SER przewodnik 200804
advertisement
Atypowe leki przeciwpsychotyczne w leczeniu schizofrenii - przewodnik skrócony Odpłatność ryczałtowa: Serdolect® 4 mg, 30 tabletek Serdolect® 12 mg, 28 tabletek Serdolect® 16 mg, 28 tabletek Spis treści 1. Wstęp............................................................................................................................................................. 2 2. Mechanizmy działania atypowych leków przeciwpsychotycznych........................................ 3 3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy pozytywne......................... 6 4. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne......................... 7 5. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze ......................... 9 6. Działanie antycholinergiczne ............................................................................................................. 12 7. Uboczne objawy pozapiramidowe ................................................................................................... 13 8. Objawy afektywne i samobójstwa................................................................................................... 15 9. Sedacja i nadmierna senność............................................................................................................. 16 10. Zaburzenia metaboliczne: przyrost masy ciała, hiperglikemia, zaburzenia lipidowe .....17 11. Hiperprolaktynemia i zaburzenia czynności seksualnych ........................................................ 19 12. Agranulocytoza i inne objawy niepożądane leczenia klozapiną ............................................ 21 13. Bibliografia ................................................................................................................................................. 23 1 Wstęp Przed wprowadzeniem atypowych leków przeciwpsychotycznych, nazywanych również lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji, pacjenci ze schizofrenią najczęściej otrzymywali leczenie klasycznymi lub inaczej typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, co związane było z ograniczeniami w postaci słabej skuteczności w opanowywaniu objawów negatywnych i wywoływaniem niechcianych objawów pozapiramidowych (EPS extrapyramidal symptoms), szczególnie przy podawaniu wysokich dawek.1-3 Dzięki odmiennemu sposobowi wiązania się z receptorami, atypowe leki przeciwpsychotyczne posiadają niższe ryzyko wywoływania EPS w porównaniu z lekami klasycznymi. Cechuje je również lepsza skuteczność działania na objawy negatywne i zaburzenia funkcji poznawczych w schizofrenii.1,3 Atypowe leki przeciwpsychotyczne nie są jednak wolne od wad. Działanie antagonistyczne na receptory dopaminowe D2 nadal pozostaje głównym mechanizmem działania przeciwpsychotycznego tych leków. Z tego powodu występowanie EPS w dalszym ciągu jest możliwe w przypadku stosowania wysokich dawek. Pomimo różnic pomiędzy poszczególnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, leki te niosą z sobą również ryzyko wywoływania sedacji, zaburzeń metabolicznych i zaburzeń czynności seksualnych.1,2 2 W celu zapewnienia skuteczności leczenia i długotrwałej dobrej współpracy pacjenta, konieczną jest ocena wad i zalet dostępnych metod leczenia w odniesieniu do indywidualnych potrzeb pacjenta. W tym przewodniku zostaną omówione i ocenione mechanizmy działania i czynniki wpływające na profile wad i zalet atypowych leków przeciwpsychotycznych, tak aby zilustrować jak te leki można ze sobą porównywać. W celu zapoznania się z problemami tolerancji i bezpieczeństwa kardiologicznego leków przeciwpsychotycznych zalecana jest lektura przewodnika: „Podstawy interpretacji EKG – przewodnik dla lekarzy psychiatrów”. Przewodnik ten jest dostępny na stronie internetowej www.lundbeck.pl Mechanizmy działania atypowych leków przeciwpsychotycznych Blokowanie receptorów dopaminowych przez klasyczne leki przeciwpsychotyczne Blokowanie receptorów dopaminowych przez atypowe leki przeciwpsychotyczne • Klasyczne leki przeciwpsychotyczne wiążą się z silnym powinowactwem do receptorów dopaminowych D2 (Tabela 1).4,5 • Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne posiadają mniejsze powinowactwo do receptorów dopaminowych niż leki klasyczne. Może to przyczyniać się do mniejszego nasilenia ubocznych objawów pozapiramidowych towarzyszących leczeniu lekami atypowymi w porównaniu z lekami klasycznymi.4,6,7 • Blokowanie receptorów dopaminowych D2 w podkorowych strukturach limbicznych (np. j. półleżącego - nucleus accumbens) zmniejsza nasilenie objawów pozytywnych schizofrenii. • W badaniach stwierdzono, że blokowanie 65-70% receptorów dopaminowych w prążkowiu jest wystarczające, aby obecne było przeciwpsychotyczne działanie leków działających poprzez blokowanie receptorów D2.1,5 • Blokowanie >80% receptorów dopaminowych, występujące typowo w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego lekami klasycznymi, zwykle powoduje EPS.5 • Blokowanie receptorów muskarynowych, adrenergicznych i histaminowych przez klasyczne leki przeciwpsychotyczne jest związane z pogorszeniem funkcji poznawczych i innymi działaniami ubocznymi.1 - blokowanie receptorów muskarynowych: suchość w ustach, nieostre widzenie, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia funkcji poznawczych, - blokowanie receptorów adrenergicznych a1: ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja, - blokowanie receptorów histaminowych H1: przyrost masy ciała, sedacja. • Jednak większe względne powinowactwo atypowych leków przeciwpsychotycznych do licznych innych niż dopaminowy kluczowych układów neuroprzekaźnikowych może odgrywać znaczącą rolę w wyznaczaniu profilu skuteczności klinicznej i działań ubocznych poszczególnych leków atypowych (Tabela 1).8,9 • Ziprasidon, dla przykładu, cechuje względnie wysokie wysycenie receptorów dopaminowych D2 podczas stosowania klinicznie zalecanych dawek.10 Można z tego wnioskować, że inne mechanizmy, niż stopień wysycenia receptorów D2, decydują o atypowym profilu działania ziprasidonu.5 Działanie to może być związane z częściowym działaniem agonistycznym na receptory serotoninowe 5-HT1A, co w modelach zwierzęcych było związane ze zwiększeniem działań odpowiadających działaniu przeciwpsychotycznemu i zmniejszeniem objawów pozapiramidowych.11 3 • Aripiprazol posiadający odmienny profil, wynikający z częściowego działania agonistycznego na receptory D2, nawet przy wysokim wysyceniu receptorów D2 (>85%) nie wywołuje EPS u ludzi.12 receptorowe związane z różnorodnymi działaniami ubocznymi leków przeciwpsychotycznych zostaną szczegółowo omówione w części klinicznej tego przewodnika. Znaczenie blokowania receptorów innych układów neuroprzekaźnikowych dla działania leczniczego: • Atypowe leki przeciwpsychotyczne są heterogenną grupą leków sięgającą od czystych antagonistów receptorów