Podstawy immunologii Układ limfatyczny

Podstawy immunologii
Układ limfatyczny
Układ immunologiczny
§ Ochrona organizmu przed inwazją drobnoustrojów (bakterie, wirusy,
grzyby, pasożyty, przed rozwojem chorób nowotworowych.
§ Umiejętność rozpoznawania własnych składników organizmu
i eliminowanie elementów obcych.
Immunologia, jako nauka o odporności
Ø Odporność – reakcja komórek i tkanek na obce substancje lub
patogeny, jak mikroorganizmy (bakterie, wirusy), pasożyty, białka,
polisacharydy (odporność nieswoista – naturalna, wrodzona;
odporność swoista – nabyta)
ü Odporność wrodzona lub naturalna – najprostszy mechanizm
§
§
§
§
§
§
§
obrony, występujący bez wcześniejszej ekspozycji do patogenu
i wywołuje szybką odpowiedź.
Stanowią ją:
Powierzchnie nabłonkowe (nabłonek w-wy płaski, nabłonki błon
śluzowych)
Połączenia zamykające pomiędzy komórkami nabłonków
Bariery fizjologiczne
Neutrofile
Makrofagi z właściwościami fagocytarnymi
Komórki NK
Liczne białka (cytokiny, białka układu dopełniacza)
Immunologia, jako nauka o odporności
ü Odporność nabyta – rozwija się u osoby, eksponowanej na działanie
patogenu. Uczestniczą w niej limfocyty oraz cytokiny, w odpowiedzi na
działanie patogenu lub antygenu wywołują odpowiedź immunologiczną.
Obejmuje dwa typy odpowiedzi na antygen (patogen):
v Odpowiedź za pośrednictwem przeciwciał produkowanych przez
plazmocyty, zw. odpowiedzią humoralną i oddziałuje na antygeny
zlokalizowane poza komórką lub związane z jej powierzchnią
v Odpowiedź typu komórkowego, która wymaga tego, aby antygen został
sfagocytowany i następnie zaprezentowany
Rozwój odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego (limfocyt T)
i humoralnego (limfocyt B)
Układ dopełniacza (komplement)
Wieloskładnikowy system enzymatyczny. Grupa ok. 30 białek surowicy krwi, które
powodują lizę bakterii i innych komórek
Ø Aktywacja na drodze klasycznej (kompleks antygen-przeciwciało)
ØAlternatywna droga aktywacji (spontaniczna aktywacja składnika C3 )
Antygeny
Znajdują się na powierzchni drobnoustrojów i zmienionych chorobowo komórek,
przeciw nim skierowana jest odpowiedź organizmu.
Antygen – substancje rozpoznawane przez organizm, jako obce, z właściwościami:
üImmunogenność – zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej,
przejawiającej się wytwarzaniem przeciwciał z uczulonych limfocytów.
üAntygenowość - zdolność do swoistej reakcji z produktami odpowiedzi
immunologicznej: immunoglobulinami lub uczulonymi limfocytami.
O właściwościach i wysokiej swoistości antygenu decyduje obecność na jego
powierzchni specjalnych ugrupowań chemicznych – epitop lub determinanta
antygenowa
Przeciwciała (immunoglobuliny)
Glikoproteiny syntetyzowane przez komórki plazmatyczne
v IgG – ok. 75% Ig surowicy krwi. Wiąże się z makrofagami, neutrofilami, eozynofilami,
komórkami NK. Przenika przez barierę krew-łożysko.
v IgM – ok. 10% Ig surowicy krwi. Wiąże się z limfocytami. Pierwsze przeciwciało w
życiu osobniczym, produkowane przez limfocyty B, nie pobudzone antygenem.
v
IgA – w niewielkiej ilości w surowicy krwi i jest głównym przeciwciałem wydzielin
(ślinie, łzach, mleku i śluzie).
v IgE – wiąże się z receptorami powierzchni komórek tucznych oraz granulocytów
zasadochłonnych, powodując degranulację ich ziaren
v IgD – Wspólnie z IgM pojawia się w błonie komórkowej wielu limfocytów B, jako jedno
z pierwszych przeciwciał w życiu osobniczym.
