarmem matki8. W trakcie porodu naturalnego
dochodzi do kontaktu noworodka z mikroflorą matki,
którego pozbawiony jest noworodek urodzony przez
cięcie cesarskie. Dane epidemiologiczne wskazują, że
poród przez cięcie cesarskie stanowi ryzyko rozwoju
w późniejszym życiu alergii pokarmowej i astmy10,11.
Natomiast analiza mikrobiologiczna potwierdza, że
u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie dochodzi
do opóźnienia w fizjologicznej kolonizacji przewodu
pokarmowego, głównie przez bakterie beztlenowe,
i mniejszego zróżnicowania mikrobioty12. Obser‑
wowano u nich również zmniejszenie liczby E. coli,
natomiast częściej izolowano bakterie ­K lebsiella
www.standardy.pl/pediatria
i ­Clostridium oraz bakterie pochodzące ze środowi‑
ska szpitalnego.
U dzieci karmionych piersią już pod koniec
1. tyg.ż. w przewodzie pokarmowym dominują bifi‑
dobakterie, które w okresie wyłącznego karmienia
pokarmem matki stanowią ponad 90% wszystkich
bakterii9. W odróżnieniu od dzieci z porodów natural‑
nych, w przypadku noworodków urodzonych przez
cięcie cesarskie – pomimo wyłącznego karmienia
piersią – opisano obniżenie liczby gatunków Bifidobacterium oraz liczby dzieci zasiedlonych tymi bak‑
teriami w 3. dobie13. U dzieci żywionych mieszanka‑
mi mikroflora jest bardziej zróżnicowana, a jej skład
gatunkowy różni się w porównaniu z tą u dzieci ży‑
wionych naturalnie. Wprowadzanie pokarmów sta‑
łych i odstawianie niemowląt od piersi zwiększa licz‑
bę Clostridium i Bacteroides, ale u dzieci wcześniej
karmionych piersią nadal dominują bifidobakterie8, 9.
Już w okresie noworodkowym obserwuje się
różnice w składzie mikrobioty jelitowej pomiędzy
populacjami z niską i wysoką zachorowalnością
na choroby alergiczne9,14. U noworodków urodzonych
w krajach wysokorozwiniętych obserwuje się mniej‑
sze zróżnicowanie składu mikroflory w porównaniu
do noworodków urodzonych w krajach rozwijających
się. W krajach wysokorozwiniętych występuje rów‑
nież coraz rzadsze i późniejsze zasiedlanie przewodu
pokarmowego przez pałeczki z rodziny Enterobacteriacae, głównie E. coli pochodzenia matczynego,
oraz enterokoki i Lactobacillus. Proces ten, podobnie
jak zachorowalność na choroby alergiczne, postępuje
w ostatnich dziesięcioleciach, co pokazują badania
przeprowadzone w populacji szwedzkiej, wykazu‑
jącej jeden z najwyższych wskaźników zachorowal‑
ności na alergię. Badania Alderberth i wsp. z lat 90.
ub.w. pokazały, że w pierwszym tygodniu pobytu
w szpitalu ok. 75% noworodków zasiedlanych jest
przez bakterie z rodziny Enterobacteriacae14. W pra‑
cy opublikowanej w 2006 r. ten sam zespół badawczy
wykazał, że w pierwszych 3 dobach życia pałeczki
z tej rodziny występują w przewodzie pokarmowym
noworodków sporadycznie (u mniej niż 1% dzieci),
ale aż 99% noworodków jest kolonizowanych przez
Staphylococcus aureus15. Bakterie E. coli stwierdzo‑
no w przewodzie pokarmowym tych dzieci dopiero
około 2. m.ż. Szwedzkie noworodki są również póź‑
niej zasiedlane przez bakterie z rodziny Lactobacillus i Eubacterium niż noworodki urodzone w Estonii,
tj. w kraju o niższej zachorowalności na alergię16.
standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744
739
prace poglądowe
Znaczenie składu ekosystemu w okresie noworod‑
kowo‑niemowlęcym na rozwój procesów alergicznych
pokazują również badania prospektywne, które jed‑
nak różnią się w zależności od kraju, w którym były
wykonane. Badania przeprowadzone przez grupę fiń‑
ską wykazały zwiększoną liczebność bakterii Clostridium i zmniejszoną Bifidobacterium u noworodków,
u których wystąpiły objawy alergii do 2. r.ż.17 U dzieci
z alergią w okresie noworodkowym dominował ga‑
tunek Bifidobacterium aldolescence, podczas gdy
u dzieci zdrowych Bifidobacterium infantis. Badania
szwedzkie pokazały natomiast, że dzieci, u których
stwierdzono alergię w ciągu pierwszych 5 lat życia
miały w 2. m.ż. obniżoną liczbę bakterii Lactobacillus,
Bifidobacterium aldolescence i Clostridium difficile18.
