Cukrzyca typu LADA – znaki zapytania

PRACE POGLĄDOWE
Ewa Otto-Buczkowska
Cukrzyca typu LADA – znaki zapytania
Type LADA diabetes – interrogation points
Specjalistyczne Centrum Medyczne
Śląskiej Fundacji Dzieci i Młodzieży
z Cukrzycą w Gliwicach
Dodatkowe słowa kluczowe:
cukrzyca typu LADA
cukrzyca typu 1
cukrzyca typu 2
autoprzeciwciała
Additional key words:
type LADA diabetes
type 1 diabetes
type 2 diabetes
autoantibodies
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. med. Ewa Otto-Buczkowska
44-100 Gliwice, ul. Jasnogórska 16/21
Tel.: 605 362 588
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 1
Cukrzyca typu LADA to rodzaj cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym występujący u osób dorosłych.
Od typowej cukrzycy typu 1 odróżnia
ją przede wszystkim wolniejszy przebieg procesu autoimmunologicznej
destrukcji komórek β trzustki. Dlatego
też, w momencie rozpoznania LADA,
zachowana jest częściowa sekrecja
komórek β. Zgodnie z zaleceniami
Immunology of Diabetes Society kryteriami niezbędnymi do rozpoznania
cukrzycy typu LADA jest wiek powyżej
35 lat, obecność przynajmniej 1 z 4
autoprzeciwciał i brak konieczności
leczenia insuliną przez 6 miesięcy od
rozpoznania. Bardzo przydatne jest
także oznaczenie stężeń peptydu C w
dożylnym teście z glukagonem.
Optymalne leczenie cukrzycy autoimmunologicznej utajonej u dorosłych
(LADA) nie jest ustalone. Uważa się, że
wczesne leczenie insuliną, powoduje
lepsze zachowanie funkcji komórek β
i kontroli metabolicznej.
Type LADA diabetes is a form of
autoimmune-mediated diabetes in
adults. The progression of β-cell failure is slower than in childhood type 1
diabetes. Patients with LADA present
with more preserved β cell function
than hose with classic type1 diabetes. The diagnosis of LADA according
to Immunology Diabetes Society is
based on three features: age over
35 years, the presence at least one
of four circulating autoantibodies to
pancreatic islet cell antigens and lack
of requirement for insulin at least 6
month after diagnosis. The level of Cpeptide secretion after stimulation with
intravenous glucagon administration
helped to diagnosis.
The optimal treatment of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) is
not established.
Consider that early insulin treatment would result in better preservation of β-cell function and metabolic
control.
Wprowadzenie
Na przestrzeni lat sposób klasyfikacji
typów cukrzycy zmieniał się. Według klasyfikacji aktualnie obowiązującej wyróżniamy
cztery typy cukrzycy, podział ten prawdopodobnie w najbliższym czasie ulegnie
zmianie. W miara rozwoju możliwości diagnostycznych, wprowadzenia możliwości
badań hormonalnych i oznaczania sekrecji
insuliny endogennej, badań genetycznych,
a także badań immunologicznych umożliwiających ocenę miana autoprzeciwciał,
następowała weryfikacja podziału typów
cukrzycy. Obecne kryteria diagnostyczne
opierane są właśnie na bazie wspomnianych wyżej badań [2,11,20,22].
Ciągle jednak jeszcze bardzo ważnym
elementem w tym różnicowaniu pozostaje
bardzo staranne zebranie wywiadu oraz
badanie fizykalne.
zwykle klasyfikowano jako cukrzycę typu 2
i stosowano leczenie lekami doustnymi. W
chwili obecnej wiemy, że kryterium wieku
ujawnienia się cukrzycy jest bardzo mało
przydatne. Cukrzyca typu 2 ujawnić się
może już u młodocianych pacjentów. Za
jedno z kryteriów różnicowania cukrzycy
typu 1 i typu 2 przyjmowano dynamikę narastania objawów, a także występowanie bądź
nie występowanie nadwagi czy otyłości. W
chwili obecnej wiemy już, że kryteria te są
czasami rzeczywiście przydatne, ale nie
mogą być rozstrzygające. Narastanie objawów w cukrzycy typu 1, zwłaszcza u dzieci
najmłodszych, jest rzeczywiście zwykle
bardzo dynamiczne, ale także u tych pacjentów proces destrukcji komórek β może
przebiegać stosunkowo wolno i przeciwnie
czasem cukrzyca typu 2 może rozwijać się
stosunkowo szybko [11,20].