Antygeny zgodności tkankowej
v Główny układ zgodności tkankowej (Major Histocompatibility Complex) MHC Badania
dotyczące odrzucania przeszczepów skóry u myszy.
Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu allogenicznego - antygeny
zgodności tkankowej lub transplantacyjne.
Zespół kodujących genów – główny układ zgodności tkankowej.
MHC – glikoproteiny
MHC klasy I
Na powierzchni wszystkich komórek
jądrzastych, w niewielkich ilościach
na erytrocytach
MHC klasy II
Na powierzchni komórek
immunokompetentnych
i komórkach nabłonkowych
grasicy
v Główny układ zgodności tkankowej człowieka zwany jest układem HLA
(Human Leukocyte Antigens), wykryty po raz pierwszy na krwinkach białych
Wszystkie limfocyty T (z wyjątkiem komórek T pamięci immunologicznej)
rozpoznają te epitopy, które są związane z cząsteczką klasy I lub klasy II HLA
Komórki układu immunologicznego
Ø Limfocyty T i B, NK
Ø Komórki (APC) prezentujące antygen
Antigen – presenting cells
§ makrofagi
§ limfoidalne komórki dendrytyczne
Ø Komórki tuczne
Fc receptor (IgE)
Ø Granulocyty
Granulocyt
Leukocyty
Komórki uczestniczące w odpowiedzi immunologicznej
Limfocyty T
Uczestniczą w odpowiedzi typu komórkowego.
Nabywają, jako tymocyty, kompetencji w grasicy (Thymus).
• w korze nabywają specyficznych markerów CD2, CD3, CD4, CD8
• W rdzeniu niektóre tymocyty tracą CD4 i stają się CD8+,
inne tracą CD8 i stają się CD4+
Subpopulacje limfocytów T
a) T helper (Th1 i Th2) CD4 + (pomocnicze) – komórka docelowa dla wirusa HIV
b) T cytotoksyczne (Tc) CD8+
c) T regulatorowe (Treg) CD8+ (Ts - supresorowe)
d) T pamięci immunologicznej
Długo żyjące, komórki immunokompetentne
Wszystkie populacje zawierają na swej powierzchni receptory TCR rozpoznające peptydy
wspólnie z wyspecjalizowanymi antygenami głównego kompleksu zgodności
tkankowej, występującymi na powierzchni komórek APCs.
Limfocyty B (Bone marrow derived lymphocyte)
Ø Obecność receptorów immunoglobulinowych - rozpoznanie i związanie
antygenów
Ø Po pobudzeniu przez antygen – proliferacja → komórki plazmatyczne
Ø Odpowiedzialne za wywoływanie odpowiedzi typu humoralnego,
produkcję przeciwciał
Komórki NK (Natural Killer)
Ø Null cells – nie mają markrów limfocytów B i T (ok. 5% limfocytów
krwi)
Ø Spontaniczna (bez uczulenia) cytotoksyczność wobec komórek
nowotworowych
Ø Funkcja wspomagająca – receptory NKR (stymulująca) oraz KIR
(killer cell inhibitory/ immunoglobulin-like receptors - hamująca)
Ø Dzięki mechanizmowi cytotoksyczności zależnej od przeciwciał
(ADCC) – zdolność niszczenia komórek docelowych, opłaszczonych
przeciwciałami
Komórki prezentujące antygen (APC)
Monocyt
makrofag
Makrofagi
IL-1 ® aktywacja Th
Prostaglandyna E2 (PGE2) ® hamowanie reakcji immunologicznej
Komórki dendrytyczne
Komórka dendrytyczna człowieka
Komórki dendrytyczne (APCs)
Ø
§
§
§
Ø
§
§
§
§
W narządach limfatycznych:
Komórki dendrytyczne grudek chłonnych
Komórki dendrytyczne rdzenia grasicy – palczaste
Komórki dendrytyczne splatające się – strefy grasiczozależne węzłów
chłonnych i śledziony
Inne:
Komórki Langerhansa naskórka
Śródmiąższowe komórki dendrytyczne – tkanka łączna wielu narządów
Komórki welonowate – krążące (krew, limfa)
Komórki mikrogleju (CUN)
Układ limfatyczny
1. Dyfuzyjna tkanka limfatyczna.
Występuje głównie w błonie śluzowej układu
żołądkowo-jelitowego i układu oddechowego.
