Slide 1

ONKOLOGIA
BIOLOGIA CHOROBY
NOWOTWOROWEJ
CHOROBA NOWOTWOROWA
W pewnym sensie choroba nie istnieje, dopóki tego
między sobą nie uzgodnimy – poprzez to, że dostrzeżemy
ją i nazwiemy, i będziemy na nią reagować.
Charles E. Rosenberg
ONKOGENEZA
karkinos (gr.) – krab, rak
(Hipokrates V/IV w.p.n.e.)
onkos (gr.) – masa, ciężar
neoplasia (gr.) – nowy twór
cancer (łac.) – krab
ONKOGENEZA
Teoria czterech humorów
(Hipokrates V/IV w.p.n.e.)
(Galen II w.n.e.)
ONKOGENEZA
melas chole (gr.) - czarna żółć
(Galen II w.n.e.)
Rak pochodzi z czarnej żółci bez
wyrzutu, a jeżeli humor ten jest
szczególnie gęsty, powoduje
owrzodzenie.
(Thomas Gale XVII w.)
ONKOGENEZA
Źródło raka:
Zła żółć. Złe nawyki. Źli szefowie. Złe geny.
Mel Greaves, 2000
ONKOGENEZA
Teoria komórkowa – wszystkie organizmy żywe zbudowane
są z komórek, a wzrost i rozmnażanie wynikają z przemian
zachodzących w komórkach.
Schleiden i Schwann, 1838-9
ONKOGENEZA
Rak jako niekontrolowane namnażanie się komórek, jakby
kierowały się własną wolą życia.
Virchow, XIX w.
ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREK
Inicjacja – pojawia się pojedyncza mutacja.
MUTACJE
Nowotwór zazwyczaj wywodzi się z pojedynczej
zmutowanej komórki.
Mutacje mogą być
1. wrodzone (10-15%)
2. nabyte - wywołane przez czynniki szkodliwe
lub będące dziełem przypadku (85-90%)
NAJCZĘSTSZE RODZAJE MUTACJI
1.
2.
3.
4.
Tranzycja
Insercja
Delecja
Translokacja
ONKOGENEZA
Nabyte uszkodzenia DNA dzieli się na:
• Uszkodzenia endogenne, spowodowane m.in. przez działanie
reaktywnych form tlenu powstających w prawidłowych procesach
metabolicznych komórki.
• Uszkodzenia egzogenne, spowodowane przez takie czynniki, jak:
– promieniowanie ultrafioletowe (λ=200-300 nm)
– promieniowanie elektromagnetyczne (X i )
– działanie wysokiej temperatury;
– niektóre wirusy
– toksyny roślinne
– mutageny (zwłaszcza związki aromatyczne)
– radioterapia i chemioterapia
ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREK
Promocja – rozwój klonu komórkowego w mechanizmie
zaburzeń ekspresji genów.
TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA
Hiperplazja – zwiększona liczba komórek, których
struktura, budowa, ułożenie, zróżnicowanie nie różnią się
od normy
TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA
Dysplazja – zwiększona liczba komórek o zaburzonej
strukturze i ułożeniu
Carcinoma in situ – niekontrolowany wzrost liczby
nieprawidłowych komórek, które wciąż jednak pozostają
w miejscu swego pierwotnego położenia (nie naciekają
błony podstawnej)
TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA
Progresja – pojawianie się kolejnych zaburzeń
molekularnych, powstają klony
zdolne do naciekania
i tworzenia przerzutów.
ONKOGENEZA
Za proces transformacji nowotworowej komórki są
odpowiedzialne trzy grupy genów:
• onkogeny (mutacja powoduje ich aktywację) - pedał
gazu w samochodzie się zaciął, ciągle wciśnięty!
• geny supresorowe (mutacja powoduje deaktywację) –
hamulce przestały działać!
• geny stabilizujące (geny opiekuńcze - naprawa
DNA - mutacja powoduje niestabilność genetyczną) mechanik nic nie warty!
ONKOGENEZA
proto-onkogeny – pobudzają prawidłowy wzrost
komórek i ich podziały, gdy zachodzi mutacja
przekształcają się w onkogeny, które prowokują
nieprawidłowe/nadmierne podziały komórki
anty-onkogeny – hamują podziały komórek, mutacja
powoduję utratę tej funkcji, co powoduje nadmierne
podziały
PROTO-ONKOGENY
• Kodują białka, które odpowiadają za proliferację,
różnicowanie i hamowanie apoptozy:
-
czynniki transkrypcyjne,
czynniki kontrolujące replikację DNA,
receptory i ich ligandy (czynniki wzrostowe),
elementy wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych,
regulatory cyklu komórkowego
• Geny dominujące
PROTOONKOGENY
Protoonkogen staje się onkogenem w wyniku mutacji
(mutacje punktowe, translokacje chromosomalne) lub
amplifikacji
ONKOGENY
Powodują
• nadmierną aktywację białek biorących udział w szlaku
aktywującym podziały komórkowe
• nadekspresję czynnika wzrostu stymulującego kolejne
komórki do podziałów
• powstawanie nieprawidłowych receptorów
przekazujących sygnały do wnętrza komórki mimo braku
np. czynnika wzrostu
PROTOONKOGENY
PROTOONKOGENY - Ras
• Rodzina białek zaangażowanych w transdukcję sygnałów
• Mutacja obecna w ok. 20-40% nowotworów, zazwyczaj
prowadzi do permanentnej aktywności białka nawet przy
nieobecności czynników stymulujących
• Mutacje punktowe Ras są najczęstszą patologią
aktywującą protoonkogeny.