Jako jedno z kryteriów podziału cukrzycy
przyjmowano występowanie insulinooporności, jako cechy charakterystycznej dla
rozpoznania cukrzycy typu 2. Uważano, że
istotą cukrzycy typu 1 jest deficyt insuliny
związany z destrukcją komórek β, a istotą
cukrzycy typu 2 jest insulinooporność. W
chwili obecnej wiadomo już, że w obu typach
cukrzycy hiperglikemia jest wynikiem obu
tych zaburzeń. Różnice są raczej ilościowe
niż jakościowe, odmienny też może być
mechanizm i tempo narastania każdego z
tych zaburzeń, co manifestuje się specyficznym obrazem klinicznym. Insulinooporność
jest też stwierdzana w specyficznym typie
Cukrzyca typu LADA (Latent
Autoimmune Diabetes in Adults)
Jedną z postaci, którą rozpoznajemy
coraz częściej jest cukrzyca typu LADA. Jest
to, jak nazwa wskazuje, cukrzyca o podłożu
autoimmunologicznym [30,33,35].
Dawniej cukrzycę o podłożu autoimmunologicznym utożsamiano z cukrzycą typu 1
rozpoznawaną u dzieci, młodzieży i młodych
dorosłych, zakreślając ten wiek zwykle na
30-35 rok życia. Cukrzyce ujawniające się
w tym okresie klasyfikowano zwykle jako
cukrzycę typu 1 i włączano terapię insuliną.
Cukrzycę ujawniającą się po 40 roku życia
25
cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym
jakim jest cukrzyca typu LADA [7].
Tak więc obraz kliniczny oraz ocena
tolerancji glukozy pozwalają na rozpoznanie
cukrzycy, nie zawsze jednak pozwalają na
jednoznaczne określenie jej typu. Wstępne
decyzje terapeutyczne są więc podejmowane na podstawie obrazu klinicznego i
stopnia zaburzeń metabolicznych. U pacjentów z cechami znacznego odwodnienia,
ze znacznego stopnia hiperglikemią i z
kwasicą ketonową leczeniem z wyboru jest
insulinoterapia oraz nawadnianie. Bardzo
ważna jest jednak dalsza staranna obserwacja przebiegu choroby, która pozwoli na
podjecie decyzji w sprawie prowadzenia
dalszej diagnostyki dla zróżnicowania typu
cukrzycy.
Wśród cech, które winny skłaniać do
podjęcia próby weryfikacji rozpoznania
wymienić należy okres remisji. Remisja
jest zjawiskiem charakterystycznym dla
wczesnego okresu po rozpoczęciu leczenia
cukrzycy typu 1. W chwili ujawnienia się
tego typu cukrzycy część komórek β jest
jeszcze aktywna, stąd też zwykle po kilku
tygodniach od rozpoczęcia insulinoterapii
zapotrzebowanie na insulinę egzogenną
wyraźnie się obniża. Dawniej były tendencje
do odstawiania terapii insulinowej. Obecnie
insulinoterapię utrzymuje się nawet przy
bardzo małym zapotrzebowaniu na insulinę
to bowiem stanowi ochronę dla czynnych
komórek β. Okres tej częściowej remisji
może być różny. U dzieci najmłodszych, u
których procesy autodestrukcji przebiegają
zwykle bardzo szybko, jest on zwykle bardzo
krótki i trwa kilka, kilkanaście dni, rzadziej
kilka tygodni. U dzieci starszych, młodzieży
czy młodych dorosłych może trwać nieco
dłużej, zwykle kilka tygodni, rzadziej miesięcy. Dłuższe okresy takiego wyraźnego
obniżenia zapotrzebowania na insulinę są
wskazówką dla weryfikacji rozpoznania
cukrzycy typu 1.
