Tkanka limfoidalna i układ limfatyczny

Mechanizmy obronne organizmu:
Odporność wrodzona:
• bariery nabłonkowe
• komórki fagocytujące
• receptory rozpoznające wzorzec
• ostre stany zapalne
Tkanka limfoidalna
i układ limfatyczny
(neutrofile, makrofagi, inne granulocyty,
mastocyty)
• limfocyty NK
• układ dopełniacza
• białka ostrej fazy
Odporność adaptatywna (nabyta)
• reakcje immunologiczne
(limfocyty B, T, komórki prezentujące antygen,
makrofagi)
Komórki uczestniczące w nieswoistych reakcjach
obronnych posiadają receptory rozpoznające wzorzec
(RRW) – wzorce molekularne występujące
w mikroorganizmach, natomiast nieobecne u człowieka
RRW
RRW rozpoznają:
• specyficzne związki obecne w komórkach bakteryjnych
(lipopolisacharyd, peptydoglikan, glikany bogate
w mannozę, flagellina, pilina)
• specyficzne związki obecne w komórkach grzybów (glikolipidy, zymosan)
• bakteryjny DNA
• wirusowe kwasy nukleinowe (DNA i RNA)
Dotychczas zidentyfikowano receptory rozpoznające ponad 100 wzorców
Typy RRW:
• RRW związane z endocytozą – po związaniu wzorca indukują
selektywną endocytozę zawierającego go mikroorganizmu
• RRW sygnalizacyjne – po związaniu wzorca przekazują do komórki
sygnał, uruchamiający ekspresję genów i syntezę cytokin
Do tej klasy receptorów należą:
- receptory typu toll (toll-like receptors, TLR)
- receptor CD14
- receptory NOD (cytoplazmatyczne)
Subpopulacje limfocytów:
Epitop: fragment antygenu rozpoznawany przez
receptory limfocytów i/lub wiążący się
z przeciwciałem
Przeciwciało (immunoglobulina): białko
(produkowane głównie przez komórki
plazmatyczne) swoiście wiążące epitop
Klasy: IgG, IgM, IgD, IgE,
IgA - zmodyfikowane przez
komórki wydzielnicze
Antygeny:
• własne (tolerowane przez układ immunologiczny;
ważne: antygeny zgodności tkankowej MHC I i II)
• obce (atakowane przez układ immunologiczny,
np. bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze, przeszczepu)
BCR
Limfocyty B - odpowiedzialne za humoralną
reakcję immunologiczną,
receptor BCR (immunoglobulina)
Limfocyty T - odpowiedzialne za komórkową
reakcję immunologiczną,
receptor TCR
• limfocyty T pomocnicze (T H)
• limfocyty T cytotoksyczne (T C)
• limfocyty T regulatorowe (Treg) = supresyjne (T S)
Antygen: substancja (zazwyczaj białko) wywołująca
reakcję immunologiczną
Limfocyty NK (natural killers):
TCR
Limfocyty NK (natural killers)
Specyficzne białka (antygeny) powierzchniowe limfocytów:
• CD19, CD20, CD40 – limfocyty B
• CD4 – limfocyty T H
• CD8 – limfocyty T C
• CD4, CD25 – limfocyty Treg
• CD16, CD56 – limfocyty NK
•
•
•
•
•
nie mają cech limfocytów B ani T
duże (12 µm)
zawierają dość liczne, duże pęcherzyki hydrolazowe
stała „gotowość” cytotoksyczna
receptory pobudzające aktywność cytotoksyczną:
rozpoznają odcinki Fc immunoglobulin
• receptory hamujące aktywność cytotoksyczną:
rozpoznają antygeny MHC I
• zabijają:
- komórki obce antygenowo, zwłaszcza pokryte przeciwciałami
- komórki bez „własnych” antygenów MHC lub z ich obniżoną
ekspresją (komórki zainfekowane wirusami, komórki
nowotworowe)
• mechanizm zabijania taki jak limfocytów Tc
1
Komórki prezentujące antygeny (APC):
antygen
1. „Profesjonalne” (działają spontanicznie)
• makrofagi
• komórki dendrytyczne
- kom. dendrytyczne w tkance limfoidalnej
- kom. splatające się w tkance limfoidalnej
- kom. Langerhansa w naskórku i innych
nabłonkach (jama ustna, drogi oddechowe)
• limfocyty B
MHC II
2. „Nieprofesjonalne” (wymagają stymulacji
cytokinami)
• komórki nabłonkowe zrębu grasicy
• komórki śródbłonka naczyń
• fibroblasty
Profesjonalne komórki APC pochłaniają antygen, nadtrawiają go (w
lizosomach, niekiedy w proteasomach) i wystawiają jego fragmenty
(epitopy) na swoją błonę komórkową razem z antygenem MHC II prezentując w ten sposób antygen limfocytom Th.