Zmiany ekosystemu obserwowane w okresie
niemowlęcym utrwalają się, co potwierdzają anali‑
zy składu mikroflory dzieci alergicznych w porów‑
naniu do populacji dzieci zdrowych. Dlatego też
okres kształtowania ekosystemu jelitowego, tj. wiek
do 2. r.ż., jest optymalnym momentem modulowania
składu mikroflory poprzez podawanie probiotyków.
Zmniejszoną liczbę Lactobacillus i Bifidobacterium
opisano u dzieci z alergią do 2. r.ż. zarówno w Esto‑
nii, jak i w Szwecji16. Badania własne w populacji
polskiej pokazały, że w grupie niemowląt chorych
na alergię pokarmową i z objawami AZS jest więcej
dzieci z niską liczbą bakterii z rodzaju Lactobacillus,
Bifidobacterium, Bacteroides oraz Enterobacteriacae
niż w grupie dzieci zdrowych19.
Probiotyki w prewencji i leczeniu chorób
alergicznych
Pierwsza publikacja opisująca efekt doustnego po‑
dawania probiotyków w leczeniu alergii pojawiła się
w 1997 r.20, natomiast w 2001 r.21 opublikowano pierw‑
szą próbę zastosowania bakterii probiotycznych
w profilaktyce pierwotnej. W obu przypadkach uży‑
to do badań bakterii probiotycznych Lactobacillus
rhamnosus, szczep GG (LGG), w populacji fińskiej.
Efekt leczniczy LGG oceniano w grupie niemowląt
z atopowym zapaleniem skóry (AZS) – miesięczna
kuracja probiotykami istotnie statystycznie obniża‑
ła indeks SCORAD (indeks oceniający rozległość,
rodzaj i stopień nasilenia zmian skórnych oraz ob‑
jawy subiektywne, takie jak świąd i zaburzenia
snu). W celu osiągnięcia efektu profilaktycznego,
LGG podawano prenatalnie (kobietom ciężarnym,
2–4 tyg. przed porodem), a następnie przez 6 mies.
po porodzie kobietom karmiącym lub niemowlętom
karmionym sztucznie. W grupie stosującej LGG ob‑
serwowano dwukrotne zmniejszenie ryzyka wystą‑
pienia AZS w 2. r.ż., jak również w kolejnych latach:
4. i 7. r.ż.22, 23 Nie znaleziono różnic w zachorowalności
na inne choroby alergiczne, np. astmę.
Pomimo licznych prac klinicznych opisujących
różne nowe szczepy probiotyczne mające pozytyw‑
ne (w większości) lub negatywne skutki prewencyj‑
ne i lecznicze w chorobach alergicznych (głównie
AZS), jedynie szczep LGG został przebadany w róż‑
nych ośrodkach badawczych na grupach pacjentów
porównywalnych wiekowo. Wyniki tych badań,
przedstawione w Tabeli 1. i 2., pokazują, że efekty
kliniczne podawania LGG są odmienne w różnych
populacjach. Korzystny wpływ na przebieg kliniczny
AZS obserwowano jedynie w populacji fińskiej20, 24, 25.
Brak skuteczności LGG w leczeniu AZS wykazano
natomiast w populacji niemieckiej i holenderskiej
(tab. 1.)26–28. W populacji niemieckiej nie potwierdzo‑
no również znaczenia LGG w profilaktyce pierwotnej
Tabela 1. Zastosowanie szczepu LGG w leczeniu AZS u dzieci.