Uwagi wymagają również przypadki
bardzo powolnego rozwoju nietolerancji glukozy. Jeśli u młodocianego pacjenta okres
definiowany jako nieprawidłowa glikemia na
czczo (NGT) lub nieprawidłowa tolerancja
glukozy (IGT) utrzymuje się przez wiele miesięcy bez tendencji do narastania zaburzeń
jest to również wskazówką do weryfikacji
rozpoznania cukrzycy typu 1.
Bardzo ważną wskazówką diagnostyczną jest rodzinne występowanie cukrzycy.
Jeśli stwierdza się obciążenie występowaniem cukrzycy typu 2, nadciśnienia, otyłości
ze strony obojga rodziców, a młodociany
pacjent wykazuje również cech zespołu
metabolicznego (otyłość, nadciśnienie,
dyslipidemię) diagnostyka powinna być skierowana w kierunku cukrzycy typu 2. Ważne
jest ustalenie stopnia insulinooporności i
sekrecji insuliny endogennej.
Jeśli wywiad rodzinny wskazuje na
częste występowanie cukrzycy ze strony
jednego z rodziców, a chorzy członkowie
rodziny nie są otyli, to diagnostyka winna
iść w kierunku cukrzyc monogenowych. W
takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie badań immunologicznych oraz
genetycznych.
Jedną z postaci cukrzycy, która może
nasuwać trudności diagnostyczne jest
26
powoli rozwijająca się cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym. Najczęściej
rozpoznawana jest u młodych dorosłych
pacjentów, pomiędzy 35-40 rokiem życia.
Określa się ją jako cukrzycę typu LADA.
Ten typ cukrzycy charakteryzuje powolna
destrukcja komórek β. Ponieważ pacjenci ci
w chwili rozpoznanie nie wymagają zwykle
stosowanie insuliny, albo to zapotrzebowanie jest bardzo małe, często diagnozowani
są jako chorzy z cukrzyca typu 2. Uwagę
jednak zwrócić powinien stosunkowo młody, jak na cukrzycę typu 2, wiek pacjenta
(najczęściej przed 40 rokiem życia), nie
występowanie otyłości i nie występowanie
cukrzycy w rodzinie. Czasem jednak, jeśli
glikemia w czasie rozpoznania jest wysoka
chorzy ci diagnozowani są jako chorzy z
cukrzycą typu 1. Charakterystyczne jest w
tym przypadku bardzo szybkie obniżanie się
zapotrzebowania na insulinę.
Lutgens i wsp. na podstawie analizy
wieloośrodkowych badań wysunęli wniosek,
że dla różnicowania cukrzycy typu LADA z
cukrzyca typu 2 istotna jest obecność takich
cech klinicznych jak: wiek zachorowania
<50 lat; obecność ostrych objawów dekompensacji; BMI <25 kg/m2; występowanie
w wywiadzie schorzeń o podłożu autoimmunologicznym; ujemny wywiad rodzinny
dotyczący występowania cukrzycy [19].
Autorzy są zdania, że wskazaniem do badań
obecności autoprzeciwciał jest niemożność
uzyskanie charakterystycznych dla każdego
z tych typów zestawu cech pozwalających
na takie zróżnicowanie.
Pham i wsp. zwrócili uwagę na istotne
różnice w poziomach cytokin pro- i przeciwzapalnych u chorych z różnymi typami
cukrzycy, przy czym ich poziom u chorych
z cukrzycą typu 2 jest istotnie wyższy niż
u chorych z cukrzycą typu LADA [26,27].
Różnic takich nie stwierdzono pomiędzy
cukrzycą typu 1, a cukrzycą typu LADA.
