WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY Izabela Toczyska TYTUŁ
advertisement
WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY Izabela Toczyska TYTUŁ ROZPRAWY DOKTORSKIEJ: wziewnego z wykorzystaniem „Wpływ leczenia glikokortykosteroidu na proces zapalny oskrzeli i funkcję oddechową u chorych na pochp z obturacją umiarkowanego stopnia” PROMOTOR: płk dr hab. n. med. Andrzej Chciałowski STRESZCZENIE Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest najczęstszą przewlekłą chorobą układu oddechowego. Głównym czynnikiem ryzyka POChP jest palenie papierosów, choć coraz częściej podkreśla się znaczenie zanieczyszczeń powietrza atmosferycznego. Istotą choroby jest postępujące upośledzenie sprawności wentylacyjnej płuc, wyrażające się przyspieszeniem tempa rocznego spadku FEV1 oraz rozedmową przebudową płuc. W jej patogenezie istotną rolę odgrywa miejscowy jak i ogólnoustrojowy proces zapalny. Szczegółowa jego ocena możliwa jest dzięki wykorzystaniu technik broncho- fiberoskopowych, umożliwiających pozyskanie materiału do badań cytologicznych, histopatologicznych i immunohistochemicznych. Oznaczenie stężenia cytokin w surowicy umożliwia jednocześnie ocenę systemowej reakcji zapalnej. Dotychczas opublikowano niewiele dobrze udokumentowanych badań nad wpływem leczenia wziewnego, zwłaszcza z wykorzystaniem glikokortykosteroidów wziewnych na modulowanie procesu zapalnego opisanego na podstawie jednoczasowego badania wycinków błony śluzowej, materiału z BAL i surowicy u chorych z POChP z umiarkowanym stopniem obturacji oraz jego związku z mechaniką oddychania. Uważa się, że bardziej dokładne poznanie mechanizmów zachodzących zmian, pozwoli na podjęcie odpowiednich działań profilaktycznych i leczniczych mających na celu przeciwdziałanie i skuteczną kontrolę następstw procesu zapalnego. Dlatego też w obecnej pracy podjęto się próby oceny: Strona | 1 1) stopnia obturacji i nasilenia miejscowego stanu zapalnego oskrzeli wyrażonego stężeniem cytokin, wielkością nacieków komórkowych w błonie śluzowej oskrzeli oraz grubością błony podstawnej, 2) związku stężenia cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych w materiale pochodzącym z BAL i surowicy oraz składu komórkowego błony śluzowej oskrzeli ze stopniem obturacji i rozdęcia płuc, 3) wpływu rocznego leczenia na miejscowy i ogólny stan zapalny oraz stopień obturacji i rozdęcia płuc w obu grupach chorych poddanych leczeniu. Do badania zakwalifikowano 24 chorych wcześniej nie leczonych z powodu POChP, których przydzielono do jednej z dwóch grup w zależności od sposobu leczenia – grupy pierwszej, w której oprócz typowego leczenia z wykorzystaniem B-2 mimetyku długo działającego i cholinolityku stosowano steroid wziewny (ICS) oraz grupy drugiej, w której nie włączono steroidu wziewnego. Każdemu choremu wykonywano dwukrotnie (w okresie wstępnym oraz po roku leczenia): – badania czynnościowe oddychania (spirometria i bodypletyzmografia), – bronchofiberoskopię z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym i oznaczeniem w materiale z BAL profilu cytologicznego i immunobiochemicznego oraz pobraniem materiału ze ściany oskrzeli do oznaczeniem profilu komórkowego nacieku zapalnego, – pobranie krwi obwodowej w celu oceny stężenia cytokin w surowicy. Analizę statystyczną uzyskanych wyników przeprowadzono przy pomocy testu Kołmogorowa-Smirnowa oraz U Manna-Whitney’a i testu Wilcoxona dla znakowanych