Liczba dzieci
Czas trwania
interwencji
Efekt kliniczny
Finlandia
27
4 tyg.
poprawa*
Majama i Isolauri/199720
Finlandia
27
8 tyg.
poprawa
Isolauri i wsp./200024
Finlandia
230
4 tyg.
poprawa, ale tylko w AZS ­IgE-zależnym
Viljanen i wsp./200525
Holandia
50
8 tyg.
brak poprawy
Brouwer i wsp./200626
Niemcy
54
8 tyg.
brak poprawy
Folster-Holst i wsp./200627
Niemcy
102
12 tyg.
brak poprawy
Gruber i wsp./200728
Kraj badania
Autorzy badania/rok
Tabela zawiera badania kliniczne dostępne w bazie komputerowej Meadline (do czerwca 2011) i Cochrane Library. Wszystkie badania z wyjątkiem badania
obserwacyjnego autorów Majama i Isolauri (1997) były randomizowanymi badaniami klinicznymi kontrolowanymi placebo.
*poprawa – istotne statystycznie obniżenie indeksu SCORAD w porównaniu z grupą kontrolną
740
standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744
www.standardy.pl/pediatria
prace poglądowe
Tabela 2. Szczep LGG w profilaktyce pierwotnej alergii – wykaz randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo.
Kraj
­badania
Finlandia
Liczba
dzieci*
132 (159)
Probiotyk/dawka
LGG/1x1010
Finlandia
LGG + Lactobacillus
rhamnosus LC705 + Bifidobacterium breve bb99
925 (1223)
+ Propionibacterium freudenreichii sp. shermanii JS
+ GOS/ 1x1010
Norwegia
278 (450)
Niemcy
189 (230)
LGG + Lactobacillus acidophilus La-5 + Bifidobacterium lactis Bb-12/1x1010
LGG/1x1010
Obniżenie częstości
występowania AZS
Obniżenie częstości
występowania innej
postaci alergii
Autorzy ­badania/rok
TAK
po 2, 4 i 7 latach
NIE
Kalliomaki i wsp./ 200121,
200322, 200723
TAK
po 2 latach, po 5 latach
tylko u dzieci urodzonych
przez cięcie cesarskie
NIE
Kukkonen i wsp./200730
Kuitunen i wsp/200931
TAK
po 2 latach
NIE
Dotterud CK i wsp./201032
NIE
po 2 latach
NIE
w grupie z interwencją
wzrost liczby dzieci ze
Kopp i wsp./200829
spastycznym zapaleniem
oskrzeli
Tabela zawiera badania kliniczne dostępne w bazie komputerowej Meadline (do czerwca 2011) i Cochrane Library, w których stosowano szczep LGG
prenatalnie i postnatalnie.
* w nawiasie podano liczbę dzieci rozpoczynających badanie
LGG – Lactobacillus rhamnosus szczep GG; GOS – galaktooligosacharydy
alergii29, podczas gdy w populacjach skandynaw‑
skich (Finlandia, Norwegia) profilaktyczne prena‑
talne i postnatalne podawanie LGG lub mieszaniny
tego szczepu z innymi probiotykami powodowało
zmniejszenie częstości występowania AZS po 2 la‑
tach obserwacji21, 30‑32. Kopp i wsp. wykazali nato‑
miast, że stosowanie LGG w populacji niemieckiej
nie ma wpływu na zachorowalność na AZS (odsetek
dzieci w grupie z interwencją i grupie kontrolnej był
podobny), może natomiast indukować wzrost zacho‑
rowalności na powtarzające się (≥5/rok) spastyczne
zapalenie oskrzeli29.
Przedstawione dane pokazują, że działanie bak‑
terii probiotycznych nie tylko jest szczepozależne
(co oznacza, że efektów działania jednego szczepu
nie możemy przenosić na inne szczepy tego samego
gatunku), ale również zależy od populacji, w której
stosuje się probiotyki. Jednym z czynników odpo‑
wiedzialnych za niejednoznaczne wyniki badań
mogą być populacyjne różnice genetyczne odpowie‑
dzialne za rozwój alergii. Potwierdzają to badania
na zwiększonej liczebnie grupie niemowląt fińskich,
przeprowadzone przez Viljanen i wsp., którzy wyka‑
zali, że podawanie LGG zmniejsza objawy AZS (ob‑
niża indeks SCORAD), ale głównie u dzieci z alergią
IgE‑zależną25. Również profilaktyczne zastosowanie
www.standardy.pl/pediatria
szczepu LGG w kombinacji z 3 innymi szczepami
probiotycznymi (­Lactobacillus rhamnosus LC705,
Bifidobacterium breve bb99, Propionibacterium
freudenreichii sp. shermanii JS) w populacji fińskiej
powodowało obniżenie częstości występowania AZS
w 2. r.ż., ale jedynie w postaci IgE‑zależnej31. Tak
więc w populacjach, w których występuje wysoka
zachorowalność na choroby atopowe, skuteczność po‑
wyższych szczepów powinna być wyższa niż w popu‑
lacjach o niskiej zachorowalności na ten typ alergii.