Ogólnie jednak przyjmuje się, że ostateczne rozpoznanie potwierdzają badania:
stopniowe obniżanie się sekrecji insuliny
endogennej, a także obecność autoprzeciwciał, zwłaszcza przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD)
[4,9,21,33,37,38,40]. Zdaniem niektórych
autorów miano autoprzeciwciał jest wyższe
u pacjentów z ostatecznym rozpoznaniem
cukrzycy typu LADA niż u chorych z cukrzycą typu 1 [23]. U starszych pacjentów
często spotykamy wzrost miana przeciwciał
przeciwko fosfatazie tyrozynowej (antyIA2). Niektóry autorzy zwracają również
uwagę, że wysokie miano autoprzeciwciał
w cukrzycy typu LADA utrzymuje się dłużej
niż w cukrzycy typu 1 [8]. Prawdopodobnie
ma to związek z wolniejszą destrukcją
komórek β.
Bardzo istotna w rozpoznaniu cukrzycy
typu LADA jest wielkość sekrecji insuliny,
mierzona jej wydzielaniem po dożylnym
obciążeniu glukozą lub stężeniem peptydu C
w teście z glukagonem. Stężenie C-peptydu
w cukrzycy typu LADA jest niższe niż w
cukrzycy typu 2 [15,32].
Za jedną z charakterystycznych cech
cukrzycy typu LADA uważa się związek tej
postaci ze zmiennością genów głównego
układu zgodności tkankowej HLA klasy II
[6,25,39].
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 1
Ocena podobieństwa i różnic układów
genetycznych pomiędzy cukrzycą typu 1,
typu 2 i LADA jest zróżnicowana. Cervin i
wsp. [6] uważają, że typ LADA łączy charakterystyczny dla cukrzycy typu 1 układ
HLA, INS VNTR i PTPN22 oraz związany
z cukrzycą typu 2 układ TCF7L2. Pettersen
i wsp. [25] uważają, że genetyczne układy
w cukrzycy typu LADA są zróżnicowane i
wiążą się z różnym stopniem autoimmunologicznej aktywności. Większość autorów jest
zdania, że dla ostatecznej charakterystyki
genotypów cukrzycy typu LADA konieczne
są dalsze badania [14,18,25,29,39].
Temu typowi cukrzycy stosunkowo często towarzyszą inne zespoły chorobowe o
podłożu autoimmunologicznym [12,13].
Pomimo wielu badań ciągle jeszcze do
wyjaśnienia pozostaje wiele problemów
związanych z patogenezą cukrzycy typu
LADA [1,3,13,16,24,27,34,39].
Obecnie, obok cukrzycy typu LADA
wymieniany jest też typ LADY (latent autoimmune diabetes in youth), występujący u
młodszych pacjentów.
Leczenie
Często jeszcze błędna diagnostyka typu
cukrzycy leży u podstawy podejmowania
błędnych decyzji terapeutycznych. U pacjentów tych często w związku z błędnym
rozpoznaniem cukrzycy typu 2 leczenie
rozpoczynane jest od pochodnych sulfonylomocznika. Leczenie insuliną zlecane jest
zwykle z opóźnieniem podczas gdy obecnie
większość autorów stoi na stanowisku, że
lekiem z wyboru, z uwagi na autoimmunologiczny charakter tego typu cukrzycy, jest
insulina [9,31,35]. Uważa się, że pochodne
sulfonylomocznika mogą aktywować procesy autoimmunizacji. Insulinie przypisuje się
funkcje ochronne w stosunku do komórek
β [21,28,33].
Jak we wszystkich typach cukrzycy
ważne jest też leczenie dietetyczne oraz
zwiększenia aktywności fizycznej.