„Profesjonalne” APC z wyjątkiem limfocytów B
mają receptory rozpoznające wzorzec
Typy reakcji immunologicznych: odpowiedź humoralna
Typy reakcji immunologicznych: odpowiedź komórkowa
Komórka
APC
cytokiny: IL-4,
IL-5, IL-6, IL-10
plazmocyty
IL-2
cytokiny
granzymy
perforyny
limfocyty B pamięci
1. Przyłączenie obcego antygenu do receptora limfocytu B
2. Pobranie i prezentacja antygenu przez limfocyt B (pełni rolę APC)
limfocytowi TH2 – aktywacja limfocytu TH2 (wydziela cytokiny)
3. Aktywacja limfocytu B przez cytokiny limfocytu TH2
4. Proliferacja limfocytu B (powstaje klon identycznych limfocytów B)
5. Transformacja limfocytów B w plazmocyty
6. Plazmocyty produkują przeciwciała (immunoglobuliny) skierowane przeciw
antygenowi, który wywołał reakcję. Immunoglobuliny krążą w płynach
ustrojowych, wiążą antygen, a kompleksy antygen-przeciwciało są usuwane.
1. Rozpoznanie obcego antygenu związanego z komórką
przez limfocyt TC i limfocyt TH1
2. Limfocyt TH1 aktywuje limfocyt TC
3. Proliferacja limfocytu TC
4. Kontakt limfocytów TC z komórkami obcymi antygenowo
5. Limfocyty TC zabijają obce antygenowo komórki, wydzielając
specjalne białka: perforyny i granzymy
! Niektóre limfocyty TC pozostają jako limfocyty T pamięci
! Niektóre limfocyty B nie przekształcają się w komórki plazmatyczne,
pozostając jako limfocyty B pamięci
Perforyny wbudowują się w błonę
komórkową atakowanej komórki
i tworzą w niej stale otwarte kanały
Tkanka limfoidalna =
• tkanka łączna siateczkowa +
• bardzo liczne limfocyty
Granzymy wnikają do wnętrza
atakowanej komórki i indukują
proces apoptozy
atak...
i zwycięstwo
Tkanka łączna siateczkowa:
• sieć włókien siateczkowych
tworzących rusztowanie dla
• komórek z wypustkami
(fibroblastyczne komórki
siateczkowe, makrofagi,
komórki dendrytyczne)
2
Formy tkanki limfoidalnej:
Umiejscowienie tkanki limfoidalnej:
• narządy limfatyczne:
• grudkowa
(głównie limfocyty B)
• rozproszona
(limfocyty T i B)
śledziona
węzły chłonne
grasica*
Grudki chłonne:
• tkanka limfoidalna błon śluzowych:
• pierwotne (jednolite kuliste skupisko limfocytów)
• wtórne (po kontakcie z obcym antygenem)
- mankiet (ciemniejszy)
- ośrodek odczynowy (miejsce fazy wykonawczej
odpowiedzi humoralnej: namnażanie limfocytów B
i przekształcanie się w komórki plazmatyczne)
- migdałki
- przewód pokarmowy wraz z wyrostkiem
robaczkowym
- drogi oddechowe
plazmocyt
apoptoza
Węzeł chłonny
limf. Bm
selekcja
Selekcja limfocytów B
w ośrodku odczynowym
selekcja
limf. Th
komórka
dendrytyczna
proliferacja
Limfocyty B namnażające się w trakcie humoralnej odpowiedzi immunologicznej
zostają poddane selekcji – przeżywają te, których receptory mają najwyższą
swoistość wiązania antygenu, pozostałe ulegają apoptozie. W tej selekcji
uczestniczą:
• grudkowe komórki dendrytyczne (prezentują limfocytom B antygen)
• grudkowe limfocyty Th (dodatkowo „sprawdzają” swoistość receptorów)
• makrofagi (usuwają limfocyty, które uległy apoptozie)
B
T
• zrąb łącznotkankowy:
- torebka
- beleczki/przegrody
promienista
• obszary:
- kora (grudki chłonne,
głównie limfocyty B)
- pas przykorowy (tkanka
limfoidalna rozproszona,
głównie limfocyty T)
- rdzeń (sznury rdzenne,
limfocyty B, T, komórki
plazmatyczne)
Węzły chłonne są „filtrami” na przebiegu naczyń limfatycznych, monitorują