Drugim elementem, wpływającym na efekty
kliniczne stosowania probiotyków, są czynniki śro‑
dowiskowe, odpowiedzialne za rozwój ekosystemu
jelitowego (dieta, rodzaj porodu, stosowanie leków,
głównie antybiotyków, styl życia, położenie geogra‑
ficzne). Probiotyki regulują odpowiedź immunolo‑
giczną układu GALT, współdziałając z bakteriami za‑
siedlającymi przewód pokarmowy, dlatego też skład
mikroflory pacjentów, którym podaje się probiotyki,
ma podstawowe znaczenie w aktywacji długotrwa‑
łych mechanizmów antyalergicznych, indukowanych
przez bakterie probiotyczne. Taką tezę potwierdzają
badania eksperymentalne oraz wyniki opisanych
powyżej badań Kukkonena i wsp30. Dopiero 5‑letnia
obserwacja pacjentów pokazała, że profilaktyczne
podawanie mieszaniny LGG z 3 innymi szczepami
standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744
741
prace poglądowe
probiotycznymi obniża zachorowalność na AZS – ale
tylko u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie,
tj. dzieci, które począwszy od urodzenia miały zmie‑
nioną mikroflorę jelitową31.
W świetle powyższych danych wydaje się zasadne
stwierdzenie, że efektu działania szczepu probiotycz‑
nego w jednej populacji nie powinno się przenosić
na inną populację, a grupa docelowa, w której może‑
my stosować probiotyki, powinna być ustalona w wie‑
loletnich populacyjnych badaniach klinicznych. Nie‑
jednoznaczne wyniki badań klinicznych wskazują
na potrzebę poszukiwania szczepów probiotycznych
specyficznych dla populacji, w których będą stoso‑
wane. W populacji polskiej jedynymi probiotykami,
których skuteczność w chorobach alergicznych zo‑
stała potwierdzona badaniami klinicznymi, są szcze‑
py Lactobacillus casei ŁOCK 0900, Lactobacillus
casei ŁOCK 0908 i Lactobacillus paracasei ŁOCK
091933, 34.
Badania antyalergicznego działania
probiotyków w populacji polskiej
Szczepy Lactobacillus casei ŁOCK 0900, Lactobacillus casei ŁOCK 0908 i Lactobacillus paracasei
ŁOCK 0919 pochodzą od zdrowych niemowląt pol‑
skich i spełniają wymagania stawiane bakteriom
probiotycznym35. Efekt kliniczny mieszaniny szcze‑
pów oceniono w randomizowanym, podwójnie zaśle‑
pionym badaniu z grupą kontrolną, którym objęto
dzieci do 2. r.ż. z AZS na tle alergii na białka mleka
krowiego33. Dzieciom podawano probiotyki w dawce
dziennej 109 cfu przez 3 mies. W obu badanych gru‑
pach (z interwencją i placebo) prowadzono rutynowe
leczenie dietą eliminacyjną. Podaż szczepów istotnie
statystycznie poprawiała stan kliniczny dzieci (obni‑
żenie indeksu SCORAD). Korzystny efekt stosowa‑
nia probiotyków w krótkotrwałej obserwacji (po za‑
kończeniu leczenia) był widoczny głównie w AZS
IgE‑zależnym. Poprawa stanu klinicznego w grupie
dzieci z alergią IgE‑zależną po 3 mies. leczenia była
obserwowana u 93% dzieci przyjmujących probiotyki,
podczas gdy w grupie kontrolnej – u 54%. Dwuletnia
obserwacja pokazała, że niezależnie od typu alergii
suplementacja Lactobacillus casei/Lactobacillus paracasei istotnie statystycznie obniżała indeks SCO‑
RAD tylko w grupie przyjmującej probiotyki oraz
indukowała szybszy rozwój tolerancji na białka mle‑
ka krowiego34. W badanej grupie 81% dzieci tolero‑
wało białka mleka krowiego, podczas gdy w grupie
742
standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744
kontrolnej – 68%. Obserwowano również tendencję
do zmniejszenia liczby dzieci, u których zdiagnozo‑
wano częste spastyczne zapalenie oskrzeli (≥3 razy
w roku). W grupie przyjmującej probiotyki odsetek
dzieci chorujących wynosił 24%, podczas gdy w gru‑
pie kontrolnej – 41%.