Utworzona z komórek limfoidalnych lub grudek
limfatycznych, nieotoczonych torebką łącznotkankową
2. Tkanka limfoidalna otoczona torebką łącznotkankową:
narządy limfatyczne centralne (szpik kostny, grasica)
oraz obwodowe (węzły limfatyczne, śledziona, migdałki).
Komórkami budującymi są limfocyty T i B
oraz komórki towarzyszące – makrofagi, komórki dendrytyczne
Dyfuzyjna tkanka limfoidalna
Ze względu na miejsce występowania komórek limfoidalnych zwana jest tkanką
limfatyczną związaną z błoną śluzową (MALT)
MALT Mucosa-associated lymphoid tissue
BALT
Bronchus-associated lymphoid tissue
Tkanka limfatyczna występująca w oskrzelach
GALT
Gut-associated lymphoid tissue
Tkanka limfatyczna związana z jelitem
BALT i GALT - rozproszone komórki immunokompetentne oraz grudki limfatyczne
izolowane (pojedyncze)
Kępki Peyera – stanowią część składową GALT
agregaty grudek limfatycznych (grudki skupione
w jelicie krętym)
Narządy układu limfatycznego
Centralne
v Szpik kostny (limfocyty B)
v Grasica (limfocyty T)
Obwodowe
v Węzły limfatyczne
v Śledziona
v Migdałki
Szpik kostny
Szpik
kostny
Grasica
Grasica (Narząd limfatyczno-nabłonkowy)
Niedojrzałe immunologicznie limfocyty (tymocyty) ze
szpiku kostnego różnicują się w dojrzałe limfocyty T
R
K
K
Inwolucja
Grasicy
R
W inwolucji uczestniczą hormony
steroidowe
Kora
Rdzeń
v Zrąb grasicy - komórki siateczkowate
pochodzenia nabłonkowego – endoderma
III kieszonki gardłowej.
v Inne elementy – torebka łącznotkankowa
i przegrody, naczynia, prekursory
limfocytów T, makrofagi, komórki
dendrytyczne – mezenchyma
Typy komórek nabłonkowych zrębu
Ø Komórki nabłonkowe podtorebkowe (MHC I i II klasy)
Ø Komórki nabłonkowe korowe (opiekuńcze lub pielęgnacyjne) – MHC
klasy I i II
Ø Komórki nabłonkowe rdzenia grasicy
Ø Komórki ciałek grasiczych (Hassala)
Podtorebkowe komórki
nabłonkowe
Makrofagi pochodzenia
szpikowego (monocyty)
Grasica
Kora
Komórki
nabłonkowe
kory
Połączenie
kora-rdzeń
Ciałka
Hassala
Komórki
nabłonkowe
rdzenia
Komórki
dendrytyczne
pochodzące ze
szpiku
tylko w rdzeniu
Komórki zrębu – czynnik transkrypcyjny Foxn1,
regulujący różnicowanie komórek zrębu kory
i rdzenia grasicy, przed przybyciem tymocytów.
Mutacja genu – brak grasicy.
W korze komórki nabłonkowe posiadają na swej powierzchni cząsteczki
MHC I i MHC II wymagane dla rozwoju Th (CD4+), Tc i Ts (CD8+)
MHC I + antygen własny = CD8 +
MHC II + antygen własny = CD4+
Bariera krew-grasica
Zlokalizowana w korze grasicy.
Elementy bariery:
ü Śródbłonek naczyń z połączeniami
zamykającymi
ü Błona podstawna
ü Komórki nabłonkowe kory połączone
desmosomami
Kora – miejsce immunologicznie
odizolowane
Grasica
Rdzeń
Komórki zrębu rdzenia produkują czynnik transkrypcyjny aire tkankowo specyficzne białko własne, które pozwala na eliminację
limfocytów T, rozpoznających własne antygeny, jako obce
(autoreaktywne limf. T). Mutacja genu aire – choroby
autoimmunologiczne.
Funkcja sekrecyjna grasicy
Selekcja negatywna ®
ØTymozyna alfa
ØTymopoetyna
ØTymulina
ØGrasiczy czynnik humoralny
ØTymostymulina
Ciałka grasicze produkują cytokinę – limfopoetyna zrębu
grasicy, stymuluje komórki dendrytyczne grasicy
do wspomagania dojrzewania limfocytów T CD4+ i CD8+
Selekcja pozytywna
Ciałko grasicze
Limfatyczne narządy obwodowe
Pochodzenie mezenchymatyczne
Grudka limfatyczna
Pierwotna
Limfocyty B
(naiwne)
Wtórna
Tkanka łączna właściwa
limfosiateczkowa
B
Włókna siateczkowe
(kolagen typu III)
Pasmo zagęszczenia (mankiet)
Ośrodek rozmnażania
(centrum reaktywne)
limfocyty B, komórki
dendrytyczne
Ośrodek
rozmnażania
Proliferaujące
limfocyty
Limfocyty B (IHC)
Węzły limfatyczne (chłonne)
Naczynia limfatyczne
doprowadzające
Zatoki brzeżne
Zatoki
rdzenne
Zatoki
promieniste
Węzły limfatyczne
Kora
Strefa podkorowa
Rdzeń
Strefa grasiczo-niezależna (limfocyty B)
Strefa grasiczo-zależna (limfocyty T)
Węzły limfatyczne
Kora
HEV
Rdzeń
Zatoka brzeżna
HEV
Węzły limfatyczne
Przedziały czynnościowe w węźle limfatycznym
Naczynia
limfatyczne
doprowadzające
Zatoka brzeżna
Zatoka
promienista
Grudka limfat.
Kora
HEV
Strefa podkorowa
Zatoka
rdzenna
Naczynie
limfatyczne
odprowadzając
e
Rdzeń
Zatoka rdzenna
Węzeł chłonny
§ interakcja pomiędzy antygenami
a komórkami limfoidalnymi
§ główne miejsce rozwoju komórek
limfoidalnych podczas odpowiedzi
immunologicznej
§ obecne limfocyty B (grudki chłonne),
limfocyty T (strefa podkorowa),
komórki plazmatyczne i makrofagi
(rdzeń)
§ większość limfocytów dociera do
węzła drogą wyspecjalizowanych
żyłek o wysokim śródbłonku (HEV)
§ antygeny z tkanek docierają do węzła
w limfie, która przepływa systemem
zatok
Węzły limfatyczne – funkcja
v Filtrują limfę i zatrzymują antygeny (zatoki)
v Niszczą i prezentują antygeny (komórki dendrytyczne)
v Są miejscem proliferacji limfocytów B (grudki limfatyczne)
i limfocytów T (strefa przykorowa)
v Są miejscem różnicowanie limfoblastów w limfocyty B i T efektorowe
v Są miejscem wydzielania przeciwciał przez limfocyty B ® komórki
plazmatyczne
W węzłach limfatycznych znajdują się wszystkie komórki
potrzebne do odpowiedzi immunologicznej.
Węzły limfatyczne zatrzymują 99% antygenów
Węzły limfatyczne (chłonne)
Przerzuty nowotworów
do węzłów chłonnych
Zatoki
brzeżne
Zatoki
promieniste
Antygeny (bakterie, komórki
nowotworowe) docierają do węzła
limfatycznego:
Ø Zatrzymanie w węźle limfocytów
krążących, zdolnych do odpowiedzi
na antygen (może doprowadzić do
zniszczenia antygenu). Antygeny
lokują się głównie na komórkach
dendrytycznych (komórki
dendrytyczne grudek limfatycznych
i splatające stref grasiczozależnych)
Ø Intensywna proliferacja limfocytów B
w grudkach – wytwarzanie
przeciwciał, intensywna proliferacja
limfocytów T w strefie przykorowej
Powiększenie węzłów
Zrąb – tkanka łączna siateczkowa
Pochodzenie mezenchymatyczne
Śledziona
Narząd krwiolimfatyczny
Torebka łącznotkankowa
Beleczki łącznotkankowe
v Miazga biała (5 – 20% całej masy śledziony)
v Miazga czerwona
MB
MC
Unaczynienie śledziony
Naczynia
włosowate
elipsoidalne
Tętniczki
pędzelkowte
Sznury
śledzionowe
Obecne tylko naczynia limfatyczne odprowadzające.