dopaminowych D2 (np. amisulpryd) do leków działających na wiele miejsc receptorowych obejmujących receptory serotoninowe, muskarynowe, histaminowe i alfa-adrenergiczne (np. klozapina; patrz Tabela 1).1 Miejsca • Większość atypowych leków przeciwpsychotycznych łączy działanie antagonistyczne wobec rodziny receptorów dopaminowych D2 (receptory D2, D3 i D4) z silnym działaniem antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych 5-HT2A i receptorów adrenergicznych a1.8 Zakłada się, że ten profil receptorowy związany jest z selektywnością działania skierowaną na układ limbiczny. Lekiem z najsilniej zaznaczonym takim profilem działania jest sertidnol.8 Tabela 1. Względna siła wiązania z receptorami wybranych leków przeciwpsychotycznych podawanych w dawkach terapeutycznych (wartości Ki, nM)9‡ Receptory dopaminowe Lek Haloperidol Amisulpryd# Aripiprazolø Klozapina Olanzapina Kwetiapina Risperidon Sertindol Ziprasidon ‡Tabela zaadoptowana z Leysen JE, 2000.9 4 serotoninowe 5-HT1A 1,600 >10,000 5.6 190 3,200 420 430 350 5.5 D2 2.0 21 3.3 180 63 720 4.1 12 6.8 # 5-HT2A 300 2,000 35 6.3 2.3 280 0.4 0.1 2.1 5-HT2c >10,000 >10,000 22 13 18 2,500 76 1.5 6.5 5-HT6 >10,000 ND* 570 9.1 5.6 1400 3000 0.74 37 5-HT7 4500 ND* 10 16 54 580 0.98 11 1.2 Wartości dla Amisulprydu za Schoemaker H i wsp., 1997.14 *dane niedostępne. øWartości dla Aripiprazolu zaczerpnięto z • Klozapina ma najbardziej złożony profil receptorowy spośród leków atypowych. Częściowy agonistyczny wpływ tego leku na receptory 5-HT1A był łączony ze skutecznym działaniem klozapiny na lęk, depresję, zaburzenia poznawcze i objawy negatywne oraz ze zwiększaniem przez klozapinę funkcjonalnej aktywności przeciwdopaminergicznej.5 Udział w tym działaniu może mieć również częściowe działanie agonistyczne w stosunku do receptorów muskarynowych M1 i silne działanie na receptory M1 głównego metabolitu klozapiny.13 Istnieją również hipotezy łączące profil działania atypowych muskarynowe M 3500 >100,000 6,800 33 55 1,100 >10,000 2,400 2,500 leków przeciwpsychotycznych z silnym działaniem antagonistycznym wobec receptorów 5-HT2A i receptorów adrenergicznych a1.8 • Leki przeciwpsychotyczne cechują się dużą różnorodnością ze względu na ich powinowactwo do receptorów 5-HT6 i 5-HT7. Szczególnie dużą uwagę zwraca się od niedawna na receptory 5-HT6, które są uznawane jako możliwy mediator uczestniczący w poprawie funkcji poznawczych.8,9 Sertindol, klozapina i olanzapina mają największe powinowactwo wobec tego receptora.9 adrenergiczne a1 26 7,100 26 22 58 52 2.5 2.0 13 histaminowe a1 1,000 1,600 74 54 430 1,800 21 360 190 H1 1,200 >10,000 29 1.1 1.2 8.3 33 490 65 bazy danych PDSP Ki database (http://pdsp.cwru.edu/pdsp.php).15 (Wyższa wartość oznacza mniejszą siłę wiązania z danym receptorem - przyp. tłum.) 5 Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy pozytywne • Objawy pozytywne schizofrenii obejmują: - pobudzenie psychoruchowe, - agresję, - urojenia, - omamy, - nieprawidłowe zachowania, - niezwykłe treści myślowe. • Objawy te są szczególnie podatne na działanie leków przeciwpsychotycznych.3 Wyniki metaanaliz wskazują, że atypowe leki przeciwpsychotyczne wykazują co najmniej taką samą skuteczność wobec objawów pozytywnych, jak leki klasyczne, takie jak haloperidol.16-18 • Wnioski z metaanaliz odnośnie bezpośrednich porównań pomiędzy lekami atypowymi nie są już tak zgodne: - Geeds i wsp. wskazywali na brak istotnych różnić pomiędzy atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi pod względem działania na objawy pozytywne.16 - Davis i wsp. wnioskowali, że niektóre leki atypowe (np. klozapina) są skuteczniejsze od pozostałych oraz, że dawka klozapiny jest istotnym czynnikiem warunkującym jej skuteczność.18 6 • W wykonanym w Stanach Zjednoczonych wieloośrodkowym badaniu CATIE* stwierdzono poprawę całkowitej liczby punktów w skali PANSS§ w przypadku wszystkich badanych leków (olanzapina, perfenazyna, kwetiapina, risperidon, ziprasidon), ale wykazano również istotne różnice pomiędzy lekami w skuteczności leczenia w zależność od czasu leczenia (p=0.002).19 Leczenie olanzapiną związane było z największą początkową poprawą, największym zmniejszeniem nasilenia objawów psychopatologicznych i najdłuższym okresem skutecznego leczenia. Przewaga olanzapiny nad innymi lekami zmniejszała się jednak w raz z długością czasu obserwacji.19 • Duże, aktualnie trwające badania bezpośrednio porównujące ze sobą atypowe leki przeciwpsychotyczne dostarczą dalszych informacji, jak porównywalna jest skuteczność tych leków. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne • Objawy negatywne (wycofanie emocjonalne, brak spontaniczności, spłycenie afektu, zubożenie mowy, apatia) są znamiennymi objawami schizofrenii. Mogą one wynikać ze związanej z chorobą patologii lub wynikać z leczenia przeciwpsychotycznego.2 • Dostępne dane wyraźnie wskazują na większą skuteczność działania atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne w porównaniu z lekami klasycznymi. Nadal jednak nie można w pełni stwierdzić, czy te różnice w skuteczności wynikają z bezpośredniej poprawy w zakresie objawów negatywnych w trakcie leczenia lekami atypowymi, czy też obserwowana poprawa wynika głównie z mniejszego nasilenia EPS i innych objawów ubocznych.5,18 • Badania porównujące leki atypowe (sertindol, risperidon, olanzapina) z haloperidolem wykazały, że poprawa w zakresie objawów negatywnych w trakcie leczenia lekami atypowymi nie była zależna tylko od wpływu tych leków na EPS i inne objawy uboczne, co sugeruje bezpośrednie działanie lecznicze tych leków na objawy negatywne.20-22 • Badania porównujące leki atypowe wykazywały różnice w skuteczności tych leków wobec objawów negatywnych, oceniane z użyciem skal PANSS§ i SANS‡ (Tabela 2). * CATIE, Clinical Antipsychotics Trial of Intervention Effectiveness; § PANSS, Skala zespołu pozytywnego i negatywnego; ‡ SANS, Skala oceny objawów negatywnych 7 Tabela 2. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne w badaniach klinicznych (leki przedstawione w kolejności alfabetycznej) Porównywane leki Protokół badania Badani pacjenci Liczba N Wynik Wartość p Amisulpryd vs. Risperidon23 Podwójnie ślepa próba, 8 tygodni Pacjenci z zaostrzeniem schizofrenii 228 Nieistotna statystycznie poprawa objawów negatywnych w trakcie leczenia amisulprydem p=0.09 Aripiprazol vs. Risperidon24 Podwójnie ślepa próba, 4 tygodnie Pacjenci z zaostrzeniem objawów pozytywnych 404 Porównywalna poprawa w podskalach skali PANSS NS Olanzapina vs. Risperidon25 Podwójnie ślepa próba, grupy równoległe, 28 tygodni Schizofrenia, zaburzenia schizotypowe i schizoafektywne 339 Istotna statystycznie poprawa całkowitej liczby punktów w skali SANS w trakcie leczenia olanzapiną p=0.02 Risperidon vs. Kwetiapina26 Badanie randomizowane, otwarte, 4 miesiące Pacjenci ze schizofrenią leczeni w trybie ambulatoryjnym z szerokim spektrum objawów 728 Brak istotnych statystycznie różnic w podskalach skali PANSS NS Sertindol vs. Risperidon27 Badanie randomizowane, podwójnie ślepa próba, grupy równoległe, 12 tygodni Schizofrenia paranoidalna, hebefreniczna katatoniczna lub niezróżnicowana 186 Istotna statystycznie poprawa liczby punktów podskali PANSS objawów negatywnych w trakcie leczenia sertindolem p<0.05 NS - wyniki nieistotne statystycznie 8 Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze • Pogorszenie sprawności poznawczej jest powszechne wśród chorych na schizofrenię i wywiera istotny wpływ na jakość życia pacjentów, funkcjonowanie społeczne i zawodowe poprzez negatywny wpływ na uwagę, pamięć, funkcje wykonawcze, sprawność ruchową i zdolności wzrokowoprzestrzenne.2,3,28,29 • Neuroleptyki klasyczne nie poprawiają sprawności poznawczej i mogą pogarszać funkcje pamięciowe w wyniku silnego działania przeciwmuskarynowego i przeciwdopaminergicznego.1,30 • Przeciwnie do tych obserwacji, badania kliniczne i metaanalizy wskazują, że leki atypowe prowadzą do poprawy sprawności poznawczej w obszarach: uczenie się, szybkość przetwarzania, fluencja słowna i sprawność ruchowa (Tabela 3).29,30 • Wydaje się prawdopodobnym, że poprawa sprawności poznawczej w trakcie leczenia lekami atypowymi może wynikać z następujących właściwości leków atypowych, które różnią je od leków klasycznych:29 - zwiększone uwalnianie dopaminy i acetylocholiny w korze przedczołowej i hipokampie, - antagonizm wobec receptorów 5-HT2A, 5-HT2C i 5-HT6, - pobudzanie receptorów 5-HT1A. • Poprawa obserwowana w trakcie leczenia lekami atypowymi może również częściowo wynikać ze zmniejszonej częstości występowania EPS i zmniejszonej częstości stosowania leków antycholinergicznych w porównaniu z leczeniem lekami klasycznymi.1 • Wstępne wyniki wskazują, że żaden spośród leków atypowych nie przewyższa, ani nie jest gorszy w stosunku do pozostałych, ze względu na wpływ na ogólną sprawność poznawczą. Obecne są jednak różnice ze względu na wpływ na czujność/uwagę i flunecję słowną (Tabela 3).29 Dla przykładu, badanie ambulatoryjne trwające rok wykazało większe korzyści z leczenia olanzapiną i risperidonem niż haloperidolem, ale tylko nieznaczne różnice pomiędzy olanzapiną i risperidonem, inne niż te dotyczące tylko wybranych obszarów funkcjonowania poznawczego.31 W badaniu krótkoterminowym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych, których leczenie zostało zmienione na ziprasidon z innego leku atypowego, olanzapiny lub risperidonu, stwierdzono istotną poprawę długotrwałej pamięci werbalnej (słów), uwagi i funkcji wykonawczych w trakcie leczenia ziprasidonem.32 • W badaniach funkcji poznawczych porównujących sertindol z haloperidolem i lekami atypowymi stwierdzano korzyści z leczenia sertindolem. Porównanie z haloperidolem wskazuje na wyższość sertindolu zarówno w zakresie wczesnej, jak i trwałej poprawy czasu reakcji, pamięci 9 krótkotrwałej oraz na pojawiające się z czasem korzystne działanie na funkcje wykonawcze.28 Badania z wykorzystaniem nowatorskiego modelu zwierzęcego sugerują, że sertindol wywiera korzystny wpływ na funkcje poznawcze w porównaniu z haloperidolem, klozapiną i risperidonem.33 W badaniach tych w przypadku haloperidolu wykazano brak skuteczności, podczas gdy dla klozapiny i risperidonu uzyskano tylko nieistotny statystycznie trend w kierunku poprawy.33 Tabela 3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze Substancja Wpływ na funkcje poznawcze Risperidon Niewielka poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia się materiału słownego, pamięci, w szczególności pamięci operacyjnej, w porównaniu z haloperidolem, prawdopodobnie w wyniku działania antagonistycznego wobec receptorów 5-HT2A.30,34 Lepsza poprawa pamięci i uczenia się materiału słownego w porównaniu z klozapiną, haloperidolem i olanzapiną.35 Olanzapina Poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia się, pamięci i fluencji słownej w porównaniu do pacjentów leczonych klozapiną.36 Lepsza poprawa poznawcza w porównaniu z haloperidolem i risperidonem.37 Istotna klinicznie poprawa w prędkości przetwarzania, uwadze, organizacji percepcyjnej i wydajności wykonawczej w porównaniu z klozapiną, haloperidolem i risperidonem.35 Przewaga nad ziprasidonem w odniesieniu do fluencji słownej, ale porównywalne działanie na inne funkcje poznawcze.38 Kwetiapina Okazała się wywierać pozytywne działanie na wnioskowanie na materiale słownym, fluencję, pamięć i uwagę w porównaniu z haloperidolem.39,40 10 Tabela 3(cd.). Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze Ziprasidon Po sześciu tygodniach istotna poprawa w porównaniu z wynikami wyjściowymi uwagi, pamięci, pamięci operacyjnej, prędkości ruchowej i funkcji wykonawczych, porównywalna do tej uzyskiwanej w trakcie leczenia olanzapiną.38 Korzyści z przestawienia pacjentów ambulatoryjnych na ziprasidon z leków klasycznych, olanzapiny i risperidonu ze względu na wpływ na długotrwałą pamięć werbalną, czujność i funkcje wykonawcze.32 Sertindol Leczenie sertindolem było związane z istotną poprawą komponenty poznawczej skali PANSS41 i korzystnym wpływem na czas reakcji, pamięć operacyjną oraz funkcje wykonawcze w porównaniu z haloperidolem.28 Poprawę funkcji poznawczych w porównaniu z haloperidolem, klozapiną i risperidonem stwierdzano w modelach zwierzących.33 Aripiprazol Uważa się, że pobudzający wpływ na uwalnianie dopaminy w przyśrodkowej korze przedczołowej oraz hipokampie prowadzi do poprawy funkcji poznawczych.42 W 26-tygodniowym badaniu stwierdzono zbliżoną (ogólna sprawność poznawcza) lub lepszą (uczenie się materiału słownego) poprawę funkcji neuropoznawczych w porównaniu z początkiem badania w trakcie leczenia aripiprazolem porównywanym z leczeniem olanzapiną.43 Klozapina Leczenie klozapiną, w porównaniu z lekami klasycznymi, było związane z poprawą funkcji poznawczych obejmującą fluencję słowną, uwagę, prędkość psychomotoryczną, pamięć i uczenie się.44-47 Poprawę sprawności ruchowej stwierdzano w porównaniu z haloperidolem, risperidonem i olanzapiną.35 11 Działanie antycholinergiczne • Wiele spośród leków przeciwpsychotycznych, w szczególności klozapina i olanzapina, wykazują silne powinowactwo do muskarynowych receptorów cholinergicznych w mózgu (patrz Tabela 1).5,48,49 Uboczne antycholinergiczne działanie może wywoływać majaczenie, stany ostrego splątania, zawroty głowy i jest często związane z pogorszeniem funkcji poznawczych (np. pogorszeniem pamięci). Inne objawy ubocznego działania antycholinergicznego obejmują suchość w ustach, pogorszenie ostrości wzroku, zatrzymanie moczu, zaburzenia perystaltyki jelit i tachykardię.50 • Objawy te są wywoływane przez zmniejszoną aktywność cholinergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym i są szczególnie wyraźne u osób w wieku podeszłym i u pacjentów z