Wykazano, że podawanie szczepów Lactobacillus casei/paracasei wpływa na kształtowanie eko‑
systemu jelitowego idące w kierunku profilu mikro‑
biotycznego znajdowanego u dzieci zdrowych oraz
indukuje zwiększoną syntezę cytokin Th1, a także
cytokin regulujących równowagę immunologiczną,
co może wyjaśniać długotrwały antyalergiczny efekt
działania tych szczepów36, 37.
Podsumowanie
Mikrobiota zasiedlająca przewód pokarmowy noworodka wpływa na dojrzewanie układu odpornościowego
i odpowiada za aktywację procesów regulujących odpowiedź immunologiczną na alergeny. Probiotyki, aplikowane w okresie kształtowania ekosystemu jelitowego,
tj. w pierwszych 2 latach życia, indukują rozwój mechanizmów antyalergicznych, ale ich działanie może być
odmienne w różnych populacjach. Dlatego też w praktyce należy stosować te szczepy probiotyczne, które
mają – potwierdzoną badaniami klinicznymi – skuteczność w populacji, w której będą stosowane. W Polsce
takie badania posiadają szczepy naturalnie występujące
w populacji polskiej: Lactobacillus casei ŁOCK 0900, Lactobacillus casei ŁOCK 0908 i Lactobacillus paracasei ŁOCK
0919, które podawane dzieciom do 2. r.ż. w dwuletniej
obserwacji korzystnie wpływają na przebieg kliniczny
AZS i rozwój tolerancji na białka mleka krowiego. n
prof. nadzw. dr hab. n. med. Bożena Cukrowska
Zakład Patologii
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20
** [email protected]
Piśmiennictwo
1
Von Mutius E. The rising trends in asthma and allergic diseases. Clin Exp
Allergy 1998;28(suppl.5):45–49.
2
Samoliński B. Epidemiologia alergii i astmy w Polsce – doniesienia wstępne
badania ECAP. Terapia 2008;4:127–131.
3
Noverr MC, Huffnagle GB. The ”microflora hypothesis” of allergic diseases.
Clin Exp Allergy 2005;35:1511–1520.
www.standardy.pl/pediatria
prace poglądowe
4
Strachan DP. Hey fever, hygiene, and household size. Br Med J 1989;229:
1259–1260.
5
Cukrowska B. Mikrobiotyczna teoria rozwoju alergii – rola probiotyków
w aktywacji procesów przeciwalergicznych. Zakażenia 2008;5:245–253.
6
Marco ML, Pavan S, Kleerebezem M. Towards understanding molecular
modes of probiotic action. Curr Opin Biotechnol 2006;17:204–210.
7
Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN i wsp. Diversity of the human intestinal
microbial flora. Science 2005;308:11635–1638.
8
Penders J, Thijs C, Vink C i wsp. Facctors influencing the composition of the
intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118:511–521.
9
Adlerberth I, Wold AE. Extablishment of the gut microbiota in Western
infants Acta Paediatr 2009;98:229–238.
10
Metsala J, Klikkinen A, Kaila M i wsp. Perinatal factors and the risk of astma
in childhood – a population-based register study in Finland. Am J Epidemiol
2008;168:170–178.
11
Koplin J, Allen K, Gurrin L i wsp. Is caesarean delivery associated with sensitization to food allergens and IgE-mediated food allergy: a systemic review.
Peddiatr Allergy Immunol 2008; 19:682–687.
12
Wang M, Karlsson C, Olsson C i wsp. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol
2008;121:129–134.