antygeny obecne w chłonce i w razie potrzeby inicjują reakcje immunologiczne
Naczynia chłonne
kora i
pas przykorowy
rdzeń
Kapilary:
• kom. śródbłonkowe (ściana ciągła,
ale o znacznej przepuszczalności)
• blaszka podstawna
Większe naczynia chłonne:
• budowa ściany jak w cienkościennych żyłach
• obecne zastawki
3
Drogi
przepływu chłonki
przez węzeł chłonny
Recyrkulacja
limfocytów
• tkanka limfoidalna węzła
• zatoki przykorowe
i rdzenne węzła
• wyprowadzające naczynie
chłonne
• krew
• żyłki o wysokim
śródbłonku
• tkanka limfoidalna węzła
1. Naczynia chłonne
doprowadzające
2. Zatoki brzeżne
3. Zatoki przybeleczkowe
(promieniste)
4. Zatoki rdzenne
5. Naczynie chłonne
wyprowadzające
Zatoki: przestrzenie wyścielone
komórkami śródbłonkowymi
tworzącymi nieciągłą
warstwę; zawierają
makrofagi, nieliczne
limfocyty i wypustki
kom. dendrytycznych
zatoki brzeżne i przybeleczkowe
HEV
Żyłki o wysokim śródbłonku (HEV) –
postkapilary wyścielone sześciennymi lub
walcowatymi komórkami śródbłonkowymi.
Komórki te mają w błonie cząsteczki adhezyjne
(adresyny) rozpoznawane przez receptory
(„receptory powrotu do domu”, homing
receptors) limfocytów
zatoki rdzenne
Śledziona
Zrąb
łącznotkankowy:
• torebka
• beleczki
Węzły chłonne mogą być miejscem:
• procesów zapalnych
• tworzenia się przerzutów nowotworowych
Są wówczas powiększone, twarde i/lub bolesne.
Dlatego podczas rutynowego badania pacjenta
zawsze należy zbadać dostępne węzły chłonne.
Obszary:
• miazga biała (tkanka limfoidalna)
• miazga czerwona (tkanka łączna siateczkowa z licznymi
cienkościennymi naczyniami krwionośnymi)
Miazga biała: tkanka limfoidalna jest rozmieszczona na przebiegu
małych tętnic (tętniczek centralnych) i tworzy:
• okołotętnicze pochewki limfatyczne (głównie limfocyty T)
• lokalne zgrubienia pochewek - grudki chłonne śledzionowe
(głównie limfocyty B)
TC
T. centralna
Żyła beleczkowa
T. beleczkowa
Strefa brzeżna
Beleczka
Tkanka limfoidalna miazgi białej monitoruje skład antygenowy
przepływającej krwi
Strefa brzeżna (pogranicze miazgi białej i czerwonej) jest miejscem
pierwszego kontaktu antygenów z tkanką limfoidalną śledziony
• liczne niewielkie naczynia zatokowe
• liczne komórki prezentujące antygeny
4
miazga biała
Miazga czerwona:
Otwarte krążenie krwi w śledzionie
• sznury śledzionowe: tkanka łączna
siateczkowa z licznymi makrofagami,
obecna krew (otwarte krążenie)
• zatoki śledzionowe: kapilary
o nieciągłej ścianie)
• żyły miazgowe
Zatoka śledzionowa:
• wrzecionowate komórki śródbłonkowe
(komórki pręcikowe) z szerokimi
szczelinami międzykomórkowymi
• okrężne włókna siateczkowe
• nieciągła blaszka podstawna
Makrofagi miazgi czerwonej fagocytują
i trawią „stare” erytrocyty, które:
• są sztywniejsze, z trudem przeciskają
się przez tk. siateczkową, mają
dłuższy kontakt z makrofagami,
• mają zmieniony skład reszt cukrowcowych
glikokaliksu, rozpoznawany przez makrofagi
Miazga czerwona:
tętnice beleczkowe (1)
tętniczki centralne (2)
tętniczki pędzelkowe (3)
OTWARTE kapilary osłonkowe* (4)
przestrzenie międzykomórkowe
sznurów śledzionowych (5)
OTWARTE zatoki śledzionowe (6)
żyły miazgowe (7)
żyły beleczkowe (8)
6
miazga czerwona
4
3
5
9
7
2
10
Miazga biała:
8
tętnice beleczkowe (1)
tętniczki centralne (2)
OTWARTE gałązki tętniczek centralnych (9)