W zależności od dynamiki procesów
autoimmunizacji pacjenci mogą przez pewien czas regulować swoją glikemie przez
stosowanie diety oraz zwiększenie aktywności fizycznej jednak z czasem wymagają
włączenia insulinoterapii. Zapotrzebowanie
na insulinę jest zwykle niskie przez dłuższy
okres czasu, jeśli pacjent stosuje zaleconą
dietę i aktywność fizyczną. Konieczna jest
jednak bardzo staranna samokontrola
bowiem trudno przewidzieć dynamikę procesów destrukcji komórek. Pacjent musi
być bardzo dobrze wyedukowany, aby
w odpowiednim momencie potrafił sam
dostosować dawki insuliny do aktualnego
zapotrzebowania. Ważne jest również, aby
miał zapewniony łatwy kontakt z ośrodkiem
specjalistycznym.
Coraz więcej jest sugestii zastosowania
u chorych z cukrzyca typu LADA leczenia
immunomodulujacego z zastosowaniem
rekombinowanego GAD65 [17,36].
Obszerne omówienie zagadnienia
leczenia cukrzycy typu LADA przedstawili
ostatnio Brophy i wsp. [5]. Autorzy ci stoją
na stanowisku, że podejmowane często
po rozpoznaniu cukrzycy próby leczenia
pochodnymi sulfonylomocznika zwykle
nie dają zadawalających wyników i mogą
E. Otto-Buczkowska
przyspieszać insulinozależność u chorych
z cukrzycą typu LADA.
Na zakończenie raz jeszcze należy
stwierdzić, że bardzo szybko postępujący
rozwój możliwości diagnostycznych sprawił, iż obowiązujące dotychczas podziały
typów cukrzycy są coraz mniej przydatne.
Coraz częściej spotykamy się z postaciami,
które bardzo trudno jednoznacznie sklasyfikować. Stąd próby poszerzania tych
klasyfikacji poprzez wprowadzanie takich
pojęć jak np. „type 1.5 diabetes”, „hybryd”
lub „mixed” diabetes czy „double diabetes”,
nie wspominając już o całej grupie cukrzyc
monogenowych [10,11,20,22].
Wnioski
Bardzo ważne jest dążenie do możliwie
precyzyjnej diagnostyki z uwagi na znaczne różnice dotyczące terapii. Przykładem
tego jest między innymi niekorzystny brak
zróżnicowania cukrzycy typu 2 z cukrzyca
typu LADA. Takie błędne zakwalifikowanie
cukrzycy typu LADA jako cukrzycy typu 2
skutkuje podejmowaniem nieprawidłowych
decyzji terapeutycznych, polegających na
włączeniu leczenia preparatami sulfonylomocznika, co może przyspieszać destrukcję
komórek β.
Piśmiennictwo
1. Akesson C., Uvebrant K., Oderup C. et al.: Altere
d natural killer (NK) cell frequency and phenotype
in latent autoimmune diabetes in adults (LADA)
prior to insulin deficiency. Clin. Exp. Immunol. 2010,
161, 48.
2. American Diabetes Association: Diagnosis and
classification of diabetes mellitus. Diabetes Care
2010, 33, (Suppl. 1), S62.
3. Andersen M.K., Lundgren V., Turunen J.A. et al.:
Latent autoimmune diabetes in adults differs genetically from classical type 1 diabetes diagnosed after
the age of 35 years. Diabetes Care 2010, 33, 2062.
4. Brophy S., Davies H., Dunseath G. et al.: Experience of the introduction of routine antibody testing in
primary care and of running a trial for latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Diabetes Res. Clin.
Pract. 2011, 93, e49.
5. Brophy S., Davies H., Mannan S. et al.: Interventions
for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults.
Cochrane Database Syst. Rev. 2011, 9,CD006165.
6. Cervin C., Lyssenko V., Bakhtadze E. et al.: Genetic
similarities between latent autoimmune diabetes in
adults, type 1 diabetes, and type 2 diabetes. Diabetes
2008, 57, 1433.
7. Chiu H .K., Tsai E.C., Juneja R. et al.: Equivalent
insulin resistance in latent autoimmune diabetes in
adults (LADA) and type 2 diabetic patients. Diabetes
Res. Clin. Pract. 2007, 77, 237.