13
Biasucci G, Benenati B, Morelli L i wsp. Cesarean delivery may affect the early
biodiversity of intestinal bacteria. J Nutr 2008;138:1796–1800.
14
Adlerberth I, Calson B, deMan P i wsp. Intestinal colonization of Enterobacteriacae in Pakistani and Swedish hospital-delivered infants. Acta Pediatr
Scan 1991;80:602–610.
15
Adlerberth I, Lindenberg E, Aberg N i wsp. Reduced enterobacterial and
increased staphylococcal colonization of the infantile bowel: an effect of
hygienic lifestyle? Pediatr Res 2006;59:96–101.
16
Bjorksten B, Naaber P, Sepp E, Mikelasaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin Exp Allergy
1999;29:342–346.
17
Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E i wsp Distinct patterns of neonatal gut
microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy
Clin Immunol 2001;107:129–134.
18
Sjögren YM, Jenmalm MC, Böttcher MF i wsp. Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. Clin Exp Allergy
2009;39:518–526.
19
Cukrowska B. Probiotyki w profilaktyce i leczeniu alergii. Klinika Ped.
2007;1:70–75.
20
Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of
food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997;99:179–185.
21
Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H i wsp. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet
2001;357:1076–1079.
22
Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T i wsp. Probiotics and prevention of
atopic disease: 4-year follow-up of a randomized placebo-controlled trial,
Lancet 2003;361:1869–1871.
23
Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T i wsp. Probiotics during the first 7 years
of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo‑controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1019–1021.
24
Isolauri E, Arvola T, Sütas Y i wsp. Probiotics in the management of atopic
eczema. Clin Exp Allergy 2000;30:1604–1610.
25
Viljanen M, Savilahti E, Haahtela T i wsp. Probiotics in the treatment of
atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo‑controlled trial. Allergy 2005; 60:494–500.
26
Brouwer ML, Wolt-Plompen SA, Dubois AE i wsp. No effects of probiotics
on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin
Exp Allergy 2006;36:899–906.
27
Fölster-Holst R, Müller F, Schnopp N i wsp. Prospective, randomized controlled trial on Lactobacillus rhamnosus in infants with moderate to severe
atopic dermatitis. Br J Dermatol 2006;155:1256–1261.
28
Grüber C, Wendt M, Sulser C i wsp. Randomized, placebo-controlled trial of
Lactobacillus rhamnosus GG as treatment of atopic dermatitis in infancy.
Allergy 2007;62:1270–1276.
744
standardy medyczne/pediatria n 2011 n T. 8 n 737–744
29
Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, double‑blind,
placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008;121:850–856.
30
Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T i wsp. Probiotics and prebiotic galacto‑oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized,
­double‑blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:
192–198.
31
Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen-Backman K i wsp. Probiotics prevent
IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but
not in the total kohort. J Allergy Clin Immunol 2009;123:335–341.
32
Dotterud CK, Storro O, Jansen R, Oien T. Probiotics in pregnant women to
prezent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br J Dermatol
2010;163:616–623.
33
Cukrowska B, Ceregra A, Rosiak I i wsp. Wpływ probiotycznych szczepów
Lactobacillus casei i paracasei na przebieg kliniczny wyprysku atopowego
u dzieci z alergią pokarmową na białka mleka krowiego. Pediatr Współcz
2008;10:15–18.
34
Cukrowska B, Ceregra A, Klewicka E i wsp. Probiotyczne szczepy Lactobacillus casei i Lactobacillus paracasei w leczeniu alergii pokarmowej u dzieci.
Przegl Pediatr 2010;40:21–25.
35
Cukrowska B, Motyl I, Kozakova H i wsp. Probiotic Lactobacillus strains: in
vitro and in vivo studiem. Folia Microbiol 2009;54:533–537.
36
Cukrowska B, Rosiak I, Klewicka E i wsp. Impact of heat-inactivated Lactobacillus casei and Lactobacillus paracasei strains on cytokine responses in
whole blood cell cultures of children with atopic dermatitis. Folia Microbiol
2010;55:277–280.
37
Motyl I, Klewicka E, Śliżewska K i wsp. Modulation in the intestinal microbiota by probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis.
Biotechnology 2008;F:319–326.
www.standardy.pl/pediatria
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

66+6+6+

2 Cards basiek49

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Create flashcards