otępieniem.49,51 12 • Z powodu swojego działania antycholinergicznego klozapina może upośledzać perystaltykę jelit, co powoduje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozpoczynających się od zaparć, a mogących prowadzić nawet do zaburzeń drożności jelit, nagromadzenia kału, porażennej niedrożności jelit.52 • Ze względu na profil receptorowy sertindolu, z niską aktywnością wobec receptorów cholinergicznych i histaminowych, możliwość wywoływania przez sertindol sedacji i pogorszenia funkcji poznawczych może być uznana jako znikoma.53 • Oprócz działania antycholinergicznego klozapina często ma również działanie paradoksalne, polegające na nadmiernym ślinieniu się. Zaobserwowano, że klozapina i jej główny metabolit mają zróżnicowane działanie na różne podtypy receptorów muskarynowych, sięgające od pełnego działania agonistycznego, poprzez działanie częściowo agonistyczne do działania antagonistycznego. Uważa się, że za nadmierną produkcję śliny w trakcie leczenia klozapiną odpowiada działanie agonistyczne wobec receptorów M4.13,54 Uboczne objawy pozapiramidowe Częste występowanie EPS w trakcie leczenia lekami klasycznymi: Występowanie EPS w trakcie leczenia poszczególnymi lekami atypowymi • Około 50-75% pacjentów przyjmujących klasyczne leki przeciwpsychotyczne doświadcza EPS takich jak:2 - akatyzja, - parkinsonizm, - dystonie/późne dystonie, - dyskinezy/późne dyskinezy (TD - tardive dyskinesia). • Ryzyko wystąpienia EPS jest zależne od rodzaju stosowanego leku przeciwpsychotycznego, dawki i obecności schorzeń neurologicznych.3 • EPS są związane z cierpieniem, ograniczeniem funkcjonowania, zwiększonym ryzykiem występowania objawów negatywnych, zaburzeń poznawczych i pogorszeniem współpracy.2 Zmniejszenie częstości występowania EPS związane z leczeniem lekami atypowymi • Leczenie lekami atypowymi jest związane ze znacznie mniejszym ryzykiem występowania EPS niż w przypadku stosowania leków klasycznych.16 • EPS są powodowane przez nadmierne blokowanie receptorów dopaminowych D2. Uważa się, że korzystny profil działania leków atypowych jest powodowany dodatkowym działaniem na receptory innych szlaków neuroprzekaźnikowych (patrz strony 6-7).2,5,8 • Risperidon, olanzapina i ziprasidon prowadzą do zależnego od dawki zwiększenia ilości EPS;2 dawka risperidonu powyżej 10 mg/dziennie związana jest z częstością występowania EPS zbliżoną do tej podczas leczenia haloperidolem.55 • W ostatnio wykonanej metaanalizie klozapina była jedynym lekiem atypowym wywołującym mniej EPS niż nisko dawkowane leki klasyczne, wyniki nie były jednak jednoznaczne dla risperidonu, kwetiapiny, brak było wystarczających danych dla zipasidonu i sertindolu.17 • Ponadto klozapina związana jest z potencjalnie śmiertelnym ryzykiem wywołania agranulocytozy u 1% pacjentów (patrz strona 22).7 • Dostępne obecnie dane wskazują, że sertindol, kwetiapina, aripiprazol i klozapina, podawane w dawkach terapeutycznych, nie różnią się od placebo ze względu na częstość występowania EPS (Tabela 4).2 13 Tabela 4. Względne ryzyko wywoływania EPS przez leki atypowe3 Lek atypowy Ryzyko występowania EPS Klozapina 0 Kwetiapina 0 Sertindol 0 Aripiprazol 0 Olanzapina + Ziprasidon + Risperidon ++ • Sertindol wywoływał istotnie mniej EPS niż haloperidol we wszystkich badanych dawkach (8-24 mg/dziennie)20, a w innym badaniu powodował objawy EPS o takim nasileniu jak podczas podawania placebo.56 • Mniejsze nasilenie EPS może być związane z niższym ryzykiem samobójstwa i poprawą współpracy pacjenta. 14 Szczególne uboczne objawy neurologiczne • Przewaga leków atypowych w porównaniu z lekami klasycznymi w zapobieganiu poszczególnym objawom neurologicznym (dyskinezy, akatyzja, złośliwy zespół neuroleptyczny) nie jest pewna.3 • Akatyzja i rzadki, ale potencjalnie śmiertelny, złośliwy zespół neuroleptyczny, może pojawiać się w przypadku terapii prawie każdym lekiem atypowym, włączając klozapinę.3 • Badania wykazały niższą częstość występowania późnych dyskinez w przypadku stosowania leków atypowych w porównaniu z lekami klasycznymi.3 • Ostatnio wykonane badania wskazują, że u pacjentów, którzy doświadczali późnych dyskinez i innych późnopojawiających się zaburzeń ruchowych, zmiana leczenia na sertindol może prowadzić do zmniejszenia nasilenia tych niepożądanych objawów.57 Objawy afektywne i samobójstwa • Objawy depresyjne są częste w schizofrenii. Występowanie zespołu depresyjnego osiąga częstość od 25% do 60% w populacji klinicznej.2 • Samobójstwo jest głównym powodem przedwczesnej śmierci pacjentów chorych na schizofrenię.2 • Badania wskazują, że akatyzja i zbliżone do niej objawy uboczne związane z leczeniem lekami atypowymi są potencjalnie istotnym czynnikiem ryzyka podjęcia próby samobójczej.2 • Możliwość związku pomiędzy zmniejszoną częstością EPS, a zmniejszonym ryzykiem podejmowania prób samobójczych, może wskazywać na ogólnie mniejszą częstość prób samobójczych w trakcie leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.2 • Dane wskazują, że leki atypowe wykazują większą skuteczność w zapobieganiu samobójstwom niż leki klasyczne, ale skuteczność tego działania jest zależna od stosowanego leku. Porównania wyników z baz danych badań klinicznych wskazują na niskie wskaźniki samobójstw w trakcie leczenia olanzapiną i risperidonem, a szczególnie podczas leczenia klozapiną i sertindolem.2 • Różnice w skuteczności leków atypowych w zapobieganiu samobójstwom były wiązane z zależną od stosowanego leku poprawą całościowego funkcjonowania pacjenta. Poprawa ta jest zależna od zauważalnego zmniejszenia nasilenia objawów psychotycznych, zaburzeń poznawczych, objawów depresyjnych oraz zwiększonej zdolności do pracy i funkcjonowania społecznego.53 15 Sedacja i nadmierna senność • Sedacja jest dobrze poznanym objawem ubocznym klasycznych leków przeciwpsychotycznych, wywoływanym przez wpływ na wiele układów neuroprzekaźnikowych, szczególnie na receptory histaminowe H1.1,2,50 • Dodatkowo, nawet selektywni antagoniści receptorów D2 mogą wywoływać sedację prowadzącą do zaburzeń funkcji poznawczych, takich jak zaburzenia uwagi. Objawy te nie muszą jednak koniecznie wykazywać wzajemnej korelacji.2 • Nadmierna senność jest najbardziej zaznaczona we wczesnym okresie leczenia.2 • Początkowo powodowanie sedacji może być użyteczne u pacjentów cierpiących na bezsenność; jednak długo utrzymująca się sedacja może przeszkadzać pacjentowi i być potencjalnie groźna z powodu pogarszania zdolności do osądu, myślenia i sprawności ruchowej. • Dane zamieszczane w Stanach Zjednoczonych w informacji o leku wskazują, że nadmierna senność jest powszechnie zgłaszana w badaniach klinicznych leków atypowych. Występuje ona z częstością 5-39%, z niższymi wartościami dla risperidonu i aripiprazolu i najwyższymi wartościami dla olanzapiny i klozapiny (Tabela 5).2 Olanzapina może jednak powodować zarówno zwiększoną senność jak i