8. Djekic K., Mouzeyan A., Ipp E.: Latent autoimmune
diabetes of adults is phenotypically similar to type 1
diabetesin a minority population. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2012, 97, E409.
9. Fielding A.M., Brophy S., Davies H., Williams R.:
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 1
Latent autoimmune diabetes in adults: increased
awareness will aid diagnosis. Ann. Clin. Biochem.
2007, 44, 321.
10. Gilliam L.K., Brooks-Worrell B.M., Palmer J.P. et
al.: Autoimmunity and clinical course in children with
type 1, type 2, and type 1.5 diabetes. J. Autoimmun.
2005, 25, 244.
11. Jarosz-Chobot P., Otto-Buczkowska E.: Dylematy
diagnostyczne w różnicowaniu postaci cukrzycy. [w]
Cukrzyca w populacji wieku rozwojowego – co nowego? E. Otto-Buczkowska (red.) Cornetis, Wrocław
2009, 114-122.
12. Jin P., Huang G., Lin J. et al.: High titre of antiglutamic acid decarboxylase autoantibody is a strong
predictor of the development of thyroid autoimmunity
in patients with type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults. Clin. Endocrinol. (Oxf).
2011, 74, 587.
13. Jin P., Huang G., Lin J. et al.: Epitope analysis of
GAD65 autoantibodies in adult-onset type 1 diabetes
and latent autoimmune diabetes in adults with thyroid
autoimmunity. Acta Diabetol. 2011, 48, 149.
14. Kisand K, Uibo R.: LADA and T1D in Estonian
population - two different genetic risk profiles. Gene.
2012, 497, 285.
15. Lee S.H., Kwon H.S., Yoo S.J. et al.: Identifying
latent autoimmune diabetes in adults in Korea: the
role of C-peptide and metabolic syndrome. Diabetes
Res. Clin. Pract. 2009, 83, e62.
16. Liu F., Liu J., Zheng T.S. et al.: The -1123G>C variant
of PTPN22 gene promoter is associated with latent
autoimmune diabetes in adult Chinese Hans. Cell
Biochem. Biophys. 2012, 62, 273.
17. Ludvigsson J.: Therapy with GAD in diabetes.
Diabetes Metab. Res. Rev. 2009, 25, 307.
18. Lukacs K., Hosszufalusi N., Dinya E. et al.: The
type 2 diabetes-associated variant in TCF7L2 is
associated with latent autoimmune diabetes in adult
Europeans and the gene effect is modified by obesity:
a meta-analysis and an individual study. Diabetologia
2012, 55, 689.
19. Lutgens M.W., Meijer M., Peeters B. et al.: Easily
obtainable clinical features increase the diagnostic
accuracy for latent autoimmune diabetes in adults:
an evidence-based report. Prim. Care Diabetes
2008, 2, 207.
20. Machnica L., Otto-Buczkowska E., Jarosz-Chobot
P.: The dilemmas in differential diagnosis of types of
diabetes in adolescent patients. [in] Handbook of
Type 1 Diabetes Mellitus: Etiology, Diagnosis, and
Treatment L. Aucoin , T. Prideux (eds) Nova Science
Publisher, Hauppauge NY, USA 2011; Chapter 19:
467-479.
21. Majkowska L.: Cukrzyca LADA – nowe spojrzenie na
autoimmunologiczne podłoże cukrzycy. Diabetologia
na co dzień 2011, 3, 18.
22. Małecki M, Skupień J.: Problems in differential
diagnosis of diabetes types. Pol. Arch. Med. Wewn.
2008, 118, 435.
23. Maruyama T, Nakagawa T, Kasuga A, Murata M.
Heterogeneity among patients with latent autoimmune diabetes in adults. Diabetes Metab Res Rev.
2011,27,971.
24. Nambam B., Aggarwal S., Jain A.: Latent autoimmune diabetes in adults: A distinct but heterogeneous
clinical entity. World J. Diabetes 2010, 1, 111.
25. Pettersen E., Skorpen F., Kvaløy K. et al.: Genetic
heterogeneity in latent autoimmune diabetes is linked
to various degrees of autoimmune activity: results
from the Nord-Trøndelag Health Study. Diabetes
2010, 59, 302.
26. Pham M.N., Hawa M.I., Pfleger C. et al.: Action LADA
Study Group. Pro- and anti-inflammatory cytokines
in latent autoimmune diabetes in adults,type 1 and
type 2 diabetes patients: Action LADA 4. Diabetologia
2011, 54, 1630.
27. Pham M.N., Hawa M.I., Roden M. et al.: Action
LADA Study Group. Increased serum concentrations
of adhesion molecules but not of chemokines in
patients with Type 2 diabetes compared with patients with Type 1 diabetes and latent autoimmune
diabetes in adult age: action LADA 5. Diabet. Med.
2012, 29, 470.
28. Poudel R.R.: Latent autoimmune diabetes of adults:
From oral hypoglycemic agents to early insulin. Indian
J. Endocrinol. Metab. 2012, 16, (Suppl. 1), S41.
29. Raache R., Belanteur K., Amroun H. et al.: Association of major histocompatibility complex class
1 chain-related gene a dimorphism with type 1
diabetes and latent autoimmune diabetes in adults
in the Algerian population. Clin. Vaccine Immunol.
2012, 19, 557.
30. Rolandsson O., Palmer J.P.: Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) is dead: long live autoimmune
diabetes! Diabetologia 2010, 53, 1250.
31. Rosário P.W., Reis J.S., Fagundes T.A. et al.:
Latent autoimmune diabetes in adults (LADA):
usefulness of anti-GAD antibody titers and benefit of
early insulinization. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol.
2007, 51, 52.
32. Sørgjerd E.P., Skorpen F., Kvaløy K. et al.: Time dynamics of autoantibodies are coupled to phenotypes
and add to the heterogeneity of autoimmune diabetes
in adults: the HUNT study, Norway. Diabetologia
2012, 55, 1310.
33. Szelachowska M.: Cukrzyca typu LADA - definicja,
diagnostyka i leczenie. Diabet. Prakt. 2008, 9, 145.
34. Szepietowska B., Moczulski D., WawrusiewiczKurylonek N. et al.: Transcription factor 7-like
2-gene polymorphism is related to fasting C peptide
in latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Acta
Diabetol. 2010, 47, 83.
35. Szepietowska B., Głębocka A., Puch U. et al.:
Latent autoimmune diabetes in adults in a populationbased cohort of Polish patients with newly diagnosed
diabetes mellitus. Arch. Med. Sci. 2012, 8, 491.
36. Thunander M., Thorgeirsson H., Törn C. et al.:
β-cell function and metabolic control in latent autoimmune diabetes in adults with early insulin versus
conventional treatment: a 3-year follow-up. Eur. J.
Endocrinol. 2011, 164, 239.
37. van Deutekom A.W., Heine R.J., Simsek S.: The
islet autoantibody titres: their clinical relevance in
latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and
the classification of diabetes mellitus. Diabet. Med.
2008, 25, 117.
38. Weber P., Ambrosova P., Canov P. et al.: GAD
antibodies in T1D and LADA--relations to age, BMI,
c-peptide, IA-2 and HLA-DRB1*03 and DRB1*04
alleles. Adv. Gerontol. 2011, 24, 312.
39. Zampetti S., Spoletini M., Petrone A. et al.; Nirad
Study Group. Association of TCF7L2 gene variants
with low GAD autoantibody titre in LADA subjects
(NIRAD Study 5). Diabet. Med. 2010, 27, 701
40. Zhang S., Sun Q., Feng K. et al.: Clinical, biochemical, and immunological characteristics of newly
diagnosed nonobese diabetic patients aged 18-45
years in China. J. Diab. Compl. 2012, 26, 40.
27