rang. Zależność pomiędzy zmiennymi określano korelacją nieparametryczną Spearmanna. Wyniki uznawano za istotne statystycznie przy poziomie istotności 0,05 i mniejszym. Analizując wyniki uzyskanych badań w obu grupach chorych po rocznym okresie leczenia, nie stwierdzono aby stosowanie ICS wpłynęło korzystnie na parametry spirometryczne. Obserwowano natomiast pożądaną z punktu widzenia patofizjologii oddychania redukcję hiperinflacji w stopniu większym w grupie ICS+. W zakresie ocenianych równocześnie z czynnością płuc zmian strukturalnych oskrzeli nie wykazano aby istniał istotny związek między mechaniką oddychania a grubością błony podstawnej. Przed włączeniem leków wziewnych grubość błony podstawnej dość silnie korelowała z nasileniem nacieków eozynofilowych w błonie śluzowej. Związek ten nie występował po roku leczenia, po którym grubość błony śluzowej uległa zmniejszeniu w obu grupach, przy czym w większym stopniu w grupie ICS+. Badając wpływ leczenia na komórkowe wykładniki stanu Strona | 2 zapalnego oskrzeli wykazano znamienne zmniejszenie całkowitej liczby komórek w wycinkach błony śluzowej oraz materiale z BAL w obu grupach chorych. Nie uzyskano jednak jednocześnie zadowalającej redukcji obturacji i pułapki powietrza. W obu grupach chorych przed leczeniem stopień obturacji oskrzeli wykazywał negatywną korelację z liczbą komórek CD8. Po leczeniu nie stwierdzono już związku tych parametrów niezależnie od sposobu leczenia. Doszło wprawdzie do istotnego zmniejszenia gęstości nacieków złożonych z limfocytów T CD8 w obu grupach, jednak w stopniu większym w grupie ICS+. Widoczna także w obu grupach poprawa FEV1 była nieproporcjonalnie mniejsza i tylko w grupie ICSosiągnęła próg istotności. Równocześnie redukcji uległ odsetek limfocytów CD8 w materiale z BAL, nie obserwowano jednak korelacji z badaniami czynnościowymi. Leczenie steroidem wziewnym nie doprowadziło do obniżenia liczby granulocytów obojętnochłonnych i kwasochłonnych w świetle i ścianie oskrzeli. W części pracy, w której analizowano stężenia cytokin w materiale z BAL stwierdzono istotne podwyższenie stężenia IL-1ra a obniżenie stężenia IL-12 i TNF-α w grupie ICS+ po roku leczenia. W grupie ICS- roczny okres leczenia spowodował zwiększenie stężenia IL-10. W obu grupach chorych odnotowano ujemną korelację między TGF-β i FEV1 zarówno przed jak i po leczeniu. Wyniki uzyskane nie potwierdziły zakładanego związku między czynnością płuc a zapaleniem ogólnoustrojowym mierzonym stężeniem określonych cytokin w surowicy. Na podstawie przeprowadzonych badań wysunięto następujące wnioski: 1) grubość błony podstawnej, naciek z komórek efektorowych błony śluzowej oskrzeli oraz odsetek komórek i stężenie cytokin w materiale z BAL stanowi istotny element procesu zapalnego w POCHP z obturacją umiarkowanego stopnia. 2) istotny wpływ na obturację określaną wskaźnikiem FEV1 wywierają limfocyty CD8 i cytokiny pozapalne zwłaszcza TGF- β, TNF-α i IL-12 oraz przeciwzapalne IL-1ra i IL-10. Wielkość miejscowego nacieku zapalnego oskrzeli oraz grubość błony podstawnej nie wpływa na stopień obturacji i rozdęcie płuc, 3) dołączenie do leczenia wziewnego glikokortykosteroidu przyczynia się do redukcji grubości błony podstawnej, miejscowego procesu zapalnego oraz stopnia rozdęcia płuc. Grubość błony podstawnej jako jeden z elementów remodelingu ściany oskrzeli nie wywiera istotnego wpływu na stopień ograniczenia przepływu powietrza. Strona | 3