zaburzać sen.50 16 • Dane wskazują, że leczenie niskimi dawkami amisulprydu i sertindolem jest związane z niskim ryzykiem występowania nadmiernej senności.2 Nasilenie senności zbliżone do tego w trakcie podawania placebo było opisywane podczas leczenia sertindolem, co jest prawdopodobnie związane z jego niskim powinowactwem do receptorów histaminowych H1.2,58 • Pacjenci otrzymujący leki atypowe powinni być ostrzegani przed wykonywaniem czynności wymagających pełnej uwagi i sprawności umysłowej. Leczenie klozapiną i kwetiapiną jest szczególnie związane z ryzykiem wywoływania senności. W trakcie podawania leków należy unikać współużywania substancji nasilających senność, takich jak alkohol. Tabela 5.Występowanie sedacji w trakcie leczenia lekami atypowymi na podstawie danych zamieszczanych w informacji o leku2 Sertindol Brak sedacji Amisulpryd Sedacja łagodna Aripirazol Sedacja łagodna Risperidon Sedacja łagodna Ziprasidon Sedacja łagodna Olanzapina Sedacja umiarkowana Kwetiapina Sedacja umiarkowana Klozapina Sedacja znaczna Zaburzenia metaboliczne: przyrost masy ciała, hiperglikemia, zaburzenia lipidowe • Przyrost masy ciała może pogarszać współpracę i zwiększać ryzyko wystąpienia chorób serca, chorób naczyń obwodowych i cukrzycy.2,59 • Sedacja, brak aktywności, specyficzne czynniki związane z obecnością choroby psychicznej oraz działanie leków na receptory histaminowe H1 i serotoninowe 5-HT2C są czynnikami ryzyka dla wzrostu masy ciała;3 szczególnie u dzieci.60 • Przyrost masy ciała jest częstym objawem ubocznym związanym z leczeniem lekami atypowymi i jest uważany za istotny klinicznie, jeśli przekracza 7% początkowej masy ciała.2,3,59 • Badania wskazują na znaczne różnice w ryzyku przyrostu masy ciała pomiędzy lekami atypowymi.2,61 • Klozapina i olanzapina są związane ze szczególnie wysokim ryzykiem wzrostu masy ciała, dla risperidonu i sertindolu ryzyko to jest pośrednie, podczas gdy dla amisulprydu, aripiprazolu i ziprasidonu ryzyko przyrostu masy ciała jest niskie (Tabela 6).1-3,50,61,62 • W badaniu EIRE, 75% pacjentów otrzymujących olanzapinę wskazało na przyrost masy ciała jako objaw uboczny leczenia, w porównaniu do 53% pacjentów przyjmujących risperidon i 40% spośród pacjentów przyjmujących haloperidol.63 • Modyfikacja diety i ćwiczenia fizyczne są wskazane, ale mogą nie być skuteczne w zapobieganiu przyrostowi masy ciała. Tabela 6. Szacunkowy wzrost masy ciała po 10 tygodniach leczenia lekiem atypowym.61 Lek Średni wzrost masy ciała w kg Klozapina 4,45 Olanzapina 4,15 Sertindol 2,92 Risperidon 2,10 Ziprasidon 0,04 • Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania hiperglikemii i cukrzycy, ze znacznymi różnicami pomiędzy lekami.3,52,62 • W badaniu oceniającym wpływ leków atypowych (klozapiny, olanzapiny, risperidonu) i haloperidolu na poziom glukozy i cholesterolu u pacjentów ze schizofrenią stwierdzono podwyższone stężenia glukozy w trakcie leczenia klozapiną, olanzapiną i haloperidolem oraz podwyższone stężenie cholesterolu w trakcie leczenia klozapiną i olanzapiną.64 17 • Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia hiperlipidemii i cukrzycy w trakcie leczenia olanzapiną jest odpowiednio 3.4 i 4.2 razy większe niż w trakcie leczenia lekami klasycznymi oraz 0.81 i 1.6 razy większe niż w trakcie leczenie risperidonem.3 • Całościowe dane wskazują na najwyższe ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolizmu glukozy i lipidów w trakcie leczenia olanzapiną, pośrednie ryzyko w trakcie leczenia kwetiapiną i risperidonem oraz na najniższe ryzyko w trakcie leczenia aripiprazolem i ziprasidonem; dane dostępne dla aripiprazolu i ziprasidonu nie są jednak jeszcze w pełni wystarczające, zaś dane dotyczące risperidonu i kwetiapiny wykazują pewne rozbieżności.65 18 • Doświadczenia kliniczne z sertindolem nie wskazują na podwyższone ryzyko występowania cukrzycy. W badaniach krótkoterminowych, tylko u 4% pacjentów leczonych sertindolem stwierdzono istotne klinicznie podwyższenie stężenia glukozy (powyżej 175 mg/dl) w porównaniu z 2% pacjentów w trakcie podawania placebo.2 • Wielu ekspertów rekomenduje regularne oznaczenia poziomu glukozy i lipidów (co 6-12 miesięcy) u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne.59 Więcej o monitorowaniu zdrowia fizycznego u pacjentów ze schizofrenią na stronie internetowej www.lundbeck.pl Hiperprolaktynemia i zaburzenia czynności seksualnych • Wydzielanie prolaktyny jest kontrolowane przez złożone mechanizmy, w których dopamina odgrywa rolę głównej substancji hamującej.62 • Dwu-, a nawet trzykrotne zwiększenie stężenia prolaktyny występuje u pacjentów otrzymujących klasyczne leki przeciwpsychotyczne w wyniku blokowania układu dopaminowego. Prowadzi to do zmniejszonej sekrecji hormonów płciowych i szeregu objawów ubocznych:1,59,62 - u kobiet: zaburzenia cyklu miesiączkowego, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia seksualne, - u mężczyzn: zaburzenia libido, zaburzenia erekcji, ginekomastia, - długoterminowo: zmniejszona gęstość kości, zaburzenia sercowo-naczyniowe, depresja. • Hiperprolaktynemia występuje z częstością 60% u kobiet i 40% u mężczyzn otrzymujących neuroleptyki klasyczne lub risperidon.3 • Leczenie risperidonem i amisulprydem jest związane z wyższym, zależnym od dawki występowaniem hiperprolaktynemii niż w przypadku leczenia innymi lekami atypowymi, szczególnie leczenia aripiprazolem i klozapiną.62 z większym nasileniem zaburzeń czynności seksualnych oraz większym zmniejszeniem gęstości kości u kobiet w okresie premenopauzalnym niż leki klasyczne i inne leki atypowe.1,25,62 • Leczenie klozapiną i kwetiapiną prowadzi do minimalnego wzrostu stężenia prolaktyny, a leczenie olanzapiną do przejściowego zwiększenia poziomu prolaktyny, wynikającego częściowo z wpływu olanzapiny na inne receptory niż tylko receptory dopaminowe.1,3,62 • Aripiprazol jest częściowym agonistą dopaminergicznym, z tego powodu jego wpływ na wydzialanie prolaktyny jest znikomy.5 • Sertindol nie powodował istotnego klinicznie podwyższenia stężenia prolaktyny w badaniach krótko i długoterminowych (czas trwania jeden rok). • Zaburzenia czynności seksualnych występują często u pacjentów ze schizofrenią, szczególnie u mężczyzn. Mogą one powstawać w wyniku choroby lub jej leczenia.66 • Objawy uboczne związane z czynnościami seksualnymi mogą znacząco wpływać na współpracę i są często powodem znacznego cierpienia pacjenta.2 • Zwłaszcza risperidon jest uważany za lek silniej zwiększający stężenie prolaktyny niż leki klasyczne. Risperidon jest związany 19 • W badaniu nad klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi częstość występowania zaburzeń czynności seksualnych wśród mężczyzn i kobiet wynosiła 16-37%, uwzględniając zaburzenia orgazmu, erekcji i ejakulacji.67 • Zaburzenia czynności seksualnych występują jako bezpośrednie następstwo antagonizmu dopaminergicznego oraz w wyniku wpływu leczenia na stężenie prolaktyny.66,67 • Częstość występowania zaburzeń czynności seksualnych i wpływ na poziom prolaktyny są różne w zależności od stosowanego leku, jak już opisano powyżej. 