GENY SUPRESOROWE - ANTYONKOGENY
• Ich białkowe produkty działają hamująco w procesie
proliferacji, regulują cykl komórkowy i różnicowanie się
komórek, odpowiadają za stabilność genetyczną (geny
mutatorowe: usuwanie źle sparowanych zasad).
• Geny recesywne - do inaktywacji konieczna jest utrata
funkcji obu kopii genu
• Mutacje inaktywujące powodują nadmierną proliferację.
GENY SUPRESOROWE - ANTYONKOGENY
.
GENY SUPRESOROWE – p53
• Białko p53 w prawidłowych warunkach jest nieaktywne
dzięki oddziaływaniu z białkiem MDM2.
• W przypadku uszkodzenia DNA wymagającego naprawy
p53 oddysocjowuje od MDM2 (i staje się aktywne dzięki
fosforylacji poprzez kinazy aktywowane wskutek
uszkodzenia DNA):
– Zahamowanie cyklu komórkowego (indukcja transkrypcji genu
p21, którego produkt hamuje aktywność kompleksu cykliny fazy
S z kinazą)
– Indukcja apoptozy
• Przy mutacji genu p53 komórka nowotworowa może
proliferować pomimo uszkodzeń w DNA
GENY SUPRESOROWE – p53, zespół Li-Fraumeni
Występowanie wielu nowotworów, m.in.: mięsaków, raka
piersi, białaczek, raka kory nadnerczy, guzów mózgu
U połowy osób, które odziedziczyły gen ryzyka, choroba
nowotworowa ujawnia się przed 40. rokiem życia
W > 50% nowotworów sporadycznych spotyka się mutacje
genu p53
GENY SUPRESOROWE – APC, polipowatość rodzinna
1% raków jelita grubego
Dziedziczenie autosomalne dominujące
Prawie 100% penetracja
Pacjenci rozwijają tysiące polipów (2-ga i 3-cia dekada
życia)
Średnia wieku zachorowania na raka j. grubego 39 lat
Przed 45 r.ż. 90% zachoruje na raka j. grubego
GENY SUPRESOROWE - RB
Retinoblastoma – RB1 gen
ONKOGENEZA
Uszkodzenie DNA na skutek procesów metabolicznych
wewnątrz komórki i czynników środowiskowych, występuje
z szacowaną częstością 1 000 do 1 000 000 pojedynczych
uszkodzeń cząsteczek DNA na komórkę każdego dnia.
ONKOGENEZA
• Aby komórka prawidłowa zmieniła się w komórkę
nowotworową potrzebna jest akumulacja wielu mutacji.
• Duże znaczenie ma mutacja w genach odpowiedzialnych
za proliferację komórki.
KONTROLA PROLIFERACJI
1. System reperacji DNA
2. Apoptoza
3. Ograniczona liczba podziałów komórki
GENY REPERUJĄCE DNA
geny usuwające błędy powstające podczas replikacji DNA
APOPTOZA
Apoptoza eliminuje uszkodzone komórki (bo komórki
uszkodzone są podatne na mutacje) - rola p53
APOPTOZA
Produkt genu p53 (białko p53) jest nieaktywne w wielu
nowotworach.
Skutkuje to tym, że komórki nowotworowe nie umierają,
mimo że są nieprawidłowe i powinny ulec apoptozie.
Komórki nowotworowe
są oporne na apoptozę.
OGNANICZONA LICZBA PODZIAŁÓW KOMÓRKI
Wszystkie komórki mogą dzielić się zaprogramowaną ilość
razy.
Uwarunkowane jest to obecnością telomerów na końcach
chromosomów.
Za każdym razem, kiedy komórka dzieli się telomery
skracają się.
OGNANICZONA LICZBA PODZIAŁÓW KOMÓRKI
Większość komórek umiera z chwilą osiągnięcia wieku
określanego tzw. limitem Hayflicka.
Część komórek (mniej więcej jedna na 3 mln) zaczyna
wytwarzać telomerazę - enzym przeznaczony do
rekonstrukcji telomerów, komórka może dzielić się w
sposób nieograniczony i staje się komórką nowotworową.
ANGIOGENEZA
W początkowych fazach procesu nowotworowego guzy
zbudowane są ze skupisk komórek nieprzekraczających
1–2 mm3 i pozbawionych naczyń krwionośnych.
Substancje odżywcze, czynniki wzrostu oraz tlen
dostarczane są głównie w wyniku dyfuzji. W takim stanie
nowotwór może pozostawać przez długi czas.
Dalszy rozwój guza wiąże się z wykształceniem naczyń
krwionośnych umożliwiających wzrost, naciekanie tkanek
oraz powstawanie przerzutów.
ONKOGENEZA
• Nowotworzenie wiąże się z zaburzeniami genetycznymi.
• Za powstawanie nowotworu odpowiedzialne są zarówno
dziedziczne jak i somatyczne zaburzenia genetyczne.
• Nowotwór pochodzi z jednej zmutowanej komórki.
• Progresja ze zdrowej komórki do inwazyjnego nowotworu
zajmuje zazwyczaj około 5-20 lat.
CECHY KOMÓRKI NOWOTWOROWEJ
• niekontrolowany wzrost
• samowystarczalność w zakresie sygnałów wzrostu
(proliferacji)
• ignorowanie sygnałów hamowania proliferacji
• unikanie apoptozy - samobójstwa komórki
• stymulowanie angiogenezy
• zdolność do inwazji tkanek i przerzutowania
• nieograniczony potencjał replikacyjny –
nieśmiertelność
ONKOGENEZA
Ryzyko zachorowania na raka jest modyfikowane przez
cechy wrodzone, styl życia i środowisko, jest też kwestią
przypadku/szczęścia....