Są nieliczne i znajdują się jedynie w torebce
łącznotkankowej.
Strefa brzeżna
Tętniczki promieniste
dochodzące do strefy
brzeżnej
Miazga
biała
Zatoki
śledzionowe
Tętnica centralna
Strefa marginalna
Zatoki
przybrzeżne
Beleczka
łącznotkankowa
Żyła
beleczkowa
Strefa grasiczozależna
Kom. APC
Tętnica
beleczkowa
Zatoki brzeżne
Sieć zatok
strefy brzeżnej
Tętnica śledzionowa ® Tętnice beleczkowe ® Tętnice centralne (tętniczki i naczynia włosowate zaopatrujące miazgę białą) ®
Tętniczki pędzelkowe (elipsoidalne) otoczone pochewką z makrofagów ® naczynia włosowate sinusoidalne (zatoki
śledzionowe) - komórki śródbłonka pręcikowe ® żyły miazgowe ® żyły śledzionowe
Miazga biała śledziony
Ugrupowania limfocytów B i T (Grudka limfatyczna
z ośrodkiem rozmnażania – limfocyty B).
Limfocyty T (głównie Th) (PALS), nieregularne osłonki
wokół tętnicy wychodzącej z beleczki i tętnicy
centralnej. Tętnica centralna w grudce mimośrodkowo
Zatoka
brzeżna
Grudka limfatyczna
Tętnica centralna
Miazga czerwona śledziony
Sznury
v tętniczki pędzelkowe otoczone warstwą makrofagów
v zatoki śledzionowe (z)
v komórki siateczki stanowiące zrąb sznurów
śledzionowych
v wszystkie typy komórek krążącej krwi
(sznury śledzionowe)
Z
Z
Funkcja śledziony
Ø Filtr krwi zatrzymujący antygeny niszczone przez makrofagi i granulocyty
Ø Prezentacja antygenów limfocytom
Ø Miejsce proliferacji limfocytów B (ośrodki rozmnażania grudki limfatycznej
miazgi białej) i limfocytów T (strefa PALS)
Ø Produkcja przeciwciał
Ø Niszczenie zużytych erytrocytów
Ø Rezerwuar krwi
Migdałek podniebienny
Narząd parzysty
Strefa grasiczozależna – pomiędzy grudkami
limfatycznymi
Nabłonek limfoidalny
Migdałek językowy
Ø Zazwyczaj kilka. Umiejscowione u nasady języka
Ø Pokryte nabłonkiem wielowarstwowym płaskim
Ø Obecność jednej krypty, wzdłuż której grudki limfatyczne
Migdałek gardłowy
ØNarząd pojedynczy w tylno-górnej części gardła
ØPokryty nabłonkiem wielorzędowym walcowatym
urzęsionym
ØCzęściowo nabłonek wielowarstwowy płaski
ØBrak krypt
Nabłonek limfoidalny
Wyrostek robaczkowy
Migdałek podniebienny
Dwunastnica
W nabłonku obecne limfocyty, w mniejszej
lub większej ilości oraz komórki M
Limfocyty śródnabłonkowe
Jama ustna
• lizozym
• IgA
Bariera immunologiczna
Jelito
Bariera mechaniczna
ØPołączenia zamykające w części szczytowej komórek nabłonka jelit
ØŚluz pokrywający powierzchnie kosmków
Komórka M
Enterocyt
Grudka
limfatyczna
Ściana jelita
Bariera immunologiczna
Komórki M (dendrytyczne) nabłonka limfoidalnego
błony śluzowej
v Limfocyty śródnabłonkowe
v Grudki limfatyczne utworzone z limfocytów B
v Limfocyty T (pomiędzy grudkami strefy grasiczozależne)
v Komórki Panetha – lizozym
v IgA w formie dimeru w śluzie na powierzchni kosmków
v
Limfocy
t
Komórki M