przestrzenie międzykomórkowe strefy brzeżnej
OTWARTE zatoki strefy brzeżnej (10)
strefa
brzeżna
1
beleczka
*kapilary osłonkowe – otoczone warstwą
fibroblastycznych komórek siateczkowych i makrofagów
Wewnętrzne rusztowanie zrazików grasicy budują komórki nabłonkowe
(nabłonkowo-siateczkowe) różnych typów:
Grasica
różni się od innych narządów
limfatycznych:
komórka
gwiaździsta
• pochodzenie nabłonkowe
• brak tkanki łącznej siateczkowatej
• brak grudek chłonnych
• wyłącznie limfocyty T
• nie zachodzą reakcje immunologiczne
skierowane przeciw obcym antygenom
• funkcja: „szkoła” dla niedojrzałych
limfocytów T
Budowa pseudozrazikowa:
• torebka łącznotkankowa
• niekompletne przegrody łącznotkankowe
dzielące miąższ na obszary (zraziki)
o podobnej budowie
Strefy zrazika grasiczego:
• kora (bardzo liczne limfocyty)
• rdzeń (mniej liczne limfocyty)
• gwiaździste (typ II w korze i typ V
w rdzeniu)
• barierowe (typ I, III i IV)
• ciałek Hassalla (typ VI)
Komórki nabłonkowo-siateczkowe
tworzą sieć, w jej przestrzeniach
leżą:
• limfocyty T
• makrofagi
• komórki dendrytyczne
1. Komórki gwiaździste
prezentują antygeny MHC i inne własne
antygeny dojrzewającym limfocytom T
2
1
kora
2. Komórki barierowe
Są połączone strefami zamykającymi,
tworząc bariery oddzielające korę
zrazika od tkanki łącznej, naczyń
krwionośnych (bariera krew-grasica)
i od rdzenia. Bariera uniemożliwia
dostęp obcych antygenów na teren
kory (przedwczesna aktywacja „młodych”
limfocytów prowadziłaby do ich apoptozy).
2
Ciałka Hassalla
• tylko w rdzeniu zrazików
• koncentryczny układ komórek nabłonkowych,
często degenerujacych (rogowacenie)
• wydzielają cytokiny kontrolujące dojrzewanie limfocytów Treg
rdzeń
1
5
Dojrzewanie limfocytów w grasicy
komórka gwiaździsta
prezentująca własne antygeny
W korze zrazików:
• ekspresja receptorów TCR
• ekspresja antygenów CD
receptory
(różnicowanie w TH, TC lubTreg)
• pierwsza selekcja: komórki
gwiaździste prezentują
limfocytom antygeny MHC
W rdzeniu zrazików:
• druga selekcja: kom. gwiaździsteniedojrzałe limfocyty T
i dendrytyczne prezentują
limfocytom własne antygeny różnych
tkanek wraz z antygenami MHC
• zasady selekcji: limfocyty, które nie
rozpoznają własnych antygenów albo
je rozpoznają, ale atakują – giną
(kom. gwiaździste „zmuszają” je do apoptozy)
Przeżywa zaledwie ok. 2%!
selekcja
słabe
wiązanie
przechodzą
do krwi
mocne
wiązanie
(atak)
brak
wiązania
apoptoza i
eliminacja przez
makrofagi
Zaburzenie mechanizmu selekcji limfocytów w grasicy
prowadzi do uwalniania limfocytów, które mogą atakować
własne antygeny organizmu – rozwijają się wówczas
choroby autoimmunologiczne
Komórki nabłonkowo-siateczkowe grasicy produkują peptydy wpływające
na proliferację i różnicowanie limfocytów T (tymozyna, tymopentyna, tymulina,
zrębowa limfopoetyna grasicza).
Inwolucja grasicy
W okresie pokwitania w grasicy
zanika utkanie limfoidalne, które
jest zastępowane tkanka tłuszczową.
Limfocyty B dojrzewają w szpiku krwiotwórczym, gdzie ulegają
podobnej selekcji – własne antygeny są im prezentowane przez
komórki zrębowe
U osób dorosłych pozostają
nieliczne małe wysepki utkania
limfoidalnego.
W organizmie zmniejsza się liczba
nowych „naiwnych” limfocytów T.
komórka zrębowa szpiku
Organizm traci zdolność do tolerowania
„nowych” własnych antygenów
6