geny supresorowe
advertisement
ONKOLOGIA BIOLOGIA CHOROBY NOWOTWOROWEJ CHOROBA NOWOTWOROWA W pewnym sensie choroba nie istnieje, dopóki tego między sobą nie uzgodnimy – poprzez to, że dostrzeżemy ją i nazwiemy, i będziemy na nią reagować. Charles E. Rosenberg ONKOGENEZA karkinos (gr.) – krab, rak (Hipokrates V/IV w.p.n.e.) onkos (gr.) – masa, ciężar neoplasia (gr.) – nowy twór ONKOGENEZA Teoria czterech humorów (Hipokrates V/IV w.p.n.e.) melas chole (gr.) - czarna żółć (Galen II w.n.e.) Rak pochodzi z czarnej żółci bez wyrzutu, a jeżeli humor ten jest szczególnie gęsty, powoduje owrzodzenie. (Thomas Gale XVI w.) ONKOGENEZA Zła żółć. Złe nawyki. Źli szefowie. Złe geny. Mel Greaves, 2000 ONKOGENEZA Teoria komórkowa – wszystkie organizmy żywe zbudowane są z komórek, a wzrost i rozmnażanie wynikają z przemian zachodzących w komórkach. Schleiden i Schwann, 1838-9 ONKOGENEZA Rak jako niekontrolowane namnażanie się komórek, jakby kierowały się własną wolą życia. Virchow, XIX w. ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREK Inicjacja – pojawia się pojedyncza mutacja. MUTACJE Nowotwór zazwyczaj wywodzi się z pojedynczej zmutowanej komórki. Mutacje mogą być 1. wrodzone 2. nabyte - wywołane przez czynniki szkodliwe lub będące dziełem przypadku. NAJCZĘSTSZE RODZAJE MUTACJI 1. 2. 3. 4. Tranzycja Insercja Delecja Translokacja ONKOGENEZA Nabyte uszkodzenia DNA dzieli się na: • Uszkodzenia endogenne, spowodowane m.in. przez działanie reaktywnych form tlenu powstających w prawidłowych procesach metabolicznych komórki. • Uszkodzenia egzogenne, spowodowane przez takie czynniki, jak: – promieniowanie ultrafioletowe (λ=200-300 nm) – promieniowanie elektromagnetyczne (X i ) – działanie wysokiej temperatury; – niektóre wirusy – toksyny roślinne – mutageny (zwłaszcza związki aromatyczne) – radioterapia i chemioterapia ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREK Promocja – rozwój klonu komórkowego w mechanizmie zaburzeń ekspresji genów. TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA Hiperplazja – zwiększona liczba komórek, których struktura, budowa, ułożenie, zróżnicowanie nie różnią się od normy TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA Dysplazja – zwiększona liczba komórek o zaburzonej strukturze i ułożeniu Carcinoma in situ – niekontrolowany wzrost liczby nieprawidłowych komórek, które wciąż jednak pozostają w miejscu swego pierwotnego położenia (nie naciekają błony podstawnej) TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA Progresja – pojawianie się kolejnych zaburzeń molekularnych, powstają klony zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów. TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA ONKOGENEZA Za proces transformacji nowotworowej komórki są odpowiedzialne trzy grupy genów: • onkogeny (mutacja powoduje ich aktywację) - pedał gazu w samochodzie się zaciął, ciągle wciśnięty! • geny supresorowe (mutacja powoduje deaktywację) – hamulce przestały działać! • geny stabilizujące (geny opiekuńcze - naprawa DNA - mutacja powoduje niestabilność genetyczną) mechanik nic nie warty! ONKOGENY geny, których produkty białkowe pobudzają patologicznie podziały komórki PROTO-ONKOGENY geny, których produkty białkowe regulują podziały komórki ZMUTOWANE PROTO-ONKOGENY stają się ONKOGENAMI PROTOONKOGENY • Kodują białka, które odpowiadają za proliferację, różnicowanie i hamowanie apoptozy: - czynniki transkrypcyjne, czynniki kontrolujące replikację DNA, receptory i ich ligandy (czynniki wzrostowe), elementy wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, regulatory cyklu komórkowego • Geny dominujące PROTOONKOGENY Protoonkogen staje się onkogenem w wyniku mutacji (mutacje punktowe, translokacje chromosomalne) lub amplifikacji PROTOONKOGENY PROTOONKOGENY - Ras • Rodzina białek zaangażowanych w transdukcję sygnałów • Mutacja obecna w ok. 20-40% nowotworów, zazwyczaj prowadzi do permanentnej aktywności białka nawet przy nieobecności czynników stymulujących • Mutacje punktowe Ras są najczęstszą patologią aktywującą protoonkogeny. ANTYONKOGENY – GENY SUPRESOROWE działają hamująco na proces proliferacji komórkowej ANTYONKOGENY – GENY SUPRESOROWE w przypadku mutacji przestają hamować proces proliferacji GENY SUPRESOROWE - ANTYONKOGENY • Ich białkowe produkty działają hamująco w procesie proliferacji, regulują cykl komórkowy i różnicowanie się komórek, odpowiadają za stabilność genetyczną (geny mutatorowe: usuwanie źle sparowanych zasad). • Geny recesywne - do inaktywacji konieczna jest utrata funkcji obu kopii genu • Mutacje inaktywujące powodują nadmierną proliferację. GENY SUPRESOROWE - ANTYONKOGENY . GENY SUPRESOROWE – p53 • p53 w prawidłowych warunkach jest nieaktywne dzięki oddziaływaniu z MDM2. • W przypadku uszkodzenia DNA wymagającego naprawy p53 oddysocjowuje od MDM2 (i staje się aktywne dzięki fosforylacji poprzez kinazy aktywowane wskutek uszkodzenia DNA): – Zahamowanie cyklu komórkowego (indukcja transkrypcji genu p21, którego produkt hamuje aktywność kompleksu cykliny fazy S z kinazą) – Indukcja apoptozy • Przy mutacji p53 komórka nowotworowa może proliferować pomimo uszkodzeń w DNA GENY SUPRESOROWE – p53, zespół Li-Fraumeni Występowanie wielu nowotworów, m.in.: mięsaków, raka piersi, białaczek, raka kory nadnerczy, guzów mózgu U połowy osób, które odziedziczyły gen ryzyka, choroba nowotworowa ujawnia się przed 40. rokiem życia W > 50% nowotworów sporadycznych spotyka się mutacje genu p53 GENY SUPRESOROWE – APC, polipowatość rodzinna 1% raków jelita grubego Dziedziczenie autosomalne dominujące Prawie 100% penetracja Pacjenci rozwijają tysiące polipów (2-ga i 3-cia dekada życia) Średnia wieku zachorowania na raka j. grubego 39 lat Przed 45 r.ż. 90% zachoruje na raka j. grubego ONKOGENEZA Uszkodzenie DNA na skutek procesów metabolicznych wewnątrz komórki i czynników środowiskowych, występuje z szacowaną częstością 1 000 do 1 000 000 pojedynczych uszkodzeń cząsteczek DNA na komórkę każdego dnia. ONKOGENEZA • Aby komórka prawidłowa zmieniła się w komórkę nowotworową potrzebna jest akumulacja wielu mutacji. • Duże znaczenie ma mutacja w genach odpowiedzialnych za proliferację komórki.