20 • Częstość występowania zaburzeń czynności seksualnych w trakcie leczenia risperidonem jest porównywalna do tej występującej podczas leczenia lekami klasycznymi. Leczenie klozapiną i ziprasidonem jest związane z mniejszą liczbą zaburzeń czynności seksualnych, zaś mężczyźni otrzymujący sertindol nie zgłaszali ani zmiany libido, ani wpływu leczenia na erekcje lub przeżywanie orgazmu, doświadczając jedynie zmniejszenia objętości ejakulatu.53,58,66 • Ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności seksualnych powinno być rozważane przy wyborze metody leczenia farmakologicznego.66 Agranulocytoza i inne objawy niepożądane leczenia klozapiną • Stosowanie klozapiny jest wartościową metodą leczenia w prowadzeniu pacjentów ze schizofrenią. Jednak, w odróżnieniu od innych leków atypowych leczenie klozapiną jest związane z rzadkim, ale niebezpiecznym działaniem ubocznym, powodowaniem agranulocytozy.16 • Podczas leczenia klozapiną pacjentów, u których nie monitoruje się liczby leukocytów, agranulocytoza może występować z częstością 0.7-1%.3,52 Ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest najwyższe w początkowych miesiącach leczenia.3 • Występowanie agranulocytozy i związanej z nią śmiertelności znacznie spadło od wprowadzenia rygorystycznych zasad monitorowania liczby leukocytów u pacjentów przyjmujących leczenie przeciwpsychotyczne.52 Występowanie innych objawów ubocznych w trakcie leczenia klozapiną • Z powodu działania na wiele miejsc receptorowych, leczenie klozapiną jest związane z szeregiem dodatkowych działań niepożądanych: - zwiększonym ryzykiem występowania zapalenia mięśnia sercowego (†19/10 tys.), szczególnie podczas dwóch pierwszych miesięcy leczenia. W rzadkich przypadkach to powikłanie leczenia może być śmiertlne,3 - rzadkimi przypadkami śmiertelnej późnej kardiomiopatii (†10/10 tys.),3 - zależnym od dawki ryzykiem wywoływania napadów padaczkowych (5% przy dawce 600 mg/dziennie lub wyższej),3 - ośrodkowym działaniem toksycznym w postaci powodowania gorączki i majaczenia (jak podczas złośliwego zespołu neuroleptycznego),3 - ortostatycznymi (posturalnymi) spadkami ciśnienia, szczególnie u osób w wieku podeszłym z ograniczeniami rezerwy sercowo-naczyniowej.50,52 21 Tabela 7. Zasady zapobiegania śmiertelnej agranulocytozie u pacjentów otrzymujących klozapinę48,52 Pełne badanie morfologii krwi, zebranie wywiadu i badanie fizykalne przed rozpoczęciem leczenia Pacjenci z dodatnim wywiadem w kierunku chorób serca i nieprawidłowościami w badaniu przedmiotowym serca powinni zostać skierowani do specjalisty w celu dalszej oceny, z uwzględnieniem badania EKG. Pacjenci powinni otrzymać leczenie klozapiną tylko jeżeli korzyści leczenia klozapiną znacznie przewyższają jego ryzyko. Stosowanie klozapiny powinno być ograniczone do: - pacjentów ze schizofrenią, którzy nie odpowiadają lub nie tolerują leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi oraz pacjentów z psychozą w przebiegu choroby Parkinsona, u których zawiodły inne metody leczenia, - pacjentów z prawidłowym wynikiem oznaczenia liczby leukocytów we krwi (WBC*‡3.5 x 109/l; ANC**‡2.0 x 109/l). Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy infekcji mogące świadczyć o neutropenii (gorączka, zapalenie gardła, objawy grypopodobne). *WBC - całkowita liczba leukocytów; **ANC- bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (neutrofilii) Polskie zalecenia Konsultanta Krajowego w Dziedzinie Psychiatrii są dostępne także na stronie internetowej www. lundbeck.pl w części poświęconej monitorowaniu zdrowia fizycznego u chorych ze schizofrenią. 22 Bibliografia (1) Serretti A, De RD,Lorenzi C, Berardi D. New antipsychotics and schizophrenia: a review on efficacy and side effects. Curr Med Chem 2004; 11:343–58. (2) Lublin H, Eberhard J, Levander S. Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia: a review of the new generation antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20:183–98. (3) Gardner DM,Baldessarini RJ,Waraich P. Modern antipsychotic drugs: a critical overview. CMAJ 2005; 172:1703–11. (4) Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry 2002; 47:27–38. (5) Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia:a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiatry 2005; 10:79–104. (6) Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2)receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis.Am J Psychiatry 2001; 158:360–9. (7) Tarsy D, Baldessarini RJ, Tarazi FI. Effects of newer antipsychotics on extrapyramidal function. CNS Drugs 2002; 16:23–45. (8) Arnt J, Skarsfeldt T. Do novel antipsychotics have similar pharmacological characteristics? A review of the evidence. Neuropsychopharmacology 1998; 18:63–101. (9) Leysen JE. Receptor profiles of antipsychotics. In: Ellenbroek BA, Cools AR, editors. Atypical antipsychotics.Basel:Birkhäuser Velag, 2000:191–213. (10) Mamo D, Kapur S, Shammi CM, Papatheodorou G, Mann S, Therrien F, Remington G. A PET study of dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptor occupancy in patients with schizophrenia treated with therapeutic doses of ziprasidone. Am J Psychiatry 2004; 161:818–25. (11) Wadenberg ML, Ahlenius S. Antipsychotic-like profile of combined treatment with raclopride and 8-OH-DPAT in the rat: enhancement of antipsychotic-like effects without catalepsy. J Neural Transm Gen Sect 1991; 83:43–53. (12) Yokoi F, Grunder G, Biziere K, Stephane M, Dogan AS, Dannals RF, Ravert H, Suri A, Bramer S, Wong DF. Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C] raclopride. Neuropsychopharmacology 2002; 27:248–59. (13) Weiner DM, Meltzer HY, Veinbergs I, Donohue EM, Spalding TA,Smith TT et al. The role of M1 muscarinic receptor agonism of N-desmethylclozapine in the unique clinical effects of clozapine. Psychopharmacology (Berl) 2004; 177:207–16. (14) Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, Oblin A, Gonon F, Carter C, Benavides J, Scatton B. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280:83–97. (15) PDSP database.Available at: http://pdsp.cwru.edu/pdsp.php 23 (16) Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321:1371–6. (23) Peuskens J, Bech P, Moller HJ, Bale R, Fleurot O, Rein W. Amisulpride vs. risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride study group. Psychiatry Res 1999; 88(2):107–17. (17) Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics:a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361:1581–9. (24) Winans E. Aripiprazole. Am J Health Syst Pharm 2003; 60(23):2437–45. (18) Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553–64. (19) Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353:1209–23. (20) Daniel DG,Wozniak P, Mack RJ, McCarthy BG. Long-term efficacy and safety comparison of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. The Sertindole Study Group. Psychopharmacol Bull 1998; 34:61–9. (21) Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo-and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154:466–74. (22) Moller HJ, Muller H, Borison RL, Schooler NR, Chouinard G. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients.A re-evaluation of the North American risperidone study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245:45–9. 24 (25) Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley C, Jr.et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders.J Clin Psychopharmacol 1997; 17:407–18. (26) Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D. A comparison of the relative safety, efficacy and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders: the quetiapine experience with safety and tolerability (QUEST) study. Clin Ther 2001; 23:1839–54. (27) Azorin JM, Strub N, Loft H. A double-blind, controlled study of sertindole versus risperidone in the treatment of moderateto-severe schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21(1):49–56. (28) Lis S, Krieger S, Gallhofer B, Torre P, Mittoux A, Menard F. Sertindole is superior to haloperidol in cognitive performance in patients with schizophrenia: A comparative study. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13(Suppl.4):S323–S324. (29) Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH. A meta-analysis of neuropsychological change to clozapine, olanzapine, quetiapine and risperidone in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8:457–72. (30) Meltzer HY. Multireceptor atypical antipsychotic drugs. In: Ellenbroek BA, Cools AR, editors. Atypical antipsychotics. Basel: Birkhäuser Verlag, 2000:191–213. (31) Keefe RSE, Young,CA, Rock SL, Purdon SE, Gold JM et al. One-year double-blind study of the neurocognitive efficacy of olanzapine, risperidone and haloperidol in schizophrenia. Schizophr Res 2006; 81:1–15. (32) Harvey PD, Meltzer H, Simpson GM, Potkin SG, Loebel A et al. Improvement in cognitive function following a switch to ziprasidone from conventional antipsychotics, olanzapine or risperidone in outpatients with schizophrenia. Schizophr Res 2004; 66:101–13. (33) Rodefer JS. The effects of antipsychotics on reversing PCP-induced deficits in a rodent attentional set-shifting task. Presented at the 13th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia Research, Davos, February 2006. (34) Green MF, Marshall BD, Jr., Wirshing WC, Ames D, Marder SR, McGurk S et al. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiatry 1997; 154:799–804. (35) Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M, Sheitman B et al. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2002; 159:1018–28. (36) Meltzer HY, McGurk SR. The effects of clozapine, risperidone,and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 1999; 25:233–55. (37) Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A, Addington D, David SR et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249–58. (38) Harvey PD, Siu CO,Romano S. Randomized, controlled, double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172:324–32. (39) Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001; 26:137–49. (40) Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL, Mahurin R et al.Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res 2002; 53:239–48. (41) Hale A. Sertindole: a clinical efficacy profile. Int J Psychiatry Clin Pract 2002; 6(Suppl.1):S21–S26. (42) Li Z, Ichikawa J, Dai J, Meltzer HY. Aripiprazole, a novel antipsychotic drug, preferentially increases dopamine release in the prefrontal cortex and hippocampus in rat brain. Eur J Pharmacol 2004; 493:75–83. (43) Swainston HT, Perry CM. Aripiprazole: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2004; 64:1715–36. 25 (44) Buchanan RW, Holstein C, Breier A. The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol Psychiatry 1994; 36:717–25. (45) Lee MA, Jayathilake K, Meltzer HY. A comparison of the effect of clozapine with typical neuroleptics on cognitive function in neuroleptic-responsive schizophrenia. Schizophr Res 1999; 37:1–11. (46) Fujii DE, Ahmed I, Jokumsen M, Compton JM. The effects of clozapine on cognitive functioning in treatment-resistant schizophrenic patients.J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9:240–5. (47) Purdon SE, Labelle A, Boulay L. Neuropsychological change in schizophrenia after 6 weeks of clozapine. Schizophr Res 2001; 48:57–67. (48) Alphs LD, Anand R. Clozapine:the commitment to patient safety.J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl.12):39–42 (49) Byerly MJ, Weber MT, Brooks DL, Snow LR, Worley MA, Lescouflair E. Antipsychotic medications and the elderly: effects on cognition and implications for use. Drugs Aging 2001; 18:45 –61. (50) Stanniland C, Taylor D. Tolerability of atypical antipsychotics. Drug Saf 2000; 22:195–214. (51) Jessen F, Kucharski C, Fries T, Papassotiropoulos A, Hoenig K, Maier W et al. Sensory gating deficit expressed by a disturbed suppression of the P50 event-related potential in patients with Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 2001; 158:1319–21. (52) Clozaril Summary of Product Characteristics. 2005. 26 (53) Perquin L, Steinert T. A review of the efficacy, tolerability and safety of sertindole in clinical trials. CNS Drugs 2004; 18(Suppl.2):19–30. (54) Zorn SH, Jones SB, Ward KM and Liston DR. Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist. Eur J Pharmacol 1994; 15:R1-R2 (55) Owens DG. Extrapyramidal side effects and tolerability of risperidone:a review.J Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl.):29–35. (56) Kasper S, Quiner S, Pezawas L. A review of the benefit: risk profile of sertindole. Int J Psychiatry Clin Pract 1998; 2(Suppl.2):S59–S64. (57) Perquin LN. Treatment with the new antipsychotic sertindole for late-occurring undesirable movement effects.Int Clin Psychopharmacol 2005; 20:335–8. (58) Kasper S. Sertindole:safety and tolerability profile. Int J Psychiatry Clin Pract 2002; 6(Suppl.1):27–32. (59) Csernansky JG, Schuchart EK. Relapse and rehospitalisation rates in patients with schizophrenia: effects of second generation antipsychotics.CNS Drugs 2002; 16:473–84. (60) Safer DJ. A comparison of risperidone-induced weight gain across the age span. J Clin Psychopharmacol 2004; 24:429–36. (61) Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156:1686–96. (62) Emsley R, Oosthuizen P. Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7:219–38. (63) Bobes J, Rejas J, Garcia-Garcia M, Rico-Villademoros F, Garcia-Portilla MP, Fernandez I et al. Weight gain in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine or haloperidol: results of the EIRE study.Schizophr Res 2003; 62:77–88. (64) Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Citrome L, Sheitman B, McEvoy JP et al. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2003; 160:290–6. (67) Peuskens J, Sienart P, de Hert M. Sexual dysfunction: the unspoken side effect of antipsychotics.Eur Psychiatry 1998; 13(Suppl.1):23S–30S. (68) Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ, Wozniak PJ et al. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Sertindole Study Group.Am J Psychiatry 1997; 154:782–91. (65) Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry 2004; 65:267–72. (66) Cutler AJ. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(Suppl.1):69–82. 27 28 Wyłącz... • Skuteczność • Poprawę funkcji poznawczych • Utrzymanie funkcji seksualnych • Sedację • Nadmierny przyrost masy ciała • EPS Serdolect® (sertindol) - skrócona informacja o leku. tego zespołu lub u pacjentów z rozpoznanym nabytym wydłużeniem odstępu QT. Ciąża. Ciężka niewydolność wątroby. U pacjentów otrzymujących leki, które istotnie wydłużają odstęp QT: leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetilid); niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna); niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna); niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol); niektóre antybiotyki chinolowe (np. gatyfloksacyna, moksyfloksacyna). W skojarzeniu z lekami o znanym silnym działaniu hamującym enzymy cytochromu P450: leki przeciwgrzybiczne z grupy „azoli“ (np. ketokonazol, itrakonazol); niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna); inhibitory proteazy HIV (np. indynawir); niektóre leki blokujące kanały wapniowe (np. diltiazem, werapamil). Specjalne ostrzeżenia: Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby. Ryzyko zaburzeń elektrolitowych; wymioty, biegunki, leczenie diuretynami powodującymi ubytek potasu. Choroba Parkinsona.Wiek powyżej 65. r.ż. Pacjenci ze stwierdzonym wolnym metabolizmem przy udziale CYP2D6. Drgawki w wywiadzie. Karmienie piersią. Leczenie agonistami dopaminy. Stosowanie niektórych leków SSRI (fluoksetyna, paroksetyna) silnych inhibitorów CYP2D6, leków o znanym działaniu indukującym na izoenzymy CYP, w szczególności ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny i fenobarbitalu. Działania niepożądane: >10% nieżyt nosa lub niedrożność nosa. 1-10% zawroty głowy, parestezje, obrzęk obwodowy, hipotonia ortostatyczna, duszność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia wytrysku (zmniejszona objętość ejakulatu), zwiększenie masy ciała, wydłużenie odstępu QT, obecność erytrocytów w moczu, obecność leukocytów w moczu. Przedawkowanie: Występowały przypadki śmiertelne. Jednakże pacjenci, którzy przyjęli, jak się szacuje, dawki do 840 mg, powrócili do zdrowia bez następstw. Zgodnie z doniesieniami, objawami podmiotowymi i przedmiotowymi przedawkowania były: senność, niewyraźna mowa, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze i przemijające wydłużenie odstępu QT. Obserwowano przypadki torsade de pointes, często wtedy, gdy w skojarzeniu stosowano inne leki o znanym działaniu wywołującym ten rodzaj częstoskurczu komorowego. Leczenie: Nie ma swoistego antidotum dla sertindolu, a leku nie można usunąć z organizmu za pomocą dializy. Zaleca się zatem odpowiednie leczenie podtrzymujące czynności organizmu. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego i zapaści krążeniowej należy zastosować odpowiednie środki takie jak dożylnie podawane płyny. Należy zachować ostrożność podczas podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów b-adrenergicznych w skojarzeniu z działaniem antagonistycznym sertindolu w stosunku do receptorów ]1 może nasilić niedociśnienie tętnicze. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu: H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Kopenhaga, Dania. Pozwolenie MZ nr 10892, 10893, 10894. Proszę zapoznać się także z pełną wersją Charakterystyki Produktu Leczniczego 8. Postać farmaceutyczna: Serdolect®, tabletki powlekane zawierające odpowiednio 4 mg, 12 mg i 16 mg. Wskazania: Leczenie schizofrenii. Ze względu na bezpieczeństwo dotyczące układu krążenia, sertindol należy stosować wyłącznie u pacjentów nie tolerujących przynajmniej jednego innego leku przeciwpsychotycznego. Preparatu Serdolect nie należy stosować w sytuacjach nagłych, w celu szybkiego złagodzenia objawów u pacjentów z ostrymi zaburzeniami. Przestawianie z innego leku przeciwpsychotycznego: Leczenie powinno być rozpoczynane zgodnie z zalecanym schematem ustalania dawki, z równoczesnym zaprzestaniem stosowania innych doustnych leków przeciwpsychotycznych lub w miejsce następnej iniekcji leku w formie depot. Monitorowanie EKG: Obowiązkowo należy wykonywać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia, po osiągnięciu dawki docelowej po około 3 tygodniach lub osiągnięciu dawki 16 mg, a następnie po 3 miesiącach. Badanie należy powtarzać co 3 miesiące. Dawkowanie i sposób podawania: Dorośli; Doustnie, raz na dobę, z posiłkami lub niezależnie od posiłków. W przypadkach, gdy wymagane jest działanie uspokajające (sedacja), można podawać w skojarzeniu z benzodiazepiną. U wszystkich pacjentów stosowanie sertindolu należy rozpoczynać od dawki 4 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać o 4 mg po 4-5 dniach stosowania każdej z dawek aż do osiągnięcia optymalnej dobowej dawki podtrzymującej wynoszącej od 12 do 20 mg. Dawkę maksymalną wynoszącą 24 mg na dobę można stosować tylko w wyjątkowych wypadkach. Osoby starsze (>65. r.ż.); Leczenie powinno być rozpoczęte jedynie po bezpośrednim badaniu układu krążenia. U pacjentów w podeszłym wieku wskazane może być wolniejsze ustalanie dawki i stosowanie mniejszej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież (<18. r.ż.); Nie zaleca się. Ponowne ustalanie dawki w przypadkach wcześniejszego przerwania leczenia: U pacjentów, którzy nie otrzymywali sertindolu przez okres krótszy niż tydzień, nie jest wymagane powtórne ustalanie dawki i można ponownie zastosować ustaloną dawkę podtrzymującą. W innych przypadkach wskazane jest postępowanie zgodnie z zalecanym schematem ustalania dawki. Przeciwwskazania: Lekarz stosujący sertindol musi być świadomy wymagań bezpieczeństwa. Nadwrażliwość na sertindol lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu. Niewyrównana hipokaliemia, niewyrównana hypomagnezemia. Istotna pod względem klinicznym choroba układu krążenia w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia rytmu serca lub bradykardia (<50 uderzeń na minutę). Nie wolno rozpoczynać u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub z wywiadem rodzinnym dotyczącym www.lundbeck.pl Informacji o leku udziela: Lundbeck Poland Sp. z o.o. ul. Krzywickiego 34, 02-078 Warszawa tel. (0-22) 626 93 00 fax (0-22) 626 93 01 SER 4/2008/